硫普羅寧聯(lián)合拉米夫定在肺結核合并慢性乙型肝炎治療中的作用

王　飛，康定理，胡秀瓊，李　芳，高紅英（1.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，成都　61110；.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院呼吸內科，成都　61110；.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院護理部，成都　61110；.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院消化內科，成都　61110）

硫普羅寧聯(lián)合拉米夫定在肺結核合并慢性乙型肝炎治療中的作用

王飛1＊，康定理2#，胡秀瓊3，李芳4，高紅英2（1.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，成都611130；2.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院呼吸內科，成都611130；3.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院護理部，成都611130；4.成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院消化內科，成都611130）

目的：探討硫普羅寧聯(lián)合拉米夫定在肺結核合并慢性乙型肝炎（以下簡稱“乙肝”）治療中的作用及安全性。方法：將150例確診為肺結核合并慢性乙肝的患者按隨機數(shù)字表法分為A組（藥物聯(lián)合組）、B組（拉米夫定組）、C組（對照組），各50例。3組患者均采用異煙肼+利福噴丁+乙胺丁醇+左氧氟沙星（2HTELfx/4HT）方案進行抗結核治療及常規(guī)保肝藥物治療等；B組患者在此基礎上口服拉米夫定片0.1 g，qd；A組患者在B組治療基礎上加服硫普羅寧片0.3 g，tid。3組患者療程均為6個月。觀察3組患者治療前后的肝損傷情況、血清纖維化指標與治療后的乙肝病毒學指標、臨床療效和不良反應發(fā)生情況。結果：治療后，C組患者血清ALT、AST、TBIL水平較治療前明顯升高，A組患者上述指標水平較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B組患者上述指標與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后血清ALT、AST、TBIL水平A組＜B組＜C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組患者治療后HBsAg轉陰率、HBeAg轉陰率與HBV-DNA轉陰率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。C組患者各項血清纖維化指標水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；A、B組患者各項血清纖維化指標水平均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后各項血清纖維化指標水平A組＜B組＜C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。A、B、C組患者的總有效率分別為94.00%、76.00%、62.00%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；不良反應發(fā)生率分別為14.00%、16.00%、30.00%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：硫普羅寧聯(lián)合拉米夫定能明顯減輕抗結核藥物對患者肝功能的損傷，有利于肺結核治療的順利進行，且不良反應較少。

硫普羅寧；拉米夫定；肺結核；慢性乙型肝炎；肝損傷

據(jù)近年來文獻報道，我國有約600萬例結核病患者和約9 300萬例慢性乙型肝炎（以下簡稱“乙肝”）病毒（HBV）感染患者，其中肺結核合并慢性乙肝的發(fā)病率高達39%左右[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝患者在抗結核治療過程中藥物性肝損傷的發(fā)生率大約為30%～50%[3]。在抗結核治療過程中，機體會對HBV產生特異性免疫反應，加之抗結核藥物能直接損傷肝細胞，從而嚴重影響患者的肝功能，甚至會導致急性肝功能衰竭；但是，停用抗結核藥物會增強結核分枝桿菌的耐藥性，嚴重影響患者的預后[4]。因此，如何在保證抗結核治療有效性的同時減少肝功能損傷，是亟待解決的問題。目前，治療慢性乙肝的常用藥物有干擾素、阿德福韋酯、拉米夫定和硫普羅寧等，其中應用較為廣泛的為拉米夫定和硫普羅寧，兩者對慢性乙肝的有效性和安全性已得到大量臨床研究證實[5-6]。本研究在對肺結核合并慢性乙肝患者行常規(guī)治療的同時，采用硫普羅寧聯(lián)合拉米夫定預防抗結核藥物治療過程中的肝功能損傷和病毒復制加重，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準：（1）依據(jù)2001年中華醫(yī)學會結核病學分會制定的《肺結核診斷和治療指南》[7]診斷為肺結核；（2）依據(jù)2010年中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[8]診斷為慢性乙肝；（3）HBV表面抗原陽性，HBVDNA≤105copies/ml、丙氨酸轉氨酶（ALT）≤2倍正常值上限、總膽紅素（TBIL）≤2倍正常值上限；（4）有發(fā)熱、乏力、盜汗等肺結核臨床表現(xiàn)；（5）無心、腦、腎等重要臟器功能障礙；（6）患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）合并肝癌、慢性肝硬化或其他類型肝炎者；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）嚴重精神障礙者；（4）對抗結核藥物和拉米夫定、硫普羅寧等藥物過敏者；（5）藥物治療過程中依從性較差者。

