GnRH-a預(yù)處理對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者凍融胚胎移植結(jié)局的影響

朱晗璐，何 曄，吳 歡，周 平，魏兆蓮，曹云霞

GnRH-a預(yù)處理對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者凍融胚胎移植結(jié)局的影響

朱晗璐，何 曄，吳 歡，周 平，魏兆蓮，曹云霞

目的 探討促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）預(yù)處理對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者凍融胚胎移植（FET）結(jié)局的影響。方法 行FET的子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者的110個(gè)周期作為研究對(duì)象，將其分為GnRH-a組和對(duì)照組，比較兩組患者的一般資料和妊娠結(jié)局的差異。通過(guò)單因素和多因素分析，探討妊娠結(jié)局的影響因素。結(jié)果兩組患者的年齡、不孕年限、體質(zhì)指數(shù)等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GnRH-a組臨床妊娠率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。單因素和多因素分析結(jié)果顯示，GnRH-a是妊娠結(jié)局的保護(hù)因素。結(jié)論 GnRH-a預(yù)處理可改善子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者FET的周期結(jié)局。

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑；子宮內(nèi)膜異位癥；凍融胚胎移植；不孕癥；影響

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）常發(fā)生于生育年齡，發(fā)病率為10%～15%，常合并不孕癥。EMT患者中有30%～50%合并有不孕癥的發(fā)生。目前，EMT導(dǎo)致女性不孕的機(jī)制仍未完全闡明，尚無(wú)根治方法。EMT合并不孕癥患者已廣泛應(yīng)用體外受精-胚胎移植技術(shù)（in vitro fertilization embryo transfer，IVF-ET）助孕，其中凍融胚胎移植（frozenthawed embryo transfer，F(xiàn)ET）因其較高的胚胎種植率倍受關(guān)注，但EMT因素不孕癥患者的臨床妊娠率仍處于較低（20%～40%）水平［1］。研究［2］表明，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）可提高EMT患者的受孕率，但還沒(méi)有得到一致的結(jié)論。GnRH-a預(yù)處理是否對(duì)EMT因素不孕癥患者FET的結(jié)局存在影響，該研究通過(guò)對(duì)110個(gè)EMT的FET周期進(jìn)行分組并給予GnRH-a預(yù)治療干預(yù)，分析其血清指標(biāo)、超聲指標(biāo)以及臨床資料，探討GnRH-a預(yù)治療與EMT因素不孕癥患者FET周期結(jié)局間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 病例資料 選擇2015年1月～11月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖研究中心行FET的EMT合并不孕癥患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤35歲；經(jīng)腹腔鏡或剖腹手術(shù)，根據(jù)美國(guó)生育協(xié)會(huì)（AFS）修正標(biāo)準(zhǔn)分期確診為EMTⅡ、Ⅲ期；未避孕未孕1年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：腹腔鏡或剖腹手術(shù)確證為子宮腺肌癥（adenomyosis，AM）患者或超聲檢查下顯示子宮肌層回聲明顯增粗增強(qiáng)；合并子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征、生殖道畸形、雙方或一方染色體異常等其他不孕原因的患者；有剖宮產(chǎn)或子宮肌瘤剜除手術(shù)史的瘢痕子宮患者；胚胎移植前使用醋酸阿托西班注射液治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 分組及FET前治療和內(nèi)膜準(zhǔn)備 研究對(duì)象在決定接受胚胎移植助孕前2個(gè)月內(nèi)均未接受任何GnRH-a制劑治療，根據(jù)FET前是否給予GnRH-a預(yù)處理分為GnRH-a組和對(duì)照組。

