丁苯酞注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清炎性因子的影響

張錄清，陳　頻，李　寧，杜書朋，田惠玉

(1.河北省深澤縣醫(yī)院內(nèi)一科，河北 深澤 052500；2.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科，河北 石家莊 050031)

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·論著·

丁苯酞注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清炎性因子的影響

張錄清1，陳頻1，李寧1，杜書朋1，田惠玉2*

(1.河北省深澤縣醫(yī)院內(nèi)一科，河北 深澤 052500；2.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科，河北 石家莊 050031)

目的探討丁苯酞注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平的影響。方法選擇急性腦梗死患者80例，隨機分為對照組和治療組各40例，對照組給予常規(guī)綜合治療，治療組在常規(guī)綜合治療基礎上給予丁苯酞注射液100 mL,靜脈滴注，2次/d，2組均治療21 d。另選健康體檢者30例作為正常對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清IL-6和TNF-α水平，采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(the national institutes of health stroke scale,NIHSS) 評估患者神經(jīng)功能缺損程度，采用修訂的巴塞爾指數(shù)(Barthel index，BI) 評定日常生活活動能力。結(jié)果2組臨床療效及有效率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組治療后NIHSS評分較治療前明顯下降，BI 評分較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與對照組治療后相比，治療組NIHSS評分明顯下降，BI評分明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。急性腦梗死患者血清IL-6和TNF-α水平較正常對照組明顯升高(P<0.05)。2組治療后血清IL-6及TNF-α水平較治療前明顯下降(P<0.05)；與對照組治療后相比，治療組血清IL-6及TNF-α水平明顯下降(P<0.05)。結(jié)論丁苯酞注射液可以降低血清IL-6和TNF-α水平，抑制炎癥反應，改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能和預后。

腦梗死；丁苯酞；炎性因子doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.10.012

急性腦梗死是臨床上的常見病與多發(fā)病，若不積極搶救治療，易遺留嚴重的后遺癥，嚴重危害中老年人的生命健康，降低患者的生活質(zhì)量。丁苯酞注射液是近年來研發(fā)的治療急性腦梗死的新藥。研究表明，丁苯酞可以增加缺血區(qū)灌注，重構(gòu)腦微循環(huán)及保護腦線粒體[1]，但其機制尚不很清楚。本研究觀察丁苯肽注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平的影響，探討丁苯酞改善神經(jīng)功能的可能機制，旨在為臨床積極治療急性腦梗死，恢復患者神經(jīng)功能，提高患者生活質(zhì)量提供臨床經(jīng)驗及理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1—10月河北省深澤縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者80例，診斷均符合《急性缺血性腦卒中診治指南(2010版)》標準[2]，并經(jīng)頭顱CT或磁共振成像確診。排除標準：嚴重心力衰竭、肝腎功能障礙、腦梗死后遺癥者；存在明顯的肺、尿路感染者；惡性腫瘤、創(chuàng)傷、手術(shù)及免疫系統(tǒng)等慢性炎癥者。隨機分為對照組和治療組各40例。對照組男性17例，女性23例，年齡52～75歲，平均(59.3±6.8)歲；治療組男性19例，女性21例，年齡53～76歲，平均(62.5±7.3)歲。2組患者性別、年齡、梗死面積及神經(jīng)功能損失等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。另選擇同期健康體檢者30例為正常對照組，無冠心病、嚴重肝腎功能障礙等，男性18例，女性12例，年齡51～72歲，平均(60.4±5.4)歲。

1.2方法

1.2.1治療方案對照組給予脫水、降顱壓、抗凝、保護腦細胞、抑制血小板聚集和擴張血管、糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂等綜合治療。治療組在對照組常規(guī)治療基礎上給予丁苯酞注射液(石藥集團恩必復藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20100041)100 mL，2次/d。2組療程均為21 d。

1.2.2臨床療效評估所有入選患者均于治療前、治療后1個月采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(the national institutes of health stroke scale,NIHSS)進行神經(jīng)功能缺損程度評估，得分越高，神經(jīng)功能缺失越嚴重。顯效：NIHSS評分減少>90%；有效：NIHSS評分減少18%～90%；無效：NIHSS評分減少<18%甚至惡化。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[3]。采用修訂的巴塞爾指數(shù)(Barthel index，BI) 進行日常生活活動能力評估，得分越低，日常活動能力越差，功能障礙越嚴重。正常：100分；輕度：61～99 分；中度：41～60 分；重度：≤40分。