1.2研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過后，選擇2010年3月－2015年3月確診為肺結核合并慢性乙肝且在我院呼吸內科治療的患者150例，其中男性78例，女性72例。按隨機數(shù)字表法將患者分為A（藥物聯(lián)合組）、B（拉米夫定組）、C（對照組）組，每組50例。A組患者男性27例，女性23例；年齡23～59歲，平均（36.2±7.1）歲；肺結核類型：血行播散型肺結核18例，繼發(fā)性肺結核32例；肺結核病程3～8年，平均（5.9± 1.8）年；乙肝病程6～15年，平均（8.1±2.7）年。B組患者男性25例，女性25例；年齡27～62歲，平均（36.6±8.8）歲；肺結核類型：血行播散型肺結核19例，繼發(fā)性肺結核31例；肺結核病程4～9年，平均（6.1±2.1）年；乙肝病程7～13年，平均（8.3± 3.1）年。C組患者男性26例，女性24例；年齡25～63歲，平均（37.1±7.9）歲；肺結核類型：血行播散型肺結核20例，繼發(fā)性肺結核30例；肺結核病程3～7年，平均（6.2±2.5）年；乙肝病程5～14年，平均（7.9±2.8）年。3組患者的性別、年齡、肺結核類型、肺結核病程、乙肝病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3治療方法

3組患者均采用2HTELfx/4HT方案進行抗結核治療（H：異煙肼0.3 g/d；T：利福噴丁0.45 g、每周2次；E：乙胺丁醇0.75 g/d；Lfx：左氧氟沙星0.4 g/d）+常規(guī)保肝藥物（如甘草酸二銨或護肝片等）治療。B組患者在此基礎上口服拉米夫定片（安徽貝克生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20103618，規(guī)格：0.1 g）0.1 g，qd。A組患者在B組治療基礎上加服硫普羅寧片（成都倍特藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20073812，規(guī)格：0.1 g）0.3 g，tid。治療過程中每個月檢測患者肝腎功能，若ALT或天冬氨酸轉氨酶（AST）≥120 U/L、TBIL≥34.2 μmol/L則停止抗結核治療，轉為靜脈滴注甘草酸二銨或還原性谷胱甘肽等解毒治療，待轉氨酶、TBIL降至正常，再恢復抗結核治療。3組患者療程均為6個月。

1.4觀察指標與療效評價

（1）3組患者治療前后血清ALT、AST、TBIL水平。（2）3組患者治療后乙肝表面抗原（HBsAg）轉陰率、乙肝e抗原（HBeAg）轉陰率與HBV-DNA轉陰率。（3）3組患者治療前后Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）與血清透明質酸（HA）水平。（4）3組患者臨床療效。療效評價方法[9]——顯效：臨床癥狀及體征消失，肝脾腫大縮小，肝功能恢復正常，血清HBVDNA＜105copies/ml；有效：臨床癥狀及體征基本消失，肝脾腫大程度穩(wěn)定，肝功能基本正常，血清HBV-DNA＜105copies/ ml，但HBeAg（+）；無效：臨床癥狀及體征無改善或惡化，肝功能及血清指標未達到上述標準。總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（5）不良反應發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學方法

應用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用方差分析；計數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.13組患者肝損傷情況比較

治療前，3組患者血清ALT、AST、TBIL水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，C組患者血清ALT、AST、TBIL水平較治療前明顯升高，A組患者上述指標水平較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B組患者上述指標與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A組患者治療后血清ALT、AST、TBIL水平明顯低于B、C組，B組患者治療后上述指標水平明顯低于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組患者肝損傷情況比較見表1。

表1　3組患者肝損傷情況比較（±s）Tab 1　Comparison of liver damage among 3groups（±s）

表1　3組患者肝損傷情況比較（±s）Tab 1　Comparison of liver damage among 3groups（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05；與B組比較，&P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.group C，#P＜0.05；vs.group B，&P＜0.05

TBIL，μmol/L 19.3±2.1 16.1±1.9＊#&18.9±1.5 19.4±2.5#18.8±2.3 23.1±2.8＊組別A組n 50 B組50 C組50時期治療前治療后治療前治療后治療前治療后ALT，U/L 65.3±8.5 55.2±6.7＊#&66.8±11.3 64.7±10.5#65.7±9.7 77.3±10.2＊AST，U/L 65.7±8.8 50.5±7.6＊#&66.1±11.3 64.8±9.2#66.6±9.5 78.6±10.1＊

