中西醫結合治療女童特發性中樞性性早熟36例臨床分析

祁薈桔，張學源，項蓉

（1.天津中醫藥大學，天津　300193；2.天津市南開醫院，天津　300100）

中西醫結合治療女童特發性中樞性性早熟36例臨床分析

祁薈桔1，張學源1，項蓉2

（1.天津中醫藥大學，天津300193；2.天津市南開醫院，天津300100）

［目的］比較中西醫結合治療與單純西醫治療女童特發性性早熟（ICPP）的臨床療效。［方法］選取天津市南開醫院兒科內分泌門診符合ICPP診斷的女童患兒72例，隨機分為中西醫結合組和西醫治療組。中西醫結合組服用中藥（滋陰瀉火法，以大補陰丸為基礎方加減），并輔助促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）；西醫治療組采用常規GnRHa治療。兩組均治療1.5 a后評估療效與經濟負擔，統計兩組治療ICPP的總有效率。［結果］中西醫結合組總有效率為77.78%，西醫治療組總有效率為80.56%，兩組間療效差異無統計學意義。但中西醫結合組的經濟負擔明顯低于西醫治療組，且不良反應少于西醫治療組。［結論］中西醫結合方法治療女童ICPP在臨床療效上和西醫常規治療相當，且對生長軸抑制作用降低、不良反應少、經濟負擔更小。

特發性中樞性性早熟；促性腺激素釋放激素類似物；大補陰丸；臨床分析

特發性中樞性性早熟（ICPP）是現代兒童內分泌一種常見疾病，屬于性早熟的一種常見類型。中國兒童青少年性發育研究現狀研究［1］表明目前的性早熟診斷標準適合于中國地區的兒童性早熟診斷，當今中國兒童性成熟年齡呈年代提前趨勢。隨著這種性發育的提前、性早熟的出現，嚴重影響了兒童正常的生理和心理發育。本研究旨在探討中西醫結合方法對ICPP的治療效果及優越性。

1　資料方法

1.1一般資料選取天津市南開醫院2012年1月—2014年1月兒科內分泌門診女童患者。入選患者按隨機數字表法隨機分為中西醫結合組36例，西醫治療組36例。兩組患兒在年齡、身高、病程等方面無統計學性差異（P＞0.05）。見表1。

1.2病例選擇納入標準符合：西醫診斷、中醫分型診斷的病例。西醫診斷標準，依據《中樞性（真性）性早熟的診治指南》［2］。女童特發性性早熟診斷如下：1）女童8歲以前，第二性征提前出現；2）血清促性腺激素水平升高達青春期水平；3）性腺增大：女童在B超下見卵巢容積＞1mL，并可見多個直徑＞4mm的卵泡；4）線性生長加速；5）骨齡超越年齡2 a；6）血清性激素水平升高至青春期水平。中醫診斷標準，參照《中醫兒科學》［3］陰虛火旺型ICPP的診斷標準如下：1）主癥：女孩乳房發育及內外生殖器發育，月經提前來潮；2）兼癥：顴紅潮熱、盜汗、頭暈、五心煩熱等；3）舌脈：舌紅少苔，脈細數。排除標準：外周性性早熟及先天性腎上腺生殖綜合征、腎上腺腫瘤等繼發性疾病導致的ICPP。

1.3干預措施中西醫結合組服用大補陰丸加減方，治則：滋陰瀉火，調理脾胃。基本方：熟地黃12 g，知母8 g，鱉甲8 g，黃柏6 g，山藥9 g，山茱萸6 g，茯苓8g，澤瀉8g，玄參8g，佛手6g，香櫞6g，山楂9g，炒白術9 g，麥芽6 g（以上中藥均來自于天津市南開醫院中藥房，按正規方法炮制）。每日1劑，水煎至300 mL，分2次早晚服。服藥2個月后，停服中藥，加用曲普瑞林（GnRHa）瑞士輝凌制造治療，首劑80～100 μg/kg（沒有第2周加強注射1次的過程），以后每4周1次，劑量80～100 μg/kg。使用GnRHa 4個月后，在不減小于單次使用劑量的情況下，延長用藥間期，由4周1次延長到5周1次，繼續使用6個月后，延長至6周1次，4個月后，停用GnRHa，繼續加服中藥2個月，中藥方同上。總療程1.5 a。西醫組：采用GnRHa治療，首劑80～100 μg/kg，于第2周時加強注射1次，以后每4周1次，劑量80～100 μg/kg，在性腺基本控制以后，改為維持量50～80 μg/kg，總療程1.5 a，停止GnRHa干預，繼續觀察。

