以發熱伴關節腫痛為特征的組織細胞壞死性淋巴結炎1例報道

汪四海,韓寧林,李雪苓，竇紅曼，吳 倩，邢學偉

(安徽中醫藥大學第一附屬醫院,安徽 合肥 230031)

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·論著·

以發熱伴關節腫痛為特征的組織細胞壞死性淋巴結炎1例報道

汪四海,韓寧林,李雪苓，竇紅曼，吳 倩，邢學偉

(安徽中醫藥大學第一附屬醫院,安徽 合肥 230031)

27歲女性，因間斷性發熱20+d，膝關節腫痛7 d入院。患者持續發熱，最高體溫達40.1°C，雙膝關節腫痛，雙手及兩大腿可見大量散在紅色針尖樣皮疹，淋巴結大、脾大，雙手指間關節及雙膝關節腫痛，淋巴結局限于雙側腋窩，質地軟，局部壓痛，活動度好。左側腋窩淋巴結病理結果示：碎塊狀淋巴結組織，結構不完整，淋巴濾泡存在，濾泡減少或消失區見彌散成片組織細胞、免疫母細胞及少量小淋巴細胞增生，核分裂易見，其間有片狀大小不等壞死灶，胞核崩解，并見較多纖維素樣壞死血管，伴出血。免疫組化示CD3(彌漫+)；CD20(濾泡+)；CD79α(濾泡+)；CD68(+)；EMA(-)；ALK(-)；CD15(少量細胞+)；CD30(+)，CD4(-)，CD5(+)；CD10(-)；bcl-2(+)；CD21(+)；粒酶B(-)；TIA-1(-)；EBV(-)Ki-67(+)。結合臨床及免疫組化標記結果，明確為組織細胞壞死性淋巴結炎。患者停用抗菌藥物，使用5% 葡萄糖100 mL+氫化可的松琥珀酸鈉200 mg靜滴3 d 后未見發熱，腋窩淋巴結逐漸縮小。后改為甲潑尼龍8 mg/d，每日2次，每兩周減一片，至最后停止使用，隨訪兩年，多次復查血常規、肝腎功能在正常范圍內，雙側膝關節不腫，可以自由行走，全身淋巴結無腫大。

發熱； 關節腫痛； 組織細胞壞死性淋巴結炎

[Chin J Infect Control，2016，15(10)：735-738]

組織細胞壞死性淋巴結炎(histiocytic necrotizing lmphadenitis，HNL)是臨床上罕見的一種病因未明，發病機制不清楚的非腫瘤反應性淋巴結腫大性疾病，常誤診漏診，現將我院急診門診收住的1例HNL患者報告如下。

1 病例資料

1.1 病史 患者周某，女性，已婚，27歲，因“間斷性發熱20+d，膝關節腫痛7 d”于2014年1月28日由急診門診擬“發熱查因：淋巴瘤？結締組織病？”收住入院。患者于2014年1月1日晚上開始出現發熱，當時體溫為38.5°C，自服尼美舒利0.1 g后體溫漸降至正常，發病期間最高體溫達40.1°C，雙膝關節腫痛，患者分別于1月3日和2月6日雙手及兩大腿可見大量散在紅色針尖樣皮疹。

1.2 入院情況 入院時體格檢查:體溫36.7°C，神志清楚，精神委靡，全身皮膚黏膜及鞏膜無黃染，雙側腋窩處可觸及數枚如黃豆大小的淋巴結，局部無壓痛，質地軟，活動度一般。咽部充血，扁桃體無腫大，扁桃體表面無膿性分泌物。心肺腹無明顯異常，雙手近端指間關節對稱性腫脹，有壓痛，雙膝浮髕實驗陽性，局部皮溫高，雙下肢不腫。

