冠心病合并慢性腎病患者應用重組人腦利鈉肽預防造影劑加重腎臟損害的機制研究

王鴻超，何　芳，劉金明*，謝亞囡，李　芳，王文素

(1.河北醫科大學第二醫院心血管內科，河北 石家莊 050000；2.河北省威縣中醫院內科，河北 邢臺 054700；3.河北省保定市第三中心醫院腎內科，河北 保定 071000)

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·論著·

冠心病合并慢性腎病患者應用重組人腦利鈉肽預防造影劑加重腎臟損害的機制研究

王鴻超1，何芳2，劉金明1*，謝亞囡1，李芳1，王文素3

(1.河北醫科大學第二醫院心血管內科，河北 石家莊 050000；2.河北省威縣中醫院內科，河北 邢臺 054700；3.河北省保定市第三中心醫院腎內科，河北 保定 071000)

目的探討合并中度慢性腎功能不全的不穩定型心絞痛患者在接受冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)及非急診經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)時，重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)對造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)的預防作用。方法將209例入選患者隨機分為：水化組(103例)于術前12 h至術后12 h給予0.9%氯化鈉1.0 mL·kg-1·h-1靜脈滴注；rhBNP組(106例)于術前24 h給予低劑量rhBNP(0.005 μg·kg-1·min-1)靜脈滴注。分別于術前和術后24 h、48 h、1周 、1個月測定胱抑素C(Cystatin C,Cys C)、血清肌酐(serum creatinine,SCr)、腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)等指標。并于術前、術后24 h檢測血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)和醛固酮(aldosterone,ALD)。主要終點為CIN發生率，次要終點觀察Cys C、SCr、 eGFR及TNF-α、ALD手術前后的變化。結果rhBNP組CIN發生率8.5%顯著低于水化組的23.3%(P<0.01)，無論是行CAG還是PCI(均P<0.05)。2組Cys C均于術后24 h升高達峰值，術后1個月恢復至術前水平，但rhBNP組升高幅度比水化組小。2組SCr及eGFR均于術后24h開始升高或下降：水化組SCr及eGFR于術后1周達到最大變化值，1個月恢復至術前水平；而rhBNP組于術后48 h達到最大變化值，1周恢復至術前水平，且SCr及eGFR變化幅度更小。2組術后TNF-α和ALD較術前均有明顯升高(P<0.05)，水化組升高更明顯(P<0.05)。結論于CAG或非急診PCI術前使用低劑量rhBNP預防CIN安全、有效，其效果優于水化治療。rhBNP能減輕腎功能損傷程度，并且縮短腎功能恢復時間。rhBNP預防CIN的作用可能是通過抑制炎癥反應和腎素-血管緊張素-醛固酮系統的機制實現的。

腎?。还跔钛茉煊靶g；利鈉肽doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.10.009

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)是冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)及經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)中一個重要的并發癥，是急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的重要原因。CIN的發生，可以導致住院時間延長，增加腎臟及心血管事件的發生率，增加透析及病死率[1-2]。多種內源性及外源性危險因素影響著CIN的發生，包括基礎的腎功能不全、低血壓、心力衰竭、糖尿病、高齡、貧血、造影劑的數量和類型等[3-7]，這些因素中，基礎腎功能不全是最重要的獨立危險因子之一。PCI術后急性腎功能不全的發病率從2%(基礎腎功能正常)波動至20%～30%(術前肌酐>176 μmol/L或20 mg/L)。所以，對于那些合并慢性腎臟疾病(chronic kidney diseases,CKD)的不穩定型心絞痛患者來說，積極預防性保護腎功能是至關重要的[8-9]。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)能改善CAG及PCI圍手術期的腎功能，被認為是預防CIN極有前景的藥物。臨床上習慣應用水化療法預防CIN的發生[10]。目前已有研究表明，術前使用低劑量rhBNP對預防CIN有效，其效果優于水化治療；而且即使發生CIN，rhBNP也能減輕腎功能損傷程度，并且縮短腎功能恢復正常的時間[11]。在預防合并CKD的不穩定型心絞痛患者的CIN方面，rhBNP是否同樣安全、有效尚未見報道。本研究探討rhBNP對合并中度CKD的不穩定型心絞痛患者CIN的預防作用，旨在為提出預防高?；颊逤IN的新方法提供臨床依據。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年10月—2015年10月于河北醫科大學第二醫院心血管內科住院、年齡18～80歲、擬行CAG或非急診PCI合并中度CKD的不穩定型心絞痛患者209例。隨機分為：水化組103例，男性71例，女性32例，年齡52～75歲，平均(67.6±6.8)歲；rhBNP組106例，男性73例，女性33例，年齡51～76歲，平均(68.1±7.2)歲。