表1　兩組基本資料比較（±s）

表1　兩組基本資料比較（±s）

組別例數平均年齡（歲）平均身高（cm）平均體質量（kg）平均骨齡（歲）Tanner分期≥2西醫治療組367.10±0.45124.80±0.4523.31±0.348.94±0.2334/36中西醫結合組366.80±0.32125.80±0.3224.80±0.238.89±0.4333/36

1.4觀察指標及方法療程中兩組患兒均在天津市南開醫院兒科內分泌門診進行乳房、子宮、卵巢及骨齡的檢查。每3個月進行相關檢查，于清晨空腹8點檢測血清激素水平［黃體生成激素（LH）、卵泡生成激素（FSH）、雌二醇（E2）］和肝腎功能與血糖。乳房進行Tanner分期評分，并測量乳核大小；子宮及卵巢進行B超檢查，骨齡通過拍攝手腕X線片判斷，評定采用CHN法（中國青少年骨齡評定方法）。

1.5療效評定標準參照《小兒內分泌學》［4］和上海市中醫診療病癥診療常規［5］擬定。

1）顯效：乳房縮小，陰道分泌物消失，性激素及子宮、卵巢B超恢復正常，性腺得到良好抑制，身高增長低于年齡增長。2）有效：乳房可見縮小，陰道分泌物減少，子宮卵巢容積縮小，性腺得到較好抑制，骨齡增長等同年齡增長。3）無效：第二性征繼續發育，觀測指標無改善。

1.6隨機方法將72例符合納入標準的女童按照患者入組順序依次編為1～72號，采用隨機數字表產生隨機數字，按1∶1將受試者隨機分為中西醫結合組與西醫治療組。

1.7統計學方法數據采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。計量資料采用均數+標準差（±s）描述。治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用卡方檢驗。等級資料組間采用構成比和率描述，組間比較采用卡方檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　研究結果

兩組治療結果采用秩和檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05），尚不能認為中西醫結合方法治療ICPP與西醫常規治療有差異。見表2。

表2　兩組治療ICPP的治療結果例

兩組治療前后子宮、卵巢、卵泡及骨齡的變化（P＜0.01）。兩組子宮、卵巢、卵泡大小、ΔBA/ΔCA治療前后差異均有統計學意義。組間比較差異無統計學意義。見表3。

表3　治療前后子宮、卵巢、卵泡及骨齡的變化（±s）

表3　治療前后子宮、卵巢、卵泡及骨齡的變化（±s）

組別例數時間子宮容量（mL）卵巢容量（mL）卵泡直徑（mm）ΔBA/ΔCA中西醫結合組36治療前3.08±1.112.63±1.026.20±1.541.20±0.09治療后2.22±0.921.54±1.004.17±2.290.72±0.21西醫治療組36治療前3.17±1.173.07±1.406.87±2.261.21±0.08治療后2.09±1.071.75±0.923.57±2.330.67±0.27

兩組治療前后性激素水平經獨立樣本t檢驗，t=0.342，P＞0.05，治療前FSH、LH、E2水平兩組比較差異無統計學意義，治療后組內前后比較差異有統計學意義，組間比較無統計學差異，尚不能認為中西醫結合組與西醫治療組效果有差異。具體見表4。

表4　兩組治療前后性激素水平的變化（±s）U/L

表4　兩組治療前后性激素水平的變化（±s）U/L

組別FSHLHE2中西醫結合組16.13±4.6316.49±4.63 39.56±22.50 6.10±3.436.07±2.36 19.75±11.21西醫治療組14.11±4.2115.60±7.65 34.02±18.55 5.85±2.775.96±4.45 22.31±10.72例數時間36治療前治療后36治療前治療后

