FibroTouch無創診斷慢性HBV感染者肝纖維化程度的臨床價值

戴 雯，代 倩，李晶晶，郜玉峰，葉 珺，鄒桂舟

FibroTouch無創診斷慢性HBV感染者肝纖維化程度的臨床價值

戴 雯，代 倩，李晶晶，郜玉峰，葉 珺，鄒桂舟

目的 探討FibroTouch瞬時彈性檢測儀無創診斷慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者肝纖維化程度的臨床應用價值。方法 選擇接受肝穿刺檢查的慢性HBV感染者187例，所有患者經FibroTouch檢測肝臟硬度值（LSM），同時檢測肝功能和血常規等血清學指標，以肝穿病理結果作為金標準，繪制肝臟硬度值受試者工作特征曲線（ROC），計算曲線下面積（AUC）。結果 LSM隨著肝纖維化程度的加重而增加，與肝纖維化分期呈正相關（rs=0.678，P＜0.01）。LSM與白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、血漿凝血酶原時間（PT）、血小板（PLT）和乙肝表面抗原（HBsAg）水平均有一定的相關性（P＜0.05）。在不排除ALT≥2×正常值上限（ULN）的病例組中，FibroTouch診斷慢性HBV感染者顯著肝纖維化期、嚴重肝纖維化期和肝硬化期的受試者工作曲線下面積（AUROC）分別為0.815、0.884、0.920；對應的最佳截斷值分別為7.55、10.15、15.25 kPa；靈敏度分別是79.2%、83.3%、90.5%；特異度分別為74.7%、87.2%、89.2%；符合率分別為77.0%、86.1%、89.3%。在ALT＜2×ULN的病例組中，FibroTouch診斷慢性HBV感染者顯著肝纖維化期、嚴重肝纖維化期和肝硬化期的靈敏度和特異度與全部患者組相比無顯著差異。結論 FibroTouch瞬時彈性成像無創診斷肝纖維化程度具有很好的臨床應用價值，值得臨床進一步推廣。

乙型肝炎病毒；肝纖維化；瞬時彈性成像；無創診斷

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染在我國發病率高，但起病隱匿，不易早期發現。早期診斷及無創性、定量化診斷肝纖維化對及時干預和逆轉慢性HBV感染者的病情發展具有重要臨床意義［1］。瞬時彈性成像技術作為無創診斷肝纖維化的一項革命性進展，對肝纖維化評估有較高的靈敏度及特異度，有助于定量評價肝臟疾病進展情況［2］。法國Echosens公司研發的FibroScan瞬時彈性成像儀采用剪切波技術，通過測量肝臟硬度值對肝纖維化進行無創定量診斷，在國內已應用于臨床。中國海斯凱爾公司研發的新一代瞬時彈性檢測儀FibroTouch是在二維影像技術定位的基礎上進行肝臟硬度值測定，目前也開始投入臨床，其臨床價值仍需進一步評估。FibroTouch評估肝纖維化的閾值主要是參考FibroScan的標準，且國內外報道結果不一致。該研究通過對接受肝穿刺檢查的患者同時進行FibroTouch瞬時彈性成像檢查，以評估其無創診斷肝纖維化的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料 選取2014年2月～2015年9月在肝病科住院接受肝穿刺檢查的慢性HBV感染者187例，其中男138例，女49例，年齡13～67（39.79 ±11.66）歲。所有入組患者符合2000年《病毒性肝炎防治方案》診斷標準［3］。受試者入選標準：① 未進行抗病毒治療；②在進行血生物化學檢測前1個月內未服用各種降酶藥；③谷丙轉氨酶小于250 U/ L。受試者排除標準：①合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病和遺傳代謝性肝病、酒精性肝病患者；②肝硬化失代償期的患者；③右上腹近期有創口未愈合者；④右肝有各種占位性腫瘤、巨大囊腫者。

1.2 血清學指標及影像學檢查 所有患者在肝穿當天早晨空腹采血送檢相關生化指標。采用美國Beckman LH750血球分析儀進行血常規檢測；美國Beckman全自動生化儀及其試劑檢測肝功能。采用實時熒光定量PCR法檢測HBV-DNA（上海復興生物高科技有限公司試劑），最低下限為500 copies/ ml；采用羅氏化學發光法檢測乙肝五項定量（羅氏診斷有限公司試劑）；患者均接受肝膽胰B型超聲或CT檢查。

1.3 FibroTouch檢測及結果判定 FibroTouch購自無錫海斯凱爾醫學技術有限公司。患者取仰臥位，右手置于腦后，充分暴露肋間隙，選擇右腋中線與右腋前線間的7～9肋間隙進行檢測，檢測時探頭需要保持與患者皮膚表面垂直，每位患者進行10次有效測量，系統自動取中位數作為最終肝臟硬度測量（liver stiffness measurement，LSM）值，單位為kPa。操作成功率＜60%或偏差大于中位數1/3的檢測視為檢查無效。