本研究經醫院倫理委員會批準，所有入選患者均為自愿，并且簽署知情同意書。

1.2相關定義和計算公式

1.2.1CINCIN是指應用造影劑后48 h內出現血肌酐上升，相對值超過基礎值的25%或絕對值超過基礎值5 mg/L(44 μmol/L)。

1.2.2腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)計算公式eGFR=186.3(血清肌酐)-1.154(年齡)-0.203(女性:×0.742)。

1.2.3中度腎功能不全分期中度腎功能不全分期采用美國國家腎臟病基金會的《腎臟病生存質量指導》(K/DOQI)分期標準，CKD3期為中度腎功能不全：eGFR為30～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1。

1.3方法水化組于CAG或非急診PCI術前12 h至術后12 h給予0.9%氯化鈉1.0 mL·kg-1·h-1靜脈滴注；rhBNP組于CAG或非急診PCI術前24 h給予低劑量rhBNP(0.005 μg·kg-1·min-1)靜脈滴注。所有患者于術前及術后24 h、48 h、1周、1個月檢測胱抑素C(Cystatin C,Cys C)、血清肌酐(serum creatinine,SCr)及eGFR，評估2組CIN的發生率及CAG或非急診PCI術前后腎功能的變化情況。并觀察術前、術后24 h血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)和醛固酮(aldosterone,ALD)變化情況。

1.4統計學方法應用SPSS13.0統計軟件分析數據。計量資料比較分別采用獨立樣本的t檢驗、配對t檢驗和重復測量的方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.12組CIN發病率比較rhBNP組CIN發生率顯著低于水化組，差異有統計學意義(P<0.01)。行CAG和PCI的患者中，rhBNP組CIN發生率均顯著低于水化組(P<0.05)。見表1。

表1　2組術后CIN發病率比較Table 1　Comparison of incidence of CIN between rhBNP group and hydration group B in patients undergoing CAG or PCI　(例數，%)

2.22組術前、術后腎功能變化情況2組Cys C和SCr均呈現先升高后降低的趨勢，eGFR則呈先降低后升高的趨勢。2組Cys C水平均于術后24 h達高峰，術后48 h逐漸回落，術后1個月恢復至術前水平，但rhBNP組升高幅度比水化組小。2組SCr水平均于術后24 h逐漸升高，水化組高峰在術后1周，術后1個月降至術前水平，rhBNP組高峰在術后48 h，術后1周降至術前水平；2組eGFR水平均于術后24 h逐漸下降，水化組谷底在術后1周，術后1個月升至術前水平，rhBNP組谷底在術后48 h，術后1周升至術前水平；rhBNP組SCr升高幅度及eGFR下降幅度更小。2組Cys C、SCr和eGFR組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表22組手術前后腎功能變化比較

Table 2Change of renal function before and after the procedure between the two groups