兩組治療總費用采用兩獨立樣本t檢驗，差異有統計學意義，t=11.64，P＜0.05，可以認為中西醫結合組與西醫治療組治療費用有差異。見表5。

表5　兩組治療費用結果（±s）元

表5　兩組治療費用結果（±s）元

組別GnRHa費用中藥費用總費用西醫治療組34 809.67±4 237.17034 794.67±4 227.15中西醫結合組19 825.00±4 826.90 2 514.67±208.0522 340.00±4 795.60

安全性觀察及隨訪，在治療期間，中西醫結合組無任何不適，患兒體質改善，沒有出現GnRHa治療首劑促性腺作用；西醫治療組有5例首次用藥后出現一過性少量陰道出血。停藥后3個月進行隨訪，中西醫結合組沒有出現性腺軸復燃；西醫治療組1例出現性腺復燃；6個月后進行隨訪，中西醫結合組5例出現性腺復燃；西醫治療組10例出現性腺軸復燃。共隨訪1 a，遠期療效有待確定。

3　討論

ICPP［6］是指女童在8歲前，男童在9歲前，呈現第二性征，并且無器質性病變。ICPP的治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心。中醫學認為“腎藏精，主生殖”，女子“二七而天癸至”男子“二八天癸至”，腎的陰陽不平衡導致天癸過早的出現，進而引起生殖系統的發育，出現ICPP。小兒乃稚陰稚陽之體，陽常有余、陰常不足，腎常虛。再加上現代社會飲食不節、起居無常導致了腎的陰陽不平衡，表現出腎陰不足，不能制陽，相火偏亢則天癸早至，生長發育加速，第二性征提前出現。近年來中醫文獻對于性早熟的發病機制主要以“陰虛火旺”為基本類型［7］，并且許多研究證實滋陰瀉火方法有很好的療效［8］。針對這種腎陰陽不平衡導致的陰虛火旺，本研究采用常用滋陰藥物熟地黃、鱉甲、玄參滋陰以降偏亢之相火，暗合“壯水之主以制陽光”之意，知母、黃柏并用使上下焦熱無所遁，茯苓、澤瀉利濕兼補脾腎、山茱萸溫肝以防滋陰太過共為佐治之品。同時，小兒脾常虛濕內生，再加上長期服用滋陰瀉火中藥所致脾胃偏寒，所以本擬方再保證性腺軸得以控制的情況下辨證配伍調理脾胃之品：香櫞、佛手行氣而不傷陰與炒白術、山楂、麥芽健脾胃之品合用條暢小兒脾胃，使后天不致失養。諸藥并用，平復相火，調護脾胃。

治療ICPP，西醫臨床首選藥物為GnRHa，它通過競爭結合受體、抑制促性腺激素的分泌，從而使第二性征消退并延緩骨齡成熟，臨床多使用曲普瑞林或亮丙瑞林。徐璇等［9］研究表明，注射用醋酸曲普瑞林治療特發性早熟兒童，可明顯抑制患者第二性征發育，降低性激素水平，延緩骨齡成熟，使得患者最終身高升高；毛靜媛等［10］研究也表明曲普瑞林治療特發性中樞性性早熟女童療效顯著。但是GnRHa治療ICPP時家長仍顧慮很大，在GnRHa治療過程中，會出現生長速度減慢，甚至達到生長遲緩水平（＜4 cm/a）；并有可能使得終身高并不能很高改善［11］；并且有可能出現肥胖、骨質減少［12］等不良反應；并且由于費用較高，很多家庭不能接受。

