肝纖維化的概念早期診斷和治療

文·郭津生（復旦大學中山醫院消化科，主任醫師）

肝纖維化的概念早期診斷和治療

文·郭津生（復旦大學中山醫院消化科，主任醫師）

人物檔案

郭津生：復旦大學中山醫院消化科主任醫師，研究生導師。上海市中西醫結合器官纖維化學組副主任委員，美國肝病學會和亞太肝病學會會員。1992年畢業于復旦大學上海醫學院（原上海醫科大學所屬）醫學系醫療專業，2000年獲消化內科學博士學位。曾赴香港大學醫學院藥理系及美國西奈山肝病研究中心進行合作研究。至今在Hepatology、J BiolChem、SeminLiv Dis、Curr Pharm Des、《中華肝臟病雜志》等國內外核心期刊發表論著70余篇，并參加“實用內科學”、“循證醫學與臨床實踐”、“肝臟病學”等近20余部肝病相關專著的撰寫。曾獲亞太肝病年會青年研究者獎、中山醫院十大優秀青年、復旦大學世紀之星等榮譽；作為肝纖維化研究課題的主要完成人獲教育部科技進步獎、中華醫學科技獎、上海市醫學獎、上海市科技進步獎等五項。主持國家自然科學基金重大研究計劃培育項目及面上項目、上海市浦江人才計劃等資助課題。主要從事肝纖維化及肝硬化基礎與臨床研究。醫療擅長各種病因引起的肝臟疾病，以及肝硬化及其并發癥診治、預防與宣教。

一、肝纖維化的基本概念

各種病因引起慢性反復肝損傷后的疤痕修復反應就是通常所說的肝纖維化，病理表現為肝臟細胞外基質的彌漫性過度沉積，有功能的肝臟實質被疤痕組織進行性替代。

常見引起慢性肝損傷的病因包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、酒精、藥物和毒素、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、自身免疫性肝病、肝臟血管病變等，肝纖維化是這些肝病的共同發展過程，而不是一個獨立的疾病。

肝纖維化和肝硬化是兩個不同的臨床概念。其區分主要在于前者是肝硬化的早期、可逆階段，肝臟儲備功能尚未明顯受損。而后者由肝纖維化進展而來，其定義應至少包含三個方面的要素：（1）發生引起門脈高壓的血管異常和結構破壞；（2）晚期肝功能失代償和出現并發癥；（3）肝癌發生風險性增加。

二、肝纖維化診治的重要性

目前尚無特異的抗纖維化治療方法，但治療潛在的疾病常具有緩解肝損傷、炎癥，防止和逆轉肝纖維化作用。因此對以肝損傷和慢性肝病就診的患者需仔細查詢病因并及時針對病因治療。

肝纖維化是可逆的，這一點已經在多種慢性肝病患者和動物模型中獲得證據。相反，不及時治療則會發生纖維化進展，肝臟纖維組織增多積聚，膠原交聯形成不可溶解的疤痕，最終進展為失代償期肝硬化和出現危及生命的終末期肝病并發癥，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發性細菌性腹膜炎、肝癌、肝性腦病等，或影像學顯著肝硬化（顯示肝臟收縮、硬化結節和門脈高壓），此時往往治療困難，患者生活質量和預后已經不良。因此對早期肝纖維化和代償期肝硬化的診療具有重要意義。

三、肝纖維化/肝硬化的早期診斷

肝纖維化和早期肝硬化患者往往沒有顯著臨床癥狀和體征，并且因缺少簡單、有效的診斷方法而容易忽視診療。

經皮穿刺或經頸靜脈肝組織活檢的組織學檢查仍是當前纖維化量化評估的主要參考標準，是對肝臟形態的顯微觀察，直接反映組織結構的變化，早期肝硬化的診斷主要有賴于晚期纖維化的組織學證據（如Metavir第4期，或Ishak積分系統第5、6期）。然而肝活檢獲得病理診斷的方法具有侵襲性、不方便、取樣誤差和依從性低的缺點。此外靜態病理常難以和動態的組織改變同步，局部取材有時難以反映肝臟的整體改變，是有創性操作，患者往往不接受反復穿刺而難以隨訪，使其難以推廣為肝纖維化動態評估的常規方法。臨床上需要能定量評估肝纖維化的方法，并能監測肝纖維化進展和逆轉。理想的是能通過敏感反映ECM輕微變化的血清標志進行診斷，然而目前的非侵襲性標志均未達到這一需求。