1.4 病理結果判讀 肝穿組織標本由兩名高年資的病理學醫師獨立讀片，按照2000年全國病毒性肝炎防治方案中的肝纖維化分期方法進行纖維化分級（S分級），標準0～4級；S0：無纖維化，S1：門脈周圍纖維化但無纖維分隔，S2：門脈周圍纖維化但少量纖維分隔，S3：大量纖維分隔但無肝硬化，S4：肝硬化。

1.5 統計學處理 應用SPSS 17.0統計軟件進行分析，計量資料正態分布以表示，非正態資料采用中位數表示。相關性檢驗采用Spearman等級相關分析。以肝組織病理檢查結果作為金標準，繪制Fibro-Touch無創診斷肝纖維化的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計算其特異度（specificity，Sp）、靈敏度（sensitivity，Se）、截斷值（cut-off值）、陽性預測值（positive predictive value，PPV）、陰性預測值（negative predictive value，NPV）和符合率，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝臟硬度值與血清學指標相關性分析 將187例慢性HBV感染患者分別根據年齡、性別、E抗原狀態、乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV DNA）、乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）定量、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平、血小板（platelet，PLT）水平分組進行肝臟硬度值的比較，結果顯示ALT、AST、PLT和HBsAg定量不同水平分組的組間差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 LSM與肝纖維化分期的相關性分析Spearman等級相關分析顯示，肝臟LSM值與肝纖維化分期呈顯著正相關（rs=0.678，P＜0.01）。

2.3 FibroTouch診斷各期肝纖維化的ROC曲線所有患者根據肝纖維化程度高低被分為3組，即顯著肝纖維化組（≥S2）96例（51.3%），嚴重肝纖維化組（≥S3）54例（28.9%），肝硬化組（S4）21例（11.2%）。以肝穿病理結果作為金標準，繪制各組ROC曲線（圖1）。利用ROC曲線對FT檢測的肝臟硬度值進行評價，并計算出各組對應的截斷值。以7.55 kPa為截斷值，診斷顯著肝纖維化的 Se為79.2%，Sp為 74.7%，符合率為 77.0%；以 10.15 kPa為 cut-off值，診斷嚴重肝纖維化的 Se為83.3%，Sp為 87.2%，符合率為 86.1%；以 15.25 kPa為cut-off值，診斷肝硬化的Se為90.5%，Sp為90.1%，符合率為89.3%，見表2。

表1 慢性HBV感染者肝臟硬度值與血清學指標相關性分析

2.4 FibroTouch診斷 ALT＜2倍正常值上限（ULN）慢性HBV感染者肝纖維化的ROC曲線在上述病例中選取ALT＜2倍ULN的慢性HBV感染者145例。再根據肝臟纖維化程度輕重將慢性HBV感染者分成4組，即S0-S1級組86例，≥S2級組59例，≥S3級組32例，S4級組11例。以肝穿病理結果作為金標準，繪制各組ROC曲線（圖2）。利用ROC曲線對FibroTouch檢測的肝臟硬度值進行評價，并計算出各組對應的截斷值。以7.55 kPa為截斷值，診斷顯著肝纖維化的Se為79.4%，SP為77.8%，符合率為78.5%；以10.10 kPa為截斷值，診斷嚴重肝纖維化的Se為83.5%，SP為89.6%，符合率為86.0%；以15.25 kPa為cut-off值，診斷肝硬化的Se為93.3%，SP為91.6%，符合率為91.9%，見表3。

表2 FibroTouch無創診斷慢性HBV感染者肝纖維化

3 討論

在慢性乙型病毒性肝炎患者中肝臟硬度和肝纖維化程度具有顯著的相關性，通過瞬時彈性成像無創評估肝纖維化程度是近年來的研究熱點，也是目前認可度較高的無創診斷肝纖維化設備。研究［4］顯示采用瞬時彈性成像無創檢測肝纖維化可以使50%～60%的慢性乙型病毒性肝炎患者避免肝臟穿刺活檢。FibroScan自進入臨床以來，在多個國家得到廣泛應用，對各種病因引起的肝纖維化都具有較好的診斷價值［5］。中國作為肝病高發地區，推廣瞬時彈性成像無創檢測肝纖維化具有重要的臨床意義。國產的肝纖維化診斷儀FibroTouch剛開始投入臨床使用，臨床價值需要進一步評估。在本研究中，FibroTouch對187例慢性HBV感染患者的肝纖維化無創診斷顯示了良好的結果，與肝穿組織病理檢測相比較，肝纖維化程度≥S2、≥S3和≥S4期的ROC曲線下面積分別為0.815、0.884、0.920，對嚴重肝纖維化和肝硬化的敏感度和特異度較好，其診斷符合率均在85%以上，這與以往報道FibroScan設備無創診斷慢性HBV感染者肝纖維化的準確性是一致的［6-7］。另外，針對ALT進行分層研究表明，ALT水平對Fibrotouch無創診斷肝纖維化程度準確性的影響較小，當然，這跟入組的患者多為低轉氨酶水平有關，高轉氨酶水平的患者是否會受到明顯影響，則需要擴大樣本量進行確認。因此初步推測FibroTouch無創檢測肝纖維化具有較好的臨床價值，可一定程度避免肝臟活組織病理學檢查。而且，FibroTouch進行檢測前均由影像探頭選擇組織相對均勻、厚度合適、無大血管的肝臟區域進行彈性測定有助于結果的穩定性。由于本研究樣本量尚不大，可能對結果會有一定影響。本研究中，根據肝穿刺結果得到的每一級纖維化的組織硬度臨界值同其它文獻相比有一定差異，尤其是≥S4的分界值，這可能是由于樣本統計量少所致，有待于擴大樣本量研究。本研究表明FibroTuch的影響因素與FibroScan有相似之處，可能受炎癥及腹水等的影響［8］。

