3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成工藝優(yōu)化Δ

李　杰，廖　琦，丁文華，蔣　雪，胡湘南（重慶醫(yī)科大學藥學院，重慶　400016）

3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成工藝優(yōu)化Δ

李杰＊，廖琦，丁文華，蔣雪，胡湘南#（重慶醫(yī)科大學藥學院，重慶400016）

目的：優(yōu)化3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成工藝。方法：以1-金剛烷甲酸為原料、芐基三乙基氯化銨（TEBAC）為相轉(zhuǎn)移催化劑，在堿性條件下經(jīng)高錳酸鉀羥基化制備得到3-羥基-1-金剛烷甲酸。以收率為指標，采用星點設(shè)計-響應(yīng)面法優(yōu)化反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和高錳酸鉀-底物的摩爾比。結(jié)果：最優(yōu)合成工藝為反應(yīng)溫度60℃、反應(yīng)時間8.5 h、高錳酸鉀-底物的摩爾比為1.28∶1。收率預(yù)測值與實測值的相對誤差為2.51%（預(yù)測值91.26%，實測平均值為93.61%，n＝6）；所制3-羥基-1-金剛烷甲酸的平均純度為99.26%（n＝6）。結(jié)論：按優(yōu)化的合成工藝成功制得純度與收率較高的3-羥基-1-金剛烷甲酸。

3-羥基-1-金剛烷甲酸；合成；星點設(shè)計-響應(yīng)面法；工藝優(yōu)化

糖尿病是一種嚴重威脅人類健康的復(fù)雜的漸進性疾病，其發(fā)病率在全世界范圍迅速增長，已經(jīng)成為繼腫瘤和心血管疾病之后第三大危害人類健康的全球性疾病。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟在《Diabetes Atlas》第7版中更新的數(shù)據(jù)顯示，截至2015年，全球約有4.15億糖尿病患者，預(yù)計到2040年該數(shù)值會上升到6.42億，約每7 s就有1個人死于糖尿病[1]。沙格列汀[2]是美國FDA批準的第2個二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑[3]類抗糖尿病藥，該藥具有降血糖作用明顯、副作用小、患者依從性好、安全性高的優(yōu)點，無論是單一用藥還是與二甲雙胍聯(lián)合用藥都具有很好的治療效果[4]，因此受到廣泛的關(guān)注。3-羥基-1-金剛烷甲酸作為沙格列汀重要中間體2-（3-羥基-1-金剛烷基）-2-氧代乙酸的合成原料，目前已有多篇文獻對其合成方法進行了報道，但尚有不足。本文在參考文獻[5-6]的基礎(chǔ)上，改變了反應(yīng)條件和后處理操作，并采用星點設(shè)計-響應(yīng)面法[7-8]對合成工藝進行了優(yōu)化。

1　材料

1.1儀器

RY-1毛細管熔點儀（天津熔點儀廠）；Spectrum One紅外光譜（IR）儀（英國鉑金埃爾默儀器公司）；AV400核磁共振（NMR）儀（瑞士Bruker公司）；2010A質(zhì)譜（MS）儀（日本島津公司）；Agilent 1200高效液相色譜（HPLC）儀（美國Agilent公司）；R200D電子天平（北京賽多利斯天平有限公司）。

1.2藥品與試劑

1-金剛烷甲酸（瀘州大洲化工有限公司，批號：2015031319，純度：95%）；芐基三乙基氯化銨（TEBAC，阿達瑪斯試劑有限公司，試劑級）；叔丁醇、高錳酸鉀、無水亞硫酸鈉、氫氧化鈉、濃鹽酸、甲醇（成都科龍化學試劑有限公司，分析純）；乙酸乙酯（重慶川東化工有限公司，分析純）；乙腈（上海阿拉丁生化科技有限公司，色譜純）。

2　方法與結(jié)果

2.1合成路線

以1-金剛烷甲酸為原料、TEBAC為相轉(zhuǎn)移催化劑，在堿性條件下經(jīng)高錳酸鉀羥基化制備3-羥基-1-金剛烷甲酸。合成路線見圖1。

圖1　3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成路線Fig 1　Synthesizing route of 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid

2.2合成方法

在150 ml三頸瓶中加入1-金剛烷甲酸5.0 g（0.028 mol）、TEBAC 0.5 g（0.002 mol），再加入5%氫氧化鈉水溶液50 ml和叔丁醇5 ml，攪拌。將反應(yīng)溫度控制在40℃，然后0.5 h內(nèi)分次加入高錳酸鉀5.66 g（0.036 mol），然后升溫至60℃攪拌反應(yīng)8.5 h。向反應(yīng)容器內(nèi)加入2.0 g（0.016 mol）無水亞硫酸鈉淬滅反應(yīng)，攪拌，過濾。黑色濾餅再用熱水（15 ml）洗滌3次，最后得到澄清濾液。澄清濾液在攪拌中用濃鹽酸調(diào)pH為2，攪拌10 min后過濾，得到白色固體。濾液再用乙酸乙酯（20 ml×4次）萃取，合并有機層后用飽和氯化鈉水溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，析出白色固體。最后合并2次所得的白色固體并用甲醇-水（5∶1）重結(jié)晶，干燥，得最終產(chǎn)物5.09 g，收率為93.48%，純度為99.17%[HPLC面積歸一化法，色譜柱：Agilent C18（50 mm×2.1 mm，1.8 μm）；流動相：1 mol/L醋酸銨溶液-乙腈（40∶60），流速：1 ml/min；檢測波長：210 nm；柱溫：40℃]。最終產(chǎn)物的熔點：200～201℃；1HNMR[二甲基亞砜（DMSO）-d6，400 MHz]δ：11.972（br，s，1H），4.450（br，s，1H），2.113～2.119（m，2H），1.637～1.645（m，6H），1.541～1.579（m，4H），1.463～1.517（m，2H）；IR（KBr）：3 450、2 900、1 700、1 250、1 100、580 cm－1；電噴霧離子化質(zhì)譜（ESIMS）m/z：195[M]－[6]。確定最終產(chǎn)物是3-羥基-1-金剛烷甲酸。

2.3不同堿對反應(yīng)收率的影響

由于合成反應(yīng)是在堿性條件下進行的，因此筆者固定1-金剛烷甲酸的投料量為5.0 g（0.028 mol）、反應(yīng)時間為9 h、反應(yīng)溫度為65℃、高錳酸鉀-底物摩爾比為1.2∶1的試驗條件下，比較相同濃度（5%，mol/ml）和體積（50 ml）的氫氧化鉀溶液、氫氧化鈉溶液、碳酸鉀溶液和碳酸鈉溶液對反應(yīng)收率及純度的影響。結(jié)果，上述4種堿液所得到的最終產(chǎn)物的收率分別為82.73%、82.14%、47.69%、48.25%，產(chǎn)物純度都達到99%以上，表明相同濃度的氫氧化鉀溶液和氫氧化鈉溶液對收率和純度均沒有太大影響。因此選用更為便宜的氫氧化鈉來代替原有文獻[5-6]用到的氫氧化鉀，以降低生產(chǎn)成本。

2.4不同相轉(zhuǎn)移催化劑對反應(yīng)收率的影響

由于1-金剛烷甲酸水溶性較差且不能及時與氫氧化鈉成鹽，因此為縮短反應(yīng)時間、提高生產(chǎn)效率，需要在反應(yīng)液中加入少量適當?shù)闹軇┖拖噢D(zhuǎn)移催化劑。筆者選擇叔丁醇作為助溶劑并篩選了3種相轉(zhuǎn)移催化劑，即四丁基溴化銨（TBAB）、TEBAC、聚乙二醇400（PEG400）。按“2.3”項下方法，固定投料量、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度和高錳酸鉀-底物摩爾比，比較相同相轉(zhuǎn)移催化劑-底物的摩爾比（1∶14）的3種相轉(zhuǎn)移催化劑對反應(yīng)收率及純度的影響。結(jié)果，加入相轉(zhuǎn)移催化劑能夠提高反應(yīng)收率而產(chǎn)物純度不受影響，TEBAC的催化效果（收率87.63%）優(yōu)于TBAB（收率84.47%）和PEG400（收率85.88%）。因此選擇在反應(yīng)液中加入TEBAC來縮短反應(yīng)時間和提高收率。

2.5優(yōu)化合成工藝

2.5.1單因素試驗在預(yù)試驗中分別將反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和高錳酸鉀-底物摩爾比3個因素設(shè)成若干水平，固定其他條件，TEBAC為0.5 g（0.002 mol），采用單因素試驗考察3個因素對反應(yīng)收率的影響。結(jié)果，反應(yīng)溫度范圍為40、50、60、70、80℃，反應(yīng)時間范圍為5、7、9、11、13 h，高錳酸鉀-底物的摩爾比為1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.4∶1、1.5∶1，其對收率的影響都分別呈先升高后降低的類拋物線形式，具體見圖2。