替代肝活檢的非侵入性肝纖維化評估檢查包括：血清學標志、肝臟瞬時彈性成像（TE），目前國內主要有兩種產品：FibroScan和FibroTouch，其它成像方法包括聲脈沖輻射力成像（ARFI）、磁共振彈性成像等。但沒有一種方法能提供與組織學檢查相同的信息。

肝臟瞬時彈性成像是一種物理學評價肝纖維化的無創診斷方法，使用置于肝上方的超聲觸發器發出低頻振動，振動產生能通過下方肝組織的彈性剪切波，其速度與媒介硬度成正比，剪切波速度可以使用脈沖回波超聲測定，而肝臟硬度隨纖維化程度增加而增大。檢測結果以千帕（kPa）表示，相應于10個有效檢測的中位值，檢測范圍為2.5～75kPa。瞬時彈性掃描的檢測結果只有在幾個條件均滿足時才被認為有效：反映不同檢測之間差異的四分位分期（IQR）應小于中位值的1/3；操作成功率（成功捕獲回波次數/總發射次數）應大于60%。

肝臟瞬時彈性具有重復和診斷性能好、可以檢測較大范圍肝組織的優點，其局限性是難以對肥胖和超重病人進行檢查，因為脂肪組織對超聲波產生強烈的衰減作用；探頭不能用于肋間隙太窄的患者；受肝臟內部大血管干擾明顯，檢查時需注意避開大血管結構；不能對急性肝炎及有腹水的患者進行檢查，因為低頻彈性波不能通過液體傳播，而肝臟炎癥可使硬度值增加。對TE檢測肝臟硬度值的評價需考慮的混淆因素見附圖，臨床上需綜合評判。

用于評估肝纖維化的血清學指標可分為反映肝功能的非直接標志（如血小板計數、凝血指標、轉氨酶）和反映細胞外基質轉換的直接血清纖維化標志。但現有的標志物器官特異性差，易受組織炎癥和機體代謝的影響，有些指標更多反映活動性的炎癥，對纖維化分期較困難，并需在各實驗室間標準化。針對肝纖維化時代謝異常和生化改變的檢測，因單項檢測相關性低、特異性差，常需多項組合（如Fibrotest）提高效能。由于肝臟有極強儲備功能，生化指標改變多在嚴重的肝損傷和硬化時明顯，并且不同病因需組合的檢查項目不同。總體來說生化指標臨床上影響因素多，解釋困難，不同病因、不同時期的肝纖維化評估的準確性不同。

常規影像學檢查如B超、CT、MRI能發現解剖結構上的影像學異常，反映器官形態、脈管系統的改變和組織定位，有時可以幫助明確病因和排除新生物，但難于反映肝纖維化早期改變、評估多限于肝硬化及并發癥。

圖：影響肝臟瞬時彈性掃描檢測硬度值的因素

目前聯合多種非侵入性檢查可減少肝纖維化診斷的不確定灰區，使一部分患者避免肝活檢。如通過結合TE和目前可獲得的血清學檢查，可識別顯著肝纖維化和早期肝硬化患者，用于指導治療決策，已越來越多地被推廣和使用。

四、肝纖維化的治療

缺少準確評估肝纖維化的無創方法是抗纖維化治療發展的一個瓶頸。臨床上需要簡單、非侵襲性、可重復的方法評估肝纖維化，以監測疾病進展、臨床預后、治療反應、及逆轉肝纖維化藥物的療效。

肝纖維化應當進行綜合治療，其中包括：原發病治療；降低炎癥和免疫反應；抑制膠原產生主要細胞-肝星狀細胞（HSCs）的活化、增殖、纖維形成、收縮及炎癥反應；刺激HSCs的凋亡；促進基質的降解。

病因治療：是治療肝纖維化最有效的方法，如酒精性肝硬化患者必須戒酒；血色病或肝豆狀核變性患者驅除多余的鐵或銅；血吸蟲病患者驅蟲治療；機械性膽管梗阻患者減壓治療；非酒精性肝病患者減輕體重；停止使用毒性藥物可以阻止藥物性肝損傷所致的肝硬化；自身免疫性肝炎肝纖維化患者在使用皮質激素后發生逆轉；慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者薈萃分析結果顯示長期有效抗病毒治療可獲活檢證實的改善，不僅能延緩或逆轉早期肝硬化，也能防止終末期肝病的并發癥。