1.3 診療經過 入院后完善相關檢查，血常規示白細胞(WBC)計數2.05×109/L，中性粒細胞(NEUT)計數1.34×109/L，淋巴細胞計數0.65×109/L，單核細胞百分比2.9%，單核細胞計數0.06×109/L，嗜酸細胞百分比0%，嗜酸性粒細胞計數0×109/L，紅細胞計數4.07×1012/L，血紅蛋白(HGB)103 g/L，血小板(PLT)計數125×109/L；尿常規(-)，糞便常規+隱血(-)，血沉33 mm/h，甲型流感病毒抗原陰性，乙型流感病毒抗原陰性。肺炎支原體抗體和結核抗體陰性，24 h尿蛋白定量0.05 g/24 h，人類白細胞抗原B27(+)。類風濕關節炎標志物示葡萄糖-6-磷酸異構酶0.55 mg/L，抗環瓜氨酸肽抗體15.79 RU/mL，抗角蛋白抗體陰性，自身抗體全套陰性。腫瘤標志物示鐵蛋白2 141.93 ng/mL，腫瘤相關物質群72.0 U/mL，免疫組合未見明顯異常，抗心磷脂抗體系列無明顯異常，生化示丙氨酸氨基轉移酶(ALT)68 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)83 U/L，谷氨酰基轉移酶(GTT)58 U/L，球蛋白35.6 g/L，前清蛋白110 mg/L，清蛋白/球蛋白1.01，視黃醇結合蛋白10 mg/L，乳酸脫氫酶(LDH)539 U/L，腺苷脫氨酶(ADA)42 U/L，超敏C反應蛋(CRP)45.71 mg/L，尿素氮(BUN)2.23 mmol/L，尿酸132 μmol/L，肌酐(Cr)39.5 μmol/L，視黃醇結合蛋白10 mg/L，超氧化物歧化酶(SOD)109 U/mL，優生優育系列TORCH未見明顯異常。胸部及上腹部CT示雙側腋窩多發明顯腫大淋巴結；脾大。雙手正側位片示雙手指間關節軟組織腫脹并左手第五近、中節指間關節稍變窄。左膝關節磁共振(MRI)示：(1)左側股骨下端及脛骨上端偏內側緣異常信號，考慮骨髓水腫；(2)左膝關節髕上囊及關節腔大量積液。右膝關節MRI示：(1)右側脛骨上段不規則異常信號，考慮低毒性骨膿腫可能，其他良性骨病及良性骨腫瘤不排除；(2)右側股骨下端及脛骨上端偏內側緣異常信號；考慮骨髓水腫；(3)右膝關節髕上囊及關節腔大量積液。關節腔穿刺液培養未見細菌。入院后予以頭孢唑肟聯合米諾環素抗感染治療10 d無效。

左側腋窩淋巴結病理結果示：碎塊組織8枚，大小為1.0 cm×0.7 cm×0.5 cm～2.5 cm×1.5 cm×1 cm，質軟。碎塊狀淋巴結組織，結構不完整，淋巴濾泡存在，濾泡減少或消失區見彌散成片組織細胞、免疫母細胞及少量小淋巴細胞增生，核分裂易見，其間有片狀大小不等壞死灶，胞核崩解，并見較多纖維素樣壞死血管，伴出血。見圖1。免疫組化示CD3(彌漫+)；CD20(濾泡+)；CD79α(濾泡+)；CD68(+)；EMA(-)；ALK(-)；CD15(少量細胞+)；CD30(+)，CD4(-)，CD5(+)；CD10(-)；bcl-2(+)；CD21(+)；粒酶B(-)；TIA-1(-)；EBV(-)Ki-67(+)。見圖2。結合臨床及免疫組化標記結果，考慮為HNL。患者停用抗菌藥物，使用5% 葡萄糖100 mL+氫化可的松琥珀酸鈉200 mg靜滴3 d 后未見發熱，腋窩淋巴結逐漸縮小。后改為甲潑尼龍8 mg/d，每日2次，每兩周減一片，至最后停止使用，隨訪兩年，多次復查血常規、肝腎功能在正常范圍內，雙側膝關節不腫，可以自由行走，全身淋巴結無腫大。

圖1 淋巴結病理結果(HE×200)

Figure 1 Pathological findings in lymph node (HE×200)

圖2 淋巴結免疫組化結果 (IHC×400)

Figure 2 Immunohistochemical detection of lymph node (IHC×400)

2 討論

HNL又稱菊池病，是一種非腫瘤、非化膿性淋巴結腫大性免疫性疾病，該病于1972年由日本學者Kikuchi M和Fujimoto首次發現，好發于年輕女性，呈急性或亞急性，屬于罕見病，至今病因不明。目前眾多研究[1-4]認為，HNL發病可能與EB病毒、巨細胞病毒和人類細小病毒B19等有關。HNL臨床表現[5]主要有：發熱，肝、脾、淋巴結大，皮疹等；實驗室檢查表現[6]為血WBC下降，輕度貧血和血沉增快，抗菌藥物治療無效，糖皮質激素治療有效。

HNL是一種多系統受累的全身性相對罕見的疾病，臨床表現紛繁復雜，最典型的表現為患者任何一個部位淋巴結大伴或不伴疼痛，以頸部最為多見，腫大淋巴結呈多發串珠樣；其次是淋巴結以外的病變，包括皮疹、關節痛、肝脾大、口腔潰瘍、咽痛、眼干等[7]。該病的診斷主要依靠淋巴結活檢及免疫組化，特征性表現為斑片狀淋巴結病變，多見于皮質旁區，免疫組化特異性標志物為組織細胞CD68、MPO陽性[7-8]。該患者為青年女性，在發病過程中出現發熱、皮疹、關節腫痛，結合淋巴結活檢及免疫組化，最終確診為HNL。但是由于HNL少見，大家對其認識不足，臨床癥狀多種多樣，容易誤診誤治。根據該患者臨床癥狀及實驗室檢查，容易誤診為以下兩種疾病：(1)惡性淋巴瘤：該患者有發熱，輕度貧血，WBC和NEUT減少，雙側腋窩處淋巴結明顯腫大，易被誤診為惡性淋巴瘤。惡性淋巴瘤易發于中老年人，全身淋巴結多呈無痛性腫大，質地硬而韌，活動度差，可粘連成塊。惡性淋巴瘤淋巴結病理可見淋巴結結構消失，被膜破壞，為廣泛性單一淋巴細胞增生，呈現出異型性細胞，并見病理性核分裂，無灶性及碎片狀壞死。該患者為年輕女性，淋巴結局限于雙側腋窩，質地軟，局部壓痛，活動度好，免疫組化示CD68(+)，結合患者淋巴結病理，可資鑒別。(2)系統性紅斑狼瘡(SLE)：該患者為育齡期婦女，有WBC減少，貧血，血沉和CRP增高，膝關節腫痛，關節腔積液，皮疹，酷似系統性紅斑狼瘡(SLE)，但該患者面部無典型的蝴蝶斑，腎功能無明顯異常，無蛋白尿，自身抗體陰性，淋巴結活檢也不支持，故排除SLE。