1.2.3血清標本的采集及檢測對照組和治療組于治療前、治療后21 d，正常對照組于入選后24 h內(nèi)采集空腹外周靜脈血10 mL于真空采血管中，離心留取血清，-20 ℃保存，待檢。血清IL-6和TNF-α水平檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附測定法，操作步驟嚴格按說明書進行，試劑購自北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司。

1.3統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較分別采用兩獨立樣本的t檢驗和配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　　果

2.12組療效比較2組臨床療效及有效率差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　2組有效率比較Table 1　Comparion of effective rate of two groups　(n=40，例數(shù))

2.22組NIHSS及BI評分比較對照組和治療組治療后NIHSS評分均較治療前明顯下降，BI評分較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組治療后NIHSS評分較對照組明顯下降，BI評分較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組NIHSS及BI評分比較Table 2　Comparion of NIHSS and BI scores of two groups　，分)

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.3急性腦梗死患者與正常對照組血清IL-6和TNF-α水平比較急性腦梗死患者血清IL-6和TNF-α水平較正常對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3急性腦梗死組與正常對照組血清IL-6和TNF-α水平比較

組別例數(shù)IL-6TNF-α正常對照組 301.79±0.741.22±0.43急性腦梗死組8016.88±2.993.84±0.68t27.08719.317P0.0000.000

2.42組血清IL-6及TNF-α水平比較治療組與對照組治療前血清IL-6及TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義；與治療前相比，2組治療后血清IL-6及TNF-α水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組治療后血清IL-6及TNF-α水平均較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表42組血清IL-6及TNF-α水平比較

組別IL-6治療前治療后TNF-α治療前治療后對照組16.88±2.9912.84±2.17*3.85±0.682.68±0.68*治療組17.66±2.6710.69±1.80*4.05±0.662.09±0.82*t1.2204.8421.3374.659P0.2260.0000.1720.000

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

3　討　　論

急性腦梗死致殘率高，易復發(fā)，治療費用昂貴，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量。因此，積極、有效地改善或恢復急性腦梗死患者的神經(jīng)功能，降低致殘率，對改善患者的預后意義重大。腦缺血后腦組織局部過度的炎癥反應是導致繼發(fā)性腦損傷的重要機制之一。

腦梗死的繼發(fā)性炎性損傷機制十分復雜，在缺血灶局部出現(xiàn)細胞因子、趨化因子及黏附因子表達上調(diào)，并且炎性因子表達、炎性細胞激活、黏附分子合成分泌等呈現(xiàn)相互促進、相互增強的級聯(lián)反應，呈現(xiàn)“瀑布樣”效應，從而腦組織局部發(fā)生過度的炎癥反應，而過度的炎癥反應反過來又會加重腦組織損傷，嚴重影響神經(jīng)功能及預后。其中TNF-α及IL-6在急性腦梗死后繼發(fā)性的腦損傷中的作用尤為重要。TNF-α具有廣泛的生物學活性，具有致炎和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，與機體的炎癥反應和免疫應答密切相關，是激活細胞因子網(wǎng)絡的啟動因子。腦缺血缺氧損傷后TNF-α釋放明顯增多，可以誘導血清IL-6、IL-8等細胞因子的釋放。IL-6是復雜的細胞因子網(wǎng)絡中的核心成員之一，由于IL-6的釋放明顯增加，從而產(chǎn)生過度的炎癥反應，導致血管通透性增加，破壞腦血管的內(nèi)皮細胞，促進腦水腫形成，加重腦損傷[4]，影響神經(jīng)細胞功能，在腦梗死發(fā)病后初期的炎性反應中起重要作用，對急性腦梗死患者的病情嚴重程度及預后具有重要的影響。研究表明，高水平IL-6、C反應蛋白和白細胞計數(shù)與急性腦卒中患者的預后及6個月的病死率顯著相關[5]。也有研究顯示IL-6和TNF-α水平與急性腦梗死的分型、病情嚴重程度和臨床預后密切相關[6]。由此可見，炎癥反應是導致缺血后腦損傷的重要機制。因此，抑制炎性反應，阻斷炎癥因子所致的級聯(lián)反應是改善缺血后腦損傷、改善神經(jīng)功能的重要舉措之一[7-8]。