圖1 FibroTouch診斷慢性HBV感染者不同纖維化程度ROC曲線

圖2 FibroTouch診斷ALT＜2倍ULN的慢性HBV感染患者肝纖維化的ROC曲線

表3 FibroTouch診斷ALT小于2倍ULN慢性HBV感染者肝纖維化

FibroTouch具有較高的檢測成功率和準確性，與目前已經上市的FibroScan相比相關性和一致性較好，且操作簡便，定位能力和重復性好，具有較低的變異系數，安全方便，因此該技術適合于普及使用。使用具有完全自主知識產權和高性價比的國產肝纖維化診斷儀，將有助于為醫院節省成本，降低患者醫療費用，符合衛生經濟學要求。

［1］ Sharma S，Khalili K，Nguyen G C.Non-invasive diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis［J］.World J Gastroentero，2014，20 （45）：16820-30.

［2］ Chon Y E，Choi E H，Song K J，et al.Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B：a meta-analysis［J］.PLoS One，2012，7（9）：e44930.

［3］ 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會，中華醫學會肝病學分會.病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324-9.

［4］ Tsochatzis E A，Gurusamy K S，Ntaoula S，et al.Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease：a metaanalysis of diagnostic accuracy［J］.J Hepatol，2011，54（4）：650-9.

［5］ Cardoso A C，Carvalho-Filho R J，Marcellin P.Transient elastography in chronic viral hepatitis：a critical appraisal［J］.Gut，2011，60（6）：759-64.

［6］ Ferraioli G，Tinelli C，Dal Bello B，et al.Performance of liver stiffnessmeasurements by transient elastography in chronic hepatitis ［J］.World J Gastroenterol，2013，19（1）：49-56.

［7］ 歐曉娟，王曉明，吳曉寧，等.FibroTouch與FibroScan在慢性乙型肝炎患者肝纖維化評估中的比較［J］.中華肝臟病雜志，2015，23（2）：103-6.

［8］ 韓馥縵，傅妹伢，舒建昌.影響瞬時彈性成像術檢測肝纖維化的相關因素分析［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2015，24（3）：264-6.

Clinical application value of FibroTouch noninvasive dignosis liver fibrosis in chronic HBV infection

Dai Wen，Dai Qian，Li Jingjing，et al
（Dept of Hepatopathy，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei230601）

Objective To explore the clinical application value of FibroTouch instantaneous elasticity detector in noninvasively diagnosing the degree of liver fibrosis of patients with chronic HBV.Methods 187 patients with chronic HBV accepting liver biopsy were selected.The liver hardness value（LSM）was detected by FibroTouch，and liver function and blood routine examination were also detected；the liver-biopsy pathological result was the golden standard.Drew the curve of receiver operating characteristic（ROC）of subject，and calculated the area under the curve（AUC）.Results LSM increased with the exacerbation of the degree of liver fibrosis，positively related to the liver fibrosis stage（rs=0.678，P＜0.01）.LSM had certain correlation with ALB，GLB，ALT，AST，GGT，PT，PLT and HBsAg level（P＜0.05）.In the case group not excluding ALT≥2×upper limits of normal （ULN），AUROC of treating the significant liver fibrosis，serious liver fibrosis and liver cirrhosis of chronic HBV infection using FibroTouch was 0.815，0.884，0.920；the corresponding best cutoff value was 7.55 kPa，10.15 kPa，15.25 kPa；the sensitivity was 79.2%，83.3%，90.5%，respectively；the specificity was 74.7%，87.2%，89.2%；the coincidence rates was 77.0%，86.1%，89.3%，respectively.In the case group of ALT＜2×ULN，the sensitivity and specificity of treating the significant liver fibrosis，serious liver fibrosis and liver cirrhosisof chronic HBV infection using FibroTouch had no significant difference compared to the patient group.Conclusion FibroTouch instantaneous elasticity imaging has high clinical application value in noninvasively diagnosing the degree of liver fibrosis，worth further clinical promotion.

hepatitis B virus；liver fibrosis；FibroTouch；noninvasive diagnosis worth further clinical promotion

A

1000-1492（2016）09-1338-05

時間：2016-8-1 14：07

http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160801.1407.046.html

2016-04-14接收

安徽省教育廳自然科學基金（編號：KJ2014A107）

安徽醫科大學第二附屬醫院肝病科，合肥 230601

戴 雯，女，碩士研究生； 鄒桂舟，男，主任醫師，碩士生導師，責任作者，E-mail：ayzouguizhou@sina.com

R 512.6