GnRH-a組：FET內(nèi)膜準(zhǔn)備前先給予GnRH-a藥物治療。自然周期患者于月經(jīng)第2天注射長(zhǎng)效Gn-RH-a制劑預(yù)治療（達(dá)菲林/抑那通/貝依/達(dá)必佳/博恩諾康3.75 mg/1.875 mg，1次/月），治療1～3個(gè)周期后待恢復(fù)自然排卵，自月經(jīng)第10天起行陰道超聲檢查，監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度；人工周期患者于月經(jīng)第2天注射GnRH-a制劑預(yù)治療（達(dá)菲林/抑那通/貝依/博恩諾康3.75 mg/1.875 mg，1次/月），治療1～3個(gè)周期后給予戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂(lè)）4 ～6 mg/d口服。

對(duì)照組：FET前2個(gè)月內(nèi)未接受任何GnRH-a制劑治療。自然周期患者自月經(jīng)第10天行陰道超聲檢查，監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜厚度；人工周期患者于月經(jīng)第2天給予戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂(lè)）4～6 mg/d口服。

1.2.2 周期監(jiān)測(cè)及移植日的確定 自然周期自月經(jīng)第10天起行陰道超聲監(jiān)測(cè)，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況、尿LH或血LH水平，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡?≥16 mm或LH≥45 IU/L時(shí)預(yù)測(cè)排卵日，并予以超聲復(fù)查確認(rèn)，根據(jù)胚胎情況（均為D5天囊胚）確定排卵后第5天為移植日。

人工周期自雌激素制劑給藥7 d后行陰道超聲監(jiān)測(cè)，觀察子宮內(nèi)膜厚度及評(píng)價(jià)內(nèi)膜生長(zhǎng)速度，并結(jié)合血E2濃度適時(shí)調(diào)整補(bǔ)佳樂(lè)劑量，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm時(shí)加用黃體酮20 mg/d肌注1 d，40 mg/d肌注1 d，后改為60 mg/d維持，并根據(jù)胚胎情況（均為D5天囊胚）確定第5天為胚胎移植日。

1.2.3 子宮內(nèi)膜厚度及蠕動(dòng)波檢測(cè) 研究對(duì)象中的所有EMT患者于移植前2～4 h采用超聲診斷儀檢查，陰道探頭頻率5～8 MHz。患者排空膀胱后取截石位，操作者掃查患者盆腔情況后，取子宮長(zhǎng)軸正中矢狀面，測(cè)量并記錄子宮內(nèi)膜厚度。并握持探頭盡量保持于矢狀面不動(dòng)，同時(shí)注視顯示屏子宮切面圖像，連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜運(yùn)動(dòng)5 min，同時(shí)錄像。影像分析采用KM Player軟件4倍速度快速播放，2名研究員分別觀測(cè)并記錄是否有子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)及蠕動(dòng)波的頻率。子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波類(lèi)型按Ijland分類(lèi)系統(tǒng)評(píng)價(jià)［3］：N為無(wú)運(yùn)動(dòng)；CF為宮頸至宮底；FC為宮底至宮頸；OP為同時(shí)源自宮頸和宮底的相向波；R為起源于不同位置的隨機(jī)蠕動(dòng)波。任何類(lèi)型的1次內(nèi)膜蠕動(dòng)都記錄為1次有效蠕動(dòng)波，平均每分鐘的蠕動(dòng)波次數(shù)記錄為子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波頻率（uterine peristalsis wave frequency，UPF）。

1.2.4 移植日血清雌激素、孕激素、CA125檢測(cè)

移植當(dāng)日清晨留取患者空腹靜脈血，室溫下血液自然凝固10～20 min，離心10 min（3 000 r/min），收集上清液。應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定標(biāo)本中E2、P以及CA125值。