丁苯酞氯化鈉注射液是近年來研發(fā)的治療急性腦梗死的新藥，其主要活性成分為消旋-3-正丁基苯酞[9]。大量的動物實驗和藥效學研究證實，消旋-3-正丁基苯酞可以明顯增加缺血區(qū)腦血流量，改善腦微循環(huán)，促進受損的神經(jīng)細胞功能恢復[1]。其可能的治療機制包括：①保護血管結(jié)構(gòu)的完整性，促進側(cè)支循環(huán)的建立，改善微循環(huán)，增加微血管的數(shù)量及血流速度，減少梗死面積；②抑制細胞內(nèi)鈣超載，有效降低細胞內(nèi)花生四烯酸含量，促進腦血管內(nèi)皮一氧化氮的合成，抑制炎癥因子表達，抑制氧自由基的釋放和細胞凋亡，減輕腦水腫，改善神經(jīng)功能[10]；③抑制血栓形成，保護線粒體結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定線粒體膜，改善線粒體功能，從而改善腦組織的能量代謝，挽救“缺血半暗帶”，縮小梗死面積[11]；④通過PI3K/Akt通路抑制caspase-3的表達，減少腦缺血損傷大鼠的梗死率[12]，減少P38MARK的陽性表達，對顱腦損傷大鼠具有保護作用[13]。因此，丁苯酞氯化鈉注射液是一個作用于多個靶點的具有腦保護作用的新藥，廣泛應用于急性腦梗死、血管性癡呆患者的腦保護、記憶功能的改善[14]，可以降低缺血急性期缺血灶中NO含量和NOS的活性[15]，減少血清活性氧水平，提高機體的總抗氧化能力，減輕神經(jīng)元的損傷[16]。但是，有關丁苯酞氯化鈉對腦梗死患者血清IL-6和TNF-α水平的影響，目前報道尚少。

本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死患者血清IL-6及TNF-α的水平明顯升高；治療組的有效率85.0%，明顯高于對照組的57.5%；與對照組治療后相比，治療組NIHSS評分明顯下降，BI評分明顯升高，血清IL-6和TNF-α水平明顯下降。由此可見，丁苯酞氯化鈉注射液可以降低血清IL-6和TNF-α水平，抑制炎癥反應，減輕炎癥造成的腦部神經(jīng)損害，從而起到抑制腦細胞損害的作用。

綜上所述，丁苯酞注射液可以通過降低血清IL-6和TNF-α水平，抑制炎癥反應，改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能，改善患者的預后。

[1]房體坤.丁苯酞對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及腦血管儲備能力的影響[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014,17(16):16-18.

[2]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):146-153.

[3]段光霞.依達拉奉對急性期腦梗死患者療效分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012,15(4):79-80.

[4]史福平,邸衛(wèi)英,王惠凌,等.血清VEGF和TNF-α在急性腦梗死患者中的動態(tài)變化研究[J].中國急救醫(yī)學,2013,33(Z1):4-6.

[5]Whiteley W,Jackson C,Lewis S,et al. Inflammatory markers and poor outcome after stroke: a prospective cohort study and systematic review of interleukin-6 [J]. PLoS Med,2009,6(9):1-10.

[6]鄒明智,王華,陳平,等.丹紅注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平的影響[J].廣東醫(yī)學院學報，2014,32(4):452-454.

[7]楊望清,馬延河,何義先,等.阿托伐他汀對急性腦梗死患者血清hs-CRP、IL-6、IL-10及神經(jīng)功能缺損的影響[J].中國實用醫(yī)刊,2011,38(2):25-26,29.

[8]申光勛,南光賢.急性腦梗死的治療進展[J].吉林醫(yī)學，2013,34(15):3022-3023.

[9]陳如霞,劉皓.丁苯酞注射液聯(lián)合銀杏葉注射液治療急性期腦梗死60例療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究,2014,6(9):33-35.

[10]張學蘭,段薇靜,趙延寧,等.丁苯酞注射液治療進展性腦梗死的療效觀察[J].河北醫(yī)科大學學報，2015,36(5):565-567.