圖2　單因素試驗結(jié)果Fig 2　Results of single factor test

2.5.2星點設(shè)計在單因素試驗的基礎(chǔ)上，取單因素試驗所得最高收率對應(yīng)因素取值附近的任一值作為中值參考值，利用星點設(shè)計-響應(yīng)面法優(yōu)化合成工藝。以反應(yīng)溫度（A，℃）、反應(yīng)時間（B，h）和高錳酸鉀-底物的摩爾比（C）為因素，每個因素設(shè)定5個水平，以收率為指標進行優(yōu)化。因素與水平見表1，星點設(shè)計與結(jié)果見表2。

表1　因素與水平Tab 1　Factors and levels

表2　星點設(shè)計與結(jié)果Tab 2　Central composite design and results

2.5.3模型擬合以收率（R）為因變量，運用軟件Design Expert 8.0.6.1對各因素（自變量）分別進行多元線性回歸和二項式擬合。結(jié)果顯示，多元線性方程為：R＝88.397 75－0.038 19A+0.855 47B－9.545 64C（r＝0.206 4）；二項式方程為：R＝－2 144.657 72+5.507 27A+3.223 36B+3 020.029 55C+ 0.019 886AB－0.797 84AC+3.743 69BC－0.045 608A2－0.478 74B2－1 124.553 11C2（r＝0.996 2）。由以上方程式可知，多元線性擬合相關(guān)系數(shù)r值較低，故不適合作線性回歸；而二項式擬合相關(guān)系數(shù)r值較高，因此選擇二項式擬合模型。

2.5.4響應(yīng)面優(yōu)化與預(yù)測依據(jù)所得到的二項式方程繪制任意2個自變量的響應(yīng)面三維圖，3因素對收率的響應(yīng)面圖見圖3。

圖3　3因素對收率的響應(yīng)面圖Fig 3　The response surface of 3factors to yield rate

由圖3可知，在一定范圍內(nèi)3個自變量均會隨著數(shù)值改變而達到最高值，然后再降低，每個響應(yīng)面都有一個最優(yōu)區(qū)間，反應(yīng)條件在此區(qū)間內(nèi)所得產(chǎn)物收率較高。3個響應(yīng)面重疊所得到的最優(yōu)工藝范圍是：反應(yīng)溫度57～63℃，反應(yīng)時間8.2～8.8 h，高錳酸鉀-底物的摩爾比1.25∶1～1.31∶1。綜合考慮投入產(chǎn)出比、實驗操作和工業(yè)化可行性這3個方面，最終選擇的最優(yōu)合成工藝為：反應(yīng)溫度60℃，反應(yīng)時間8.5 h，高錳酸鉀-底物的摩爾比1.28∶1。按照最優(yōu)工藝合成最終產(chǎn)物，平行試驗6次，取平均值與二項式擬合方程預(yù)測值（91.26%）進行比較，結(jié)果，實測收率分別為93.15%、94.66%、92.65%、93.48%、94.12%、93.60%，平均值為93.61%，相對誤差為2.51%；產(chǎn)物純度分別為99.15%、99.23%、99.31%、99.17%、99.26%、99.41%，平均值為99.26%（RSD為1.05%）。