該患者典型臨床表現為持續發熱、皮疹、淋巴結大、脾大、雙手指間關節及雙膝關節腫痛，結合化驗室檢查及病理和免疫組化結果，明確診斷為HNL，通過腎上腺糖皮質激素治療癥狀逐漸消失，各項指標正常。諸多醫學家認為HNL雖然是一種良性自限性疾病，但是仍然需要長期隨訪，除了疾病本身的復發以外，還有進展為其他疾病的可能性[9]，如自身免疫性肝炎、SLE、干燥綜合征、混合型結締組織病等。大量研究[10-14]表明，以關節痛和關節炎為主要表現者易發展為SLE和干燥綜合征，雖然該患者經過腎上腺糖皮質激素沖擊治療3 d后改為甲潑尼龍逐漸減量口服，癥狀逐漸消失，但是仍需要對患者進行定期規范和系統性隨訪，以防止其復發或發展為其他疾病。

總之，對于臨床上出現不明原因發熱伴有淋巴結大，伴或不伴皮疹、關節腫痛、WBC減少、貧血、血沉增快、肝脾大等，需要警惕該病的可能性，應盡早行淋巴結活檢及免疫組化，以防止誤診漏診。同時要進行其他相關檢查，以排除合并其他疾病的可能性。一旦確診為HNL，在規范化治療的同時，需要對患者密切隨訪，以防止其復發或轉化成其他免疫性疾病。但至今為止，關于HNL患者使用腎上腺糖皮質激素的種類、用量及療程仍未達成共識，需進一步探究。

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(本文編輯：文細毛)

Histiocytic necrotizing lymphadenitis characterized by fever and joint pain: a case report

WANGSi-hai,HANNing-lin,LIXue-ling,DOUHong-man,WUQian,XINGXue-wei

(TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230031,China)

A 27-year-old woman was admitted to a hospital due to intermittent fever for 20+days and swelling pain in knee joint for 7 days. Patients was with persistent fever, the highest temperature to 40.1°C, the double knee joint swelling pain, a large number of scattered red needle-like rash were visible on bilateral hands and legs, lymphadenectasis, splenectasis, bilateral hands interphalangeal joint and knee joint swelling pain, lymph nodes were confined to the bilateral axillary with soft texture, local tenderness, and good activity. Pathological results of left axillary lymph node showed the following finding: fragmental lymph node tissue with incomplete structure, lymphoid follicles existed, there were diffuse histocytes, immunoblasts, and a few small lymphocytes proliferation in the reduced or disappeared area of follicular, caryokinesis could be easily seen, there were patches of necrosis foci with varied size, nucleus disintegrated, fibrinoid necrosis blood vessel with bleeding could be seen. Immunohistochemical detection showed the following results: CD3 (diffuse +); CD20 (follicular +); CD79α(follicular +); CD68 (+); EMA (-); ALK (-); CD15 (a small amount of cells +); CD30 (+), CD4 (-), CD5 (+); CD10 (-);bcl-2 (+); CD21 (+); telomerase B (-); TIA-1 (-); EBV(-)Ki-67 (+) . Through a combination of clinical and immunohistochemical detection results, the diagnosis of histiocytic necrotizing lymphadenitis was made. Patient discontinued antimicrobial drugs, after she was treated with 5% glucose 100 mL + hydrocortisone sodium succinate 200 mg intravenous drip for 3 days, patients had no fever, axillary lymph node gradually dwindled. Then patients was treated with methylprednisolone 8 mg/d, twice a day, reduced 1 tablet every two weeks, and stopped eventually. Patients was followed up for two years, repeated examination of blood routine, liver and kidney function were in the normal range, bilateral knee didn’t swell, could walk freely, there appeared no enlargement of lymph node.

fever; joint swelling pain; histiocyte necrotizing lymphadenitis

2016-04-06

國家自然科學基金(NO.81173211)；安徽現代中醫內科應用基礎與開發研究省級重點實驗室建設項目(科基[2014]62號)；安徽省衛生廳中醫藥科研基金項目( 2012ZY05)；安徽省高校自然科學研究項目( KJ2011Z226)；安徽中醫藥大學青年科研基金項目( 2013qn018)

汪四海(1984-)，男(漢族)，安徽省潛山縣人，醫師，主要從事免疫系統疾病研究。

汪四海 E-mail：fourseasw@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2016.10.004

R551.2

A

1671-9638(2016)10-0735-04