1.2.5 胚胎評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 本研究移植的胚胎均為D5天囊胚，囊胚的質(zhì)量通過(guò)鏡下形態(tài)學(xué)觀察進(jìn)行評(píng)定，根據(jù)內(nèi)細(xì)胞團(tuán)和滋養(yǎng)層細(xì)胞進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。內(nèi)細(xì)胞團(tuán)分級(jí)：A級(jí)，細(xì)胞數(shù)目多，排列緊密；B級(jí)，細(xì)胞數(shù)目少，排列松散；C級(jí)，細(xì)胞數(shù)目很少。滋養(yǎng)層細(xì)胞分級(jí)：A級(jí)，上皮細(xì)胞層由較多的細(xì)胞組成，結(jié)構(gòu)致密；B級(jí)，上皮細(xì)胞由不多的細(xì)胞組成，結(jié)構(gòu)松散；C級(jí)，上皮細(xì)胞層由稀疏的細(xì)胞組成。其中胚胎評(píng)分為4BB以上者為優(yōu)質(zhì)胚胎，優(yōu)質(zhì)胚胎率是指移植胚胎中優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)占移植總胚胎數(shù)的百分比。記錄移植胚胎數(shù)和胚胎評(píng)分。

1.2.6 周期結(jié)局判斷 胚胎移植后11 d進(jìn)行尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）定性檢測(cè)及血β-HCG定量檢測(cè)，陽(yáng)性確定為生化妊娠。兩周后行陰道超聲檢查，發(fā)現(xiàn)妊娠囊者判定為臨床妊娠。記錄周期結(jié)局及超聲影像下妊娠囊個(gè)數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用表示，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）。多因素分析使用Logistic回歸。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

2 結(jié)果

2.1 總體實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較 本研究納入110 個(gè)FET周期，其中GnRH-a組有55個(gè)，共移植胚胎數(shù)109個(gè)；對(duì)照組55個(gè)FET周期，共移植胚胎數(shù)105個(gè)。兩組年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)FSH/LH、周期分組、周期移植胚胎數(shù)以及優(yōu)質(zhì)胚胎率等基本指標(biāo)在兩組間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩組的可比性好，見(jiàn)表1。兩組周期結(jié)局的比較可以看出，GnRH-a組的胚胎種植率及臨床妊娠率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血清指標(biāo)和超聲指標(biāo)在兩組的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.2 人工周期組中和自然周期組中實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較 按照人工周期組和自然周期組分別進(jìn)行比較，結(jié)果顯示人工周期組所有指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。自然周期中年齡、不孕年限、BMI、FSH/LH、周期移植胚胎數(shù)以及優(yōu)質(zhì)胚胎率等基本指標(biāo)在Gn-RH-a組和對(duì)照組的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組數(shù)據(jù)有可比性。見(jiàn)表3。GnRH-a組的臨床妊娠率顯著高于對(duì)照組，并且移植日血清CA125濃度與對(duì)照組相比較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.3 妊娠結(jié)局的影響因素分析 年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)FSH/LH、是否GnRH-a預(yù)處理、移植日CA125水平、E2、P、移植日內(nèi)膜厚度、UPF、周期平均移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎率作為妊娠結(jié)局（妊娠組= 1，非妊娠組=0）的影響因素，單因素分析結(jié)果顯示，妊娠結(jié)局與是否GnRH-a預(yù)處理差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022），其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)周期分組進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，人工周期組的所有指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義自然周期中GnRH-a預(yù)處理和移植日CA125水平在兩組間分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表1 基本情況比較

表2 妊娠指標(biāo)以及超聲和血清指標(biāo)比較

表3 自然周期中基本情況比較

表4 自然周期中妊娠指標(biāo)以及超聲和血清指標(biāo)比較

表5 自然周期組妊娠結(jié)局的影響因素

2.4 妊娠結(jié)局的影響因素Logistic回歸分析 將年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)FSH/LH、是否GnRH-a預(yù)處理（處理組=1，未處理組=0）、移植日CA125濃度、E2、P、移植日內(nèi)膜厚度及UPF作為自變量，妊娠結(jié)局作為因變量（妊娠組=1，非妊娠組=0），納入Logistic回歸方程，結(jié)果顯示是否GnRH-a預(yù)處理是EMT因素不孕癥患者FET結(jié)局的保護(hù)因素（OR= 3.112，95%CI：1.153～8.401，P=0.025）。周期分組的Logistic回歸分析中所有指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合以上結(jié)果推測(cè)，GnRH-a預(yù)處理可能會(huì)提高EMT因素不孕癥患者FET成功率。