組別例數CysC(mg/L)術前術后24h術后48h術后1周術后1個月水化組1031.98±0.363.48±0.443.12±0.942.64±0.822.01±0.26rhBNP組1061.92±0.223.28±0.312.63±0.292.12±0.241.91±0.20組間F=11.564 P=0.007時點間F=14.892 P=0.000組間·時點間F=13.354 P=0.000組別例數SCr(μmol/L)術前術后24h術后48h術后1周術后1個月水化組103120.5±14.7137.4±14.1151.2±15.9159.7±13.8129.6±14.6rhBNP組106117.2±13.1133.2±14.1140.1±13.9123.8±14.4120.7±15.1組間F=12.312 P=0.034時點間F=15.534 P=0.018組間·時點間F=16.985 P=0.016

表2　(續)

2.3 2組術前、術后24 h TNF-α和ALD變化2組術前TNF-α和ALD水平差異無統計學意義(P>0.05)；2組術后24 h TNF-α和ALD均較術前明顯升高(P<0.05)，術后24 h水化組TNF-α和ALD 水平高于rhBNP組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表32組手術前后TNF-α和ALD變化比較

組別 例數TNF-α術前術后24hALD術前術后24h水化組103384.2±92.3662.6±102.4*154.1±40.7232.4±47.9*rhBNP組106393.7±93.8512.5±118.6*148.8±36.3188.5±41.4* t0.5043.2940.4963.532 P0.5960.0020.6230.001

*P<0.01與術前比較(配對t檢驗)

3　討　　論

隨著造影劑的廣泛應用，CIN已成為醫院獲得AKI的第三大原因，僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物引起的AKI，占全部醫院獲得性腎衰竭的11%[12-13]。CIN的病理生理機制極其復雜，且尚不完全明確，目前研究其發生可能與以下因素有關：內源性縮血管物質如腺苷及內皮素釋放增多、腎血管的收縮、造影劑的直接毒性作用、氧化應激、炎癥和腎小管阻塞等；此外，造影劑產生的高滲透性可能損害腎小管細胞的運輸功能及能量代謝[14-17]。多種危險因素可以導致CIN的發生，大量研究表明CKD是患者腎功能惡化的獨立危險因素[18-19]。CKD患者由于各種病理改變使得有效腎單位明顯減少，腎臟的代償能力明顯減弱，輕微的血流動力學改變或腎臟損傷因素的作用，如造影劑的使用會使GFR進一步下降，進而導致發生CIN。CIN中國專家共識指出，女性SCr水平≥10 mg/L、男性SCr水平≥13 mg/L時CIN的危險增加。CKD3、4、5 期患者及eGFR<4 5 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者使用造影劑后CIN的風險明顯增加。因此，對于基礎腎功能不全的患者，預防CIN的發生，就顯得尤為重要。

rhBNP已經被證實對腎功能有多種保護作用。腎臟暴露于造影劑后，會導致腎臟血流一過性增加，之后由于造影劑的直接收縮血管作用，腎素-血管緊張素-醛固酮系統、交感神經系統被激活，內源性縮血管物質腺苷、內皮素分泌增加，導致腎臟血管收縮，腎血流減少，進而損傷腎功能。而rhBNP恰恰可以抑制腎和腎素-血管緊張素-醛固酮系統、交感神經系統的激活，同時抑制內皮素釋放。rhBNP還可以通過擴張入球小動脈、收縮出球小動脈，進而增加腎血流和eGFR。此外，BNP還可能減小對造影劑介導的組織缺血損傷的程度[20]。本研究結果顯示，合并中度CKD的不穩定型心絞痛患者于CAG或非急診PCI術前預防性使用rhBNP，術后24 h及48 h，eGFR較水化組更高，而Cys C及SCr較水化組更低；CIN的發病率明顯下降。

腎臟暴露于造影劑后，SCr值在24～48 h開始上升，3～5 d達峰值，7～10 d回到術前水平。然而，對于腎功能不全的患者，SCr值會出現達峰延遲，于術后7～21 d達峰[21]。Cys C是除血清SCr之外的一個新的反映eGFR變化的內源性標志物，影響因素少，其血清水平主要由eGFR決定，用其反映腎功能變化的敏感度較高[22]。本研究結果顯示，2組Cys C水平均于術后24 h達峰，術后1個月恢復至術前水平，但rhBNP組較水化組的變化相對不明顯；水化組SCr及eGFR均于術后1周達到最大變化值，1個月左右逐漸恢復；而rhBNP組于術后48 h達到最大變化值后即開始恢復，1周左右即逐漸恢復至術前水平，且SCr及eGFR水平的變化幅度更小。這些結果均表明預防性應用rhBNP更有利于腎功能的恢復。