2.23組患者乙肝病毒學指標比較

治療后，3組患者HBsAg轉陰率、HBeAg轉陰率與HBVDNA轉陰率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具體見表2。

表2　3組患者乙肝病毒學指標比較（%%）Tab 2　Comparison of hepatitis B virology indexes among 3 groups（%%）

2.33組患者治療前后血清纖維化指標比較

治療前，3組患者PCⅢ、Ⅳ-C、HA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，C組患者各血清纖維化指標水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；A、B組患者各血清纖維化指標水平較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。B組患者治療后各血清纖維化指標水平明顯低于C組，A組患者治療后各血清纖維化指標水平明顯低于B、C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組患者治療前后血清纖維化指標比較見表3。

表3　3組患者治療前后血清纖維化指標比較（±s ，ng/ml）Tab 3　Comparison of serum fibrosis indexes among 3 groups before and after treatment（±s ，ng/ml）

表3　3組患者治療前后血清纖維化指標比較（±s ，ng/ml）Tab 3　Comparison of serum fibrosis indexes among 3 groups before and after treatment（±s ，ng/ml）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05；與B組比較，&P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.group C，#P＜0.05；vs.group B，&P＜0.05

A組337.3±22.5 215.6±19.9＊#&335.9±33.4 264.5±24.3＊#334.1±27.3 336.8±17.8 50 B組50 C組50治療前治療后治療前治療后治療前治療后177.8±18.7 115.3±19.3＊#&176.9±21.1 138.6±23.2＊#178.1±22.5 175.7±25.4 125.8±14.5 84.7±20.3＊#&126.2±17.7 103.5±17.9＊#125.5±18.5 124.8±17.3

2.43組患者臨床療效比較

A組患者總有效率為94.00%，B組為76.00%，C組為62.00%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），具體見表4。

表4　3組患者臨床療效比較Tab 4　Comparison of clinical efficacy among 3groups

2.5不良反應

A組患者出現(xiàn)3例惡心嘔吐、2例皮疹、2例皮膚瘙癢，B組患者出現(xiàn)3例惡心嘔吐、3例皮疹、1例皮膚瘙癢、1例黃疸，C組患者出現(xiàn)6例惡心嘔吐、4例黃疸、3例皮疹、2例皮膚瘙癢。3組患者不良反應發(fā)生率分別為14.00%、16.00%、30.00%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝4.75，P＝0.09）。

3　討論

肺結核合并慢性乙肝患者的抗結核治療過程中，尤其在強化治療階段，抗結核藥物如異煙肼、利福平等多會引發(fā)藥物性肝損傷，其中異煙肼通過其代謝產物的氧化應激而產生肝損傷，利福平通過影響肝臟的脂質代謝而產生肝臟毒性。因此，為保證抗結核治療的順利進行，肺結核合并慢性乙肝患者的常規(guī)治療過程必須強調保肝治療[10-11]。

本研究結果顯示，治療后，C組患者血清ALT、AST、TBIL水平均較治療前明顯升高，B組患者上述指標水平與治療前比較無顯著差異，A組患者上述指標水平均較治療前明顯降低，治療后血清ALT、AST、TBIL水平A組＜B組＜C組。這反映了肺結核合并慢性乙肝患者在抗結核治療過程中發(fā)生了肝損傷，常規(guī)保肝藥物如甘草酸二銨等對肝臟的保護作用較為局限，而硫普羅寧聯(lián)用拉米夫定在減少肝損傷、恢復肝功能方面優(yōu)于單純使用拉米夫定。雖然3組患者治療后的HBsAg轉陰率、HBeAg轉陰率與HBV-DNA轉陰率無明顯差異，但A組和B組患者治療后的血清PCⅢ、Ⅳ-C、HA水平均較治療前明顯降低，且A組＜B組＜C組。這說明了硫普羅寧聯(lián)合拉米夫定能明顯減輕肝臟炎癥反應，減緩乃至扭轉肝臟纖維化的進程。3組患者總有效率的比較結果更證實了硫普羅寧聯(lián)用拉米夫定在維持抗結核治療的順利進行及減少肝損傷中的作用。