3　討論

目前已有多篇文獻對3-羥基-1-金剛烷甲酸的合成方法進行了報道：Murray RW等[9]報道了一條以二甲基過氧化酮與1-金剛烷甲酸反應(yīng)得到目標產(chǎn)物的路線，該路線使用的二甲基過氧化酮幾乎全部由實驗室制備，不易獲得且不易保存；Nakano T等[10]報道了以乙酰丙酮鈷在N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）和乙酸的參與下反應(yīng)生成目標產(chǎn)物，但是反應(yīng)條件苛刻且所用試劑都較昂貴，缺少經(jīng)濟價值；Sorochinsky AE等[11]報道了用Perfluoro-cis-2-n-butyl-3-n-propylox-aziridine與1-金剛烷甲酸反應(yīng)生成目標產(chǎn)物，該反應(yīng)具有特定選擇氧化性但所用氧化劑難以制備且穩(wěn)定性較差，不利于大量合成；史翔等[12]報道了用98%的發(fā)煙硝酸反應(yīng)得到終產(chǎn)物，收率較高但是使用的高濃度發(fā)煙硝酸具有強烈的揮發(fā)性和腐蝕性，易制爆且不易于運輸和保存；朱華、郭建維等[13-14]報道用濃硫酸和硝酸作氧化劑氧化1-金剛烷甲酸合成目標產(chǎn)物，但反應(yīng)中要使用大量的混酸；孔黎春等[15]報道了用液溴與1-金剛烷甲酸反應(yīng)后再水解的方法制備目標產(chǎn)物，但該方法使用了有毒且具有強腐蝕性的溴；Anderson GL、賀寶元等[5-6]報道了利用1-金剛烷甲酸作原料與高錳酸鉀反應(yīng)制備目標產(chǎn)物，該方法相較于其他方法更為簡便，所用試劑更加價廉易得。與文獻[5-6]相比，本方法不僅加入了助溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑還降低了反應(yīng)溫度，縮短了反應(yīng)時間，略微提高了高錳酸鉀-底物的摩爾比，從總體上節(jié)約了成本、提高了生產(chǎn)效率，并最終使收率得到了提高。

本試驗以1-金剛烷甲酸為原料、叔丁醇為助溶劑、高錳酸鉀為羥基化試劑、TEBAC為相轉(zhuǎn)移催化劑，在堿性條件下反應(yīng)得到目標化合物3-羥基-1-金剛烷甲酸。對其關(guān)鍵反應(yīng)條件利用星點設(shè)計-響應(yīng)面法進行優(yōu)化，使最終產(chǎn)物平均收率達到93.61%、純度達99%以上。與文獻[5-6]相比，本方法縮短了反應(yīng)時間，增加了生產(chǎn)效率，使收率得到提高。

目前，工藝優(yōu)化方法主要有星點設(shè)計-響應(yīng)面法、正交設(shè)計和均勻設(shè)計3種方法。雖然后2種方法的試驗次數(shù)相對較少，但其都是基于線性設(shè)計的，并不適用于二次及以上的多項式模型，即使在最優(yōu)條件下，所得實測結(jié)果也與預(yù)測結(jié)果相差較大。此外，其還受所選模型的限制，只能指出某一因素的取值方向，并不能直接求得自變量的極大值或極小值。星點設(shè)計-響應(yīng)面法為最近幾年國內(nèi)使用最多的優(yōu)化方法，其模型預(yù)測性好且實驗精密度高，因此筆者選擇此方法進行工藝優(yōu)化。

（致謝：感謝重慶高校藥物工程研究中心為完成本實驗提供了科研平臺）

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（編輯：鄒麗娟）

Synthesis Technology Optimization of 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic Acid

LI Jie，LIAO Qi，DING Wenhua，JIANG Xue，HU Xiangnan（School of Pharmacy，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

OBJECTIVE：To synthesize 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid and optimize its synthesis technology.METHODS：Using 1-adamantane carboxylic acid as starting material，triethyl benzyl ammonium chloride（TEBAC）as phase transfer catalyst，3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid was prepared by potassium permanganate in alkaline condition.Treating yield rate as index，central composite design-response surface method was conducted to optimize the reaction temperature，reaction time and the mole ratio of potassium permanganate-substrate.RESULTS：Optimized synthesis technology was as follows as reaction temperature 60℃，reaction time 8.5 h，mole ratio of potassium permanganate-substrate 1.28∶1.The deviation for yield rate of prediction value and the measured value was 1.38%（prediction value was 91.26%，the measured average value was 93.61%，n＝6）；the average purity of prepared 3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid was 99.26%（n＝6）.CONCLUSIONS：3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid with high purity and yield rate is prepared successfully by optimized synthesis technology.

3-hydroxyadamantane-1-carboxylic acid；Synthesis；Central composite design-response surface method；Technology optimization

R914.5

A

1001-0408（2016）28-3933-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.13

重慶市研究生科研創(chuàng)新項目（No.CYS15142）；重慶醫(yī)科大學大學生創(chuàng)新實驗項目（No.201516）

＊碩士。研究方向：抗糖尿病藥物合成。電話：023-68485161。E-mail：lj11010020305@163.com

教授，碩士。研究方向：抗糖尿病新藥設(shè)計與合成。電話：023-68485161。E-mail：huxiangnan62@163.com

（2016-03-22

2016-05-27）