另外，本研究結果顯示術后rhBNP組TNF-α和ALD水平較水化組低，提示rhBNP預防CIN的作用可能是通過抑制炎癥反應和腎素-血管緊張素-醛固酮系統的機制實現的，這為預防CIN提供了一種新的思路。

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(本文編輯：許卓文)

The pathogenesis of recombinant human brain natriuretic peptide for prevention of further renal damage in patients with chronic kidney disease undergoing coronary angiography or non-emergent percutaneous coronary intervention

WANG Hong-chao1， HE Fang2， LIU Jin-ming1*， XIE Ya-nan1， LI Fang1， WANG Wen-su3

(1.Department of Cardiology， the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China；2.Department of Cardiology, Traditional Chinese Medicine Hospital of Weixian,Hebei Province,Weixian 054700, China； 3.Department of Nephrology, the Third Center Hospital of Baoding City, Hebei Province, Baoding 071000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) for prevention of contrast-induced nephropathy(CIN) in unstable angina patients with moderate chronic kidney disease(CKD) undergoing coronary angiography(CAG) or non-emergent percutaneous coronary intervention(PCI). MethodsTwo hundred and nine cases of selected patients were randomly divided into: Hydration group(103 cases) who received intravenous 0.9% sodium chloride with 1.0 mL·kg-1·h-1in the preoperative and postoperative 12 h; rhBNP group(106 cases) who received the low dose rhBNP(0.005 μg · kg-1·min-1) in the preoperative 24 h.Cystatin C(Cys C), serum creatinine(SCr) and estimated glomerular filtration rate (eGFR) levels were collected before procedure, at 24 h, 48 h, 1 week and 1 month after procedure. And we detected tumor necrosis factor(TNF-α)and aldosterone(ALD) in the preoperative and postoperative 12 h . The primary outcome was CIN incidence. The secondary endpoint was the changes in the Cys C, SCr, eGFR, TNF-α and ALD before and after procedure. ResultsThe incidence of CIN in patients on rhBNP group was 8.5%, which was significantly lower than those on hydration group of 23.3%(P<0.01), whether performing CAG or PCI(allP<0.05). Cys C of the two groups was elevated to peak at postoperative 24 h, and returned to the preoperative levels one month after operation. But rhBNP group elevated to a lesser extent than hydration group. The SCr and eGFR of the two groups began to increase or decrease at postoperative 24h, hydration group achieved to maximum change at postoperative 1 week, and returned to the preoperative levels one month after operation. rhBNP group achieved to maximum change at postoperative 48 h, and returned to the preoperative levels one week after operation. And the variation width of SCr and eGFR was smaller. After operation the levels of TNF-α and ALD were significantly higher compared with before operation(P<0.05), hydration group increased more significantly(P<0.05). Conclusion Exogenous administration of low dose of rhBNP before CAG or non-emergent PCI has a protective effect on renal function and can significantly decrease the incidence of CIN, the effect is better than hydration treatment. rhBNP can reduce the degree of renal damage and shorten the time of recovery of renal function. The effect of prevented CIN of rhBNP may be through the mechanism of inhibiting the inflammatory response and the renin-angiotensin-aldosterone system.

nephrosis； coronary angiography; natriuretic peptide

2016-07-12；

2016-08-12

王鴻超(1982-)，男，河北石家莊人，河北醫科大學

。E-mail:liujinming74@163.com

R256.59

A

1007-3205(2016)10-1149-05

第二醫院主治醫師，醫學碩士，從事心血管內科疾病診治研究。