3 討論

EMT是一種常見(jiàn)的婦科疾病，是有活性的子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)于子宮體以外的部位而導(dǎo)致的病變，臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)加重的盆腔黏連、疼痛與不孕。該病的發(fā)生主要取決于患者子宮內(nèi)膜的組織病理學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等［4］。GnRH-a對(duì)體內(nèi)GnRH受體有較高的親和力，大部分GnRH受體被持續(xù)占據(jù)后，GnRH受體下調(diào)，導(dǎo)致垂體促性腺激素的分泌下降，從而降低機(jī)體甾體激素的水平。異位內(nèi)膜組織因失去激素支持而萎縮，達(dá)到緩解癥狀、改善生育力的治療效果，是目前公認(rèn)的治療子宮內(nèi)膜異位癥最有效的藥物。研究［5-6］表明，盆腔輸卵管因素、子宮腺肌癥因素的不孕癥患者予以GnRH-a預(yù)處理后的FET結(jié)局明顯改善，但對(duì)于EMT因素不孕癥的影響卻鮮有報(bào)道。

本研究通過(guò)分析表明，GnRH-a組的臨床妊娠率和胚胎種植率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究［7-8］表明，EMT患者子宮內(nèi)膜組織胞飲突、黏附分子、LIF以及整合素家族表達(dá)水平下降，導(dǎo)致種植窗期的子宮內(nèi)膜容受性下降。而GnRH-a可改善盆腔微環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性，利于胚胎的種植［9-10］。子宮腺肌癥小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［11］顯示，經(jīng)GnRH-a治療后，子宮內(nèi)膜胞飲突、整合素αvβ3以及LIF的表達(dá)均有顯著改善。因此，GnRH-a可能通過(guò)改善EMT患者的內(nèi)膜容受性，改善了FET結(jié)局。本研究進(jìn)一步針對(duì)EMT因素不孕癥患者，進(jìn)行了亞組間的分析，表明自然周期FET前予以GnRH-a預(yù)處理，周期的臨床妊娠率也有明顯改善。

自然胚胎移植周期實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組血清學(xué)指標(biāo)的分析比較中，實(shí)驗(yàn)組移植日血清CA125水平與對(duì)照組相比較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖類(lèi)抗原CA125是由內(nèi)膜組織上皮細(xì)胞表達(dá)、分泌的糖蛋白，異位內(nèi)膜對(duì)CA125有很強(qiáng)的分泌能力，研究［12］顯示，EMT患者血清CA125濃度較正常升高，并與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。因此推測(cè)，由于GnRH-a治療使得內(nèi)異灶萎縮，對(duì)CA125的分泌也隨之減弱，所以進(jìn)入外周血中可檢測(cè)出血清CA125濃度隨之下降。并且有學(xué)者［13］認(rèn)為，血清高濃度CA125可能是盆腔異位病灶活動(dòng)的反映，提示受精及妊娠囊著床可能受到影響。本研究在自然周期FET妊娠結(jié)局的相關(guān)因素分析中，顯示妊娠結(jié)局與移植日血清CA125濃度有相關(guān)性，妊娠組的血清CA125水平低于非妊娠組，提示低濃度的血清CA125可能成為EMT患者FET周期結(jié)局良好的反映。但由于本實(shí)驗(yàn)在數(shù)據(jù)收集階段缺少GnRH-a治療前的血清標(biāo)本的收集，未能分析出GnRH-a預(yù)處理與CA125下降的直接相關(guān)關(guān)系。