降低炎癥和免疫反應：如-干擾素，除了抑制病毒復制的作用外，還可能具有直接抗纖維化的作用；皮質激素類可用于多種肝病的治療，尤其是自身免疫性肝炎；腎素-血管緊張素系統可以通過氧化應激擴大炎癥反應，因此血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑（如厄貝沙坦和洛沙坦）可能具有抗炎癥和抗纖維化的作用；熊去氧膽酸由于其促進內源性膽酸分泌、提高膜穩定性、減少肝細胞HLA Ⅰ類抗原的異常表達、降低細胞因子的產生、抑制疏水膽酸引起的凋亡和線粒體失功能等活性對原發性膽汁性肝硬化具有治療作用；抗氧化劑如維生素E在實驗研究中具有抑制纖維化的作用。水飛薊素是提取自水飛薊的黃酮類物質，具有抗纖維化的作用，機制包括抗氧化、細胞保護及對庫普否細胞的抑制作用。保肝藥物如甘草酸制劑、肝細胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子、小分子半胱天冬酶抑制劑等也在臨床試驗中表現一定效果。

抑制肝星狀細胞活化：γ-干擾素（INF-γ）具有抑制HSCs激活的作用。PPAR-γ核受體在HSCs中表達，其合成配體噻唑烷二酮類可以下調HSCs的活化，現在正在NASH和其他纖維化肝病中進行臨床試驗。瘦素除了具有調節脂類代謝的作用外，還影響疤痕修復反應。瘦素的天然反向調節劑脂聯素可能成為抗纖維化的藥物，尤其用于NASH的治療。

具有促進增殖作用的細胞因子如血小板衍生生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子和轉化生長因子β（TGF-β）等通過酪氨酸激酶受體通路發揮作用，這些受體抑制劑正處于臨床研究階段，包括γ-亞油酸和脂氧合酶抑制劑、HMG CoA還原酶、己酮可可堿（可抑制PDGF受體通路、提高細胞內cAMP）等。孕烷X受體（PXR）的激活有抗纖維化的活性，熊去氧膽酸具有部分PXR激活作用。格列衛是一類安全、有效的小分子酪氨酸激酶拮抗劑，用于人類白血病和間葉細胞腫瘤，在實驗性肝纖維化中也顯示抗纖維化的作用。其他可口服的低分子量細胞因子受體或信號通路拮抗劑如Rho-介導的黏著斑的選擇性抑制劑、PDGF-B的反義核酸、小分子干擾RNA藥物需要進一步評估。

抑制基質合成和促進基質降解：抑制基質合成是抗纖維化治療的重要目標。如HOE 077可以抑制脯氨酰羥化酶從而抑制膠原合成；秋水仙堿能抑制微管蛋白聚合、抑制膠原分泌，還可以刺激膠原酶活性、增強分解；TGF-β1是已知的最主要促纖維化的細胞因子，抑制僅可以抑制基質TGF-β1的作用不

合成，還可以加速基質的降解。TGF-β1拮抗劑如可溶性受體、抗體或蛋白酶在實驗研究中顯示療效。雷帕霉素是用于肝移植后的免疫抑制劑，可以抑制HSCs的增殖。HSCs表達有松弛肽受體，松弛肽是一種天然肽類激素，可以減少HSCs的膠原合成、促進基質降解。內皮素-1（ET-1）可以調控HSCs的收縮及血流調節，其拮抗劑具有抗纖維化和降低門脈壓力雙重作用。博沙坦是內皮素受體拮抗劑，在實驗性肝纖維化中發揮抗纖維化和減少HSCs激活的作用，NO也能發揮抑制ET-1的作用。

組織硬度和機械應力可驅動纖維化的發生，通過拮抗膠原交聯和降低ECM穩定性可減輕纖維化。LOXL2是一種蛋白酶，可通過促進膠原纖維的交聯修飾胞外基質和影響某些特定基因表達。GS-6624 是LoxL2 的非競爭性異構抗體抑制劑，正在被開發為治療纖維化疾病的藥物。

中藥治療：一些中醫藥也顯示一定的抗炎和抗纖維化作用。如扶正化瘀膠囊（由丹參、發酵蟲草菌粉、絞股藍、桃仁、松花粉、五味子組成），復方鱉甲軟肝片（由鱉甲、冬蟲夏草、黃芪、黨參等11種中草藥組成），強肝膠囊（含茵陳、板藍根、當歸、丹參、郁金、黃芪、地黃等）、安絡化纖丸（含地黃、三七、水蛭、牛黃、地龍等）、大黃蟄蟲膠囊等。