中西醫結合治療性早熟逐漸被廣泛開展。以往臨床多采用滋陰瀉火的中藥配合甲地孕酮。蔡德培等［13］研究滋陰瀉火中藥配合甲地孕酮聯合治療對比單純用甲地孕酮治療，聯合治療可顯著改善下丘腦-垂體-卵巢軸功能及內生殖器的發育，而且可明顯減慢骨骼生長，延緩骨骼成熟，從而可防止骨骺過早融合并改善最終身高。李鳳云等［14］中西醫結合治療性早熟也采用中藥配合甲地孕酮也取得較好療效。馬小旭［15］中西醫結合治療性早熟采用知柏地黃丸配合甲地孕酮也取得很好療效。但是采用孕酮類藥物治療，是當劑量足夠大時，才可以抑制垂體促性腺激素和性腺類固醇的分泌，達到停止第二性征的進展和抑制月經的目的。但可發生明顯的體質量增加和疲勞感，甚至出現腎上腺皮質抑制，長期使用可能致肝損害，且不能抑制骨骼的過早成熟，因此不能改善患者最終身高。現在臨床已多不采用。近年來也有報道知柏地黃丸和曲普瑞林聯合治療性早熟，曲譜瑞林采用常規治療，同樣采用4周1次注射，逐漸減少劑量［16］。

本臨床對照不同以往的中西醫結合方法，中醫采用滋陰瀉火的中藥配合調理脾胃，GnRHa也不同以往減小劑量4周注射1次，而是改變為延長注射周期不調整劑量，在盡可能減少GnRHa的注射劑量情況下，節省費用。開始治療時筆者發現加用中藥可減小GnRHa促性腺的初始作用，又能達到性腺的抑制作用。使用GnRHa過程中逐漸延長周期，又可減少家長的經濟負擔及對性腺過度抑制的擔心，當身高與骨齡、年齡基本匹配時，可停用GnRHa，再次加服中藥，防止性腺較快復燃。總體減少GnRHa用量，減輕對生長的抑制及骨質的影響，減少了家長對于過多使用GnRHa的顧慮。本研究結論得出中西醫結合治療性早熟療效確切，并避免西醫治療引起的初始促性腺作用和停藥后的過早復燃，安全性更強。另一方面從經濟角度，單純西醫治療費用遠高于中西醫結合，中草藥部分替代了頻繁使用的GnRHa，減少患兒家庭的經濟負擔。但是本研究表明中西醫結合治療ICPP與常規西醫治療療效相當，但因條件有限，納入樣本不足，對生長軸及骨量影響有待進一步證實；安全性較高但是缺乏遠期療效評估。

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Clinical analysis of 36 cases of idiopathic central precocious puberty treated by traditional Chinese medicine and Western medicine

QI Hui-ju1，ZHANG Xue-yuan1，XIANG Rong2
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.Tianjin Nankai Hospital，Tianjin 300100，China）

［Objective］To compare the clinical effect of traditional Chinese medicine and Western medicine（TCM-WM）and Western medicine in treatment of girls with idiopathic central precocious puberty（ICPP）.［Methods］Tianjin Nankai hospital pediatric endocrinology clinic 72 patients with diagnosis of ICPP girl children were selected randomly assigned to TCM-WM group and the western medicine group.TCM-WM group were treated with traditional Chinese medicine（for nourishing yin and purging fire，to Dabuyin Wan based square to add and subtract），and auxiliary gonadotropin releasing hormone analogue（GnRHa）；the western medicine group was treated with conventional GnRHa.Evaluation of efficacy and economic burden after two groups were treated for a year and a half，statistics of two groups total effective for the treatment of ICPP.［Result］the total effective rate of the TCM-WM group was 77.8%，the total effective rate was 80.56%in the western medicine group，the difference was not statistically significant between the two groups.However，the economic burden of the TCM-WM group was significantly lower than that in the western medicine group，and the adverse reactions were less than that of the western medicine group.［Conclusion］TCM-WM treatment of girls ICPP in the clinical efficacy and conventional treatment of Western medicine，and the inhibition of the growth axis，the adverse reactions less，the economic burden is smaller.

ICPP；GnRHa；Dabuyin Wan；clinical analysis

R725.8

A

1673-9043（2016）02-0088-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.02.05

祁薈桔（1991-），女，研究生在讀，研究方向為中西醫結合兒童內分泌。

（2015-12-30）