GnRH-a能夠降低垂體促性腺激素的釋放，從而減少卵巢對(duì)甾體激素的分泌。但在本研究中，血清E2和P濃度在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能由于亞組的樣本較少，數(shù)據(jù)在兩組間波動(dòng)的差異小。本研究中的兩項(xiàng)超聲學(xué)指標(biāo)（子宮內(nèi)膜厚度和內(nèi)膜UPF）在兩組間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于上述血清和超聲指標(biāo)，可以進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。

研究［14］表明，移植日適度低頻的蠕動(dòng)波可能預(yù)示良好的妊娠結(jié)局，種植窗期低頻的蠕動(dòng)波為胚胎著床提供相對(duì)安靜的環(huán)境以及充分的養(yǎng)分。但本研究中子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波受到體內(nèi)雌、孕激素水平以及患者心理緊張度等多種因素影響。Detti et al［15］認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度動(dòng)態(tài)變化與胚胎移植的周期結(jié)局無(wú)關(guān)，本研究結(jié)果與之一致。研究［16］顯示，有活性的雌激素可加重EMT的病理進(jìn)程和臨床癥狀，降低子宮內(nèi)膜的胚胎容受性，從而影響胚胎種植率。也有學(xué)者認(rèn)為，孕酮可以起到對(duì)抗雌激素的作用，上調(diào)內(nèi)膜整合素的表達(dá)水平，從而改善內(nèi)膜容受性，提高胚胎移植的妊娠率。但本研究中未見(jiàn)血清E2、P水平與妊娠結(jié)局間存在相關(guān)性。FET妊娠結(jié)局的相關(guān)因素進(jìn)行分析中，也有學(xué)者認(rèn)為年齡是主要的影響因素，因?yàn)楸狙芯繉⒒颊吣挲g≤35歲作為納入標(biāo)準(zhǔn)，所以年齡對(duì)妊娠結(jié)局的影響并不明顯。

本研究同時(shí)進(jìn)行了妊娠結(jié)局相關(guān)因素的多因素分析，經(jīng)過(guò)校正后的結(jié)果顯示GnRH-a預(yù)處理對(duì)EMT合并不孕癥患者FET有保護(hù)因素。然而亞組分析沒(méi)有得出一致的結(jié)果。關(guān)于兩者的研究還需要良好的大型隊(duì)列研究驗(yàn)證。

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Influence of gonadotropin releasing hormone agonist on pregnancy outcomes in frozen-thawed embryo transfer cycles for patients with endometriosis

Zhu Hanlu，He Ye，Wu Huan，et al
（Dept of Reproductive Center，Dept of Obstetrics and Gynecology，The First
Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022）

Objective To investigate the influence of gonadotropin releasing hormone agonist on pregnancy outcomes in frozen-thawed embryo transfer cycles for patients of endometriosis combined with infertility.Methods 110 frozen-thawed embryo transfer cycles of endometriosis patients combined with infertility were enrolled in the study. All transfer cycles were divided into 2 groups including GnRH-a group and control group.The outcomes and indexes were compared in the 2 groups.The influence factors of pregnancy outcomes were explored using univariate analysis and multivariate analysis.Results There were no significant differences in age，years of infertility，body mass index between two groups.The clinical pregnancy rate in the GnRH-a group was significantly higher than that in the control group.Univariate and multivariate analysis showed that GnRH-a was a protective factor of pregnancy outcome.Conclusion GnRH-a has a protective effect on pregnancy outcomes in frozen-thawed embryo transfer cycles for patients of endometriosis combined with infertility.

gonadotropin releasing hormone agonist；endometriosis；frozen-thawed embryo transfer；infertility；influence

R 711.71

A

1000-1492（2016）09-1303-05

時(shí)間：2016-8-1 14：07

http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160801.1407.030.html

2016-07-07接收

公益性行業(yè)科研專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目（編號(hào)：201402004）

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖研究中心，合肥 230022

朱晗璐，女，碩士研究生；曹云霞，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：caoyunxia6@126.com