硫普羅寧作為一種含有活性巰基的甘氨酸衍生物，可以降低肝臟中的氧自由基含量，減少氧自由基對肝細胞膜和線粒體的損傷，維持還原性谷胱甘肽水平，增強肝臟的解毒功能[12]；同時，其能降低肝臟三磷酸腺苷（ATP）酶的活性，提高ATP含量，保證呼吸鏈電子傳遞功能，從而恢復肝臟功能。此外，硫普羅寧在機體內水解后形成甘氨酸系氨基酸，含有一碳單位，能促進嘌呤核苷酸的合成，進而促進肝細胞的再生[13]；且其可通過腎臟代謝，避免在肝臟蓄積而導致的肝臟負荷過重現(xiàn)象[14]。拉米夫定作為一種常用的治療慢性乙肝的核苷酸類似物，能特異性地抑制HBV-DNA聚合酶的活性而阻斷DNA復制，減少肝細胞內HBV載量，繼而減輕肝臟炎癥，降低HBV對肝臟的損傷，延緩肝臟纖維化進程，改善肝臟功能[15-16]。同時，有研究顯示，拉米夫定能有效提高乙肝患者T淋巴細胞水平，增強機體抗病毒能力，抑制HBV在肝臟內的復制[17]。總之，硫普羅寧能減輕抗結核藥物導致的肝損傷，保護肝細胞；拉米夫定能明顯緩解HBV導致的肝損傷，減少HBV載量；兩種藥物分別從兩種途徑改善肺結核合并乙肝患者的肝功能，降低轉氨酶水平，減輕肝損傷，存在協(xié)同治療作用。

綜上所述，硫普羅寧聯(lián)合拉米夫定能明顯減輕抗結核藥物對患者肝功能的損傷，有利于肺結核治療的順利進行，且不良反應較少。但本研究樣本較小，尚需大樣本、多中心試驗對本結論進一步驗證。

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（編輯：胡曉霖）

Effects of Tiopronin Combined with Lamivudine on the Treatment of Pulmonary Tuberculosis Combined with Chronic Hepatitis B

WANG Fei1，KANG Dingli2，HU Xiuqiong3，LI Fang4，GAO Hongying2（1.Dept.of Pharmacy，Chengdu Wenjiang District People’s Hospital，Chengdu 611130，China；2.Dept.of Respiratory Medicine，Chengdu Wenjiang District People’s Hospital，Chengdu 611130，China；3.Dept.of Nursing，Chengdu Wenjiang District People’s Hospital，Chengdu 611130，China；4.Dept.of Gastroenterology，Chengdu Wenjiang District People’s Hospital，Chengdu 611130，China）

OBJECTIVE：To investigate clinical efficacy and safety of tiopronin combined with lamivudine in the treatment of pulmonary tuberculosis complicated with chronic hepatitis B.METHODS：150 cases diagnosed as pulmonary tuberculosis with chronic hepatitis B were randomly divided into group A（drug combination group），group B（lamivudine group）and the group C（control group），with 50 cases in each group.3 groups were given isoniazid+rifapentine+ethambutol+levofloxacin（2HTELfx/4HT）anti-TB treatment and liver protection treatment，etc.Group B was additionally given Lamivudine tablet orally，0.1 g，qd；group A was additionally given Tiopronin tablet 0.3 g，tid，on the basis of group B.The treatment course of 3 groups lasted for 6 months. Liver damage，serum fibrosis indexes of 3 groups were observed in 3 groups before and after treatment as well as hepatitis B virology indexes，clinical efficacy and the occurrence of ADR after treatment.RESULTS：After treatment，serum levels of ALT，AST and TBIL weresignificantly increased in group C，significantly decreased in group A，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in above indexes of group B before and after treatment（P＞0.05）.Serum levels of ALT，AST and TBIL after the treatment：group A＜group B＜group C，with statistical significance（P＜0.05）.There were no significant difference in the negative rate of HBsAg，the negative rate of HBeAg，the negative rate of HBV-DNA among 3 groups after treatment（P＞0.05）.Serum fibrosis indexes of group A and B decreased significantly compared to before treatment，with statistical significance（P＜0.05）；serum fibrosis indexes after the treatment：group A＜group B＜group C，with statistical significance（P＜0.05）.The total effective rate were 94.00%，76.00%and 62.00%respectively in group A，group B and group C，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of ADR were 14.00%，16.00%and 30.00%respectively，withoutstatisticalsignificance（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Tiopronin combined with lamivudine can significantly reduce liver function damage caused by anti-TB drugs.It is conducive to the smooth progress of tuberculosis chemotherapy with fewer adverse reactions.

Tiopronin；Lamivudine；Pulmonary tuberculosis；Chronic hepatitis B；Liver damage

R521；R512.6+2

A

1001-0408（2016）29-4112-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.26

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：028-82722707。E-mail：1015964815@qq.com

副主任醫(yī)師。研究方向：呼吸內科學。電話：028-82723884。E-mail：kangdingli2015@163.com

（2015-11-02

2016-01-28）