[11]李鵬翔,蘇慶杰,蔡毅,等.丁苯酞注射液治療急性腦梗死臨床研究[J].昆明醫(yī)科大學學報，2014,35(8):103-105.

[12]尹春麗,王耀伍,劉英,等.丁基苯酞通過磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B通路對局部腦缺血損傷腦梗死的保護作用[J].中華實驗外科雜志，2014,31(7):1520-1523.

[13]劉永亮,王麗娟,王麗娜,等.丁苯酞對彌漫性顱腦損傷大鼠腦水腫及p38MARK表達的影響[J].河北醫(yī)科大學學報，2014,35(6):631-634.

[14]尹春麗,王耀伍,王麗英.丁苯酞軟膠囊對急性腦梗死血流動力學的影響[J].重慶醫(yī)學，2013,42(26):3091-3093.

[15]劉昌云,陳枝挺,黃華品.丁苯酞注射液對急性腦梗死患者血清NO和NOS表達及臨床療效的影響[J].中國老年學雜志，2013,33(14):3448-3449.

[16]郭自清,周穎,舒孔亮,等.丁苯酞軟膠囊對急性腦梗死患者氧化損傷及抗氧化能力的影響[J].國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志，2014,41(1):27-29.

(本文編輯：劉斯靜)

·論著·

[收稿日期]2016-04-27；[修回日期]2016-05-23

[作者簡介]嚴麗(1977-)，女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學第

二醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，從事甲狀腺疾病診治研究。

·論著·

[收稿日期]2016-07-12；[修回日期]2016-08-30

[作者簡介]霍宏昌(1976-)，男，河北石家莊人，河北省石家莊

市婦幼保健院主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事外科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：wangleilion1@163.com.cn

Effect of butylphthalide injection on neurological function and serum inflammatory factor in patients with acute cerebral infarction

ZHANG Lu-qing1, CHEN Pin1, LI Ning1, DU Shu-peng1, TIAN Hui-yu2*

(1.The First Departemnt of Medicine,Shenze County Hospital, Hebei Province, Shenze 052500, China；2.Departemnt of Intensive Care Unit,the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China)

ObjectiveTo investigate the effect of Butylphthalide injection on neurologic function and serum inflammatory factor in patients with acute cerebral infarction. MethodsEighty patients with acute cerebral infarction in neurology department of our hospital were enrolled and were randomly divided into control group(n=40) and treatment group(n=40). The patients in the control group were administrated conventional therapy. The patients in treatment group were administrated butylphthalide injection (100 mL,2/day) and conventional therapy. The course of treatment is twenty-one days in control group and treatment group.Thirty patients of healthy physical examination were enrolled into normal control group. The levels of serum interleukin-6(IL-6), tumor necrosis factor-α(TNF-α)were measured by enzyme-linked absorbed assay. The degree of eurological deficits was evaluated by NIHSS. Apollo documentation list was estimated by modified Barthel index(BI). ResultsThe clinical curative effect and effective rate of the 2 groups were statistically significant(P<0.05). After treatment, the NIHSS scores of the 2 groups were significantly decreased compared with those before treatment. The BI scores of the 2 groups was significantly higher than that before treatment. The difference was statistically significant(P<0.05) . The levels of serum IL-6 and TNF-α in patients with acute cerebral infarction were significantly higher than those in the control group(P<0.05). The serum levels of IL-6 and TNF-α were significantly decreased in the 2 groups after treatment than before treatment(P<0.05). Compared with the control group, the levels of serum IL-6 and TNF-α in the treatment group were significantly decreased(P<0.05). ConclusionButylphthalide injection may decrease the levels of serum IL-6, TNF-α, inhibit inflammation, improve ameliorate neurologic function and prognosis in patients with acute cerebral infarction.

brain infarction； butylphthalide； inflammation

2015-09-07；

2016-01-03

張錄清(1971-)，男，河北深澤人，河北省深澤縣醫(yī)

R743.33

A

1007-3205(2016)10-1162-04

河北省醫(yī)學科學研究重點課題(20160088)

院主治醫(yī)師，醫(yī)學學士，從事內(nèi)科疾病診治研究。