基于產(chǎn)學(xué)研合作的藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)與探索

張宏岐 柳蔚 喻玲玲 王英 鄧改改

摘要：產(chǎn)學(xué)研合作是根據(jù)企業(yè)發(fā)展需要，將實(shí)驗(yàn)教學(xué)與科學(xué)研究和成果轉(zhuǎn)化相融合，達(dá)到培養(yǎng)學(xué)生能力和服務(wù)地方經(jīng)濟(jì)的目的。該文以藥學(xué)綜合性實(shí)驗(yàn)課程“苯佐卡因合成、劑型制備、制劑分析及藥理活性綜合實(shí)驗(yàn)”的課程設(shè)計(jì)為例，探討產(chǎn)學(xué)研一體化的藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)教學(xué)。

關(guān)鍵詞：產(chǎn)學(xué)研;藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn);教學(xué)研究

中圖分類號(hào)：G642.41 ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? ? 文章編號(hào)：1674-9324（2016）40-0281-02

藥學(xué)是一個(gè)實(shí)踐性非常強(qiáng)的專業(yè)，藥學(xué)專業(yè)的學(xué)位課程包括生藥學(xué)、天然藥物化學(xué)、藥物化學(xué)、藥物分析、藥劑學(xué)和藥理學(xué)等。隨著就業(yè)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，用人單位對(duì)藥學(xué)畢業(yè)生具備完整的藥物研發(fā)意識(shí)和實(shí)際操作技能的要求越來越高。這就要求醫(yī)藥院校改變傳統(tǒng)的教學(xué)模式，在培養(yǎng)學(xué)生具備較扎實(shí)的理論知識(shí)的同時(shí)，要加強(qiáng)對(duì)學(xué)生良好專業(yè)技能和綜合專業(yè)知識(shí)的培養(yǎng)。要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)就必須在藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)上下功夫，改變以往各學(xué)科相互獨(dú)立的單一學(xué)科的實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式，增加實(shí)驗(yàn)教學(xué)的直觀性、現(xiàn)場(chǎng)性和實(shí)戰(zhàn)性。以模擬創(chuàng)新藥物的研究過程為中心，將以上藥學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)課程有機(jī)結(jié)合起來，以此培養(yǎng)藥學(xué)專業(yè)學(xué)生完整的藥物研發(fā)意識(shí)和實(shí)際操作技能。

一、產(chǎn)學(xué)研合作，構(gòu)建藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)

產(chǎn)學(xué)研合作已經(jīng)成為高等教育培養(yǎng)創(chuàng)新人才的最佳途徑之一，同時(shí)也為高校的實(shí)踐教學(xué)提供了豐富的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，為鍛煉教師隊(duì)伍、實(shí)驗(yàn)教學(xué)的組織實(shí)施提供了有力保障。因此，根據(jù)企業(yè)的發(fā)展需要，依托地方資源，將藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)、教師的科研研究、成果轉(zhuǎn)化相融合，構(gòu)建藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)。以此促使學(xué)生綜合掌握藥學(xué)知識(shí)和技能，熟悉藥物研發(fā)的途徑和流程，提高學(xué)生完整的藥物研發(fā)意識(shí)和實(shí)際操作技能。

1.實(shí)驗(yàn)選題。綜合實(shí)驗(yàn)選題以藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)大綱為依據(jù)，綜合考慮學(xué)生前期的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，依托地方資源，結(jié)合授課教師和藥企合作的橫向課題和科研項(xiàng)目，嘗試藥學(xué)多學(xué)科聯(lián)合設(shè)計(jì)選題。綜合實(shí)驗(yàn)以模擬新藥物的研究過程為中心，包括原料藥的合成、工藝優(yōu)化、質(zhì)量控制、劑型處方設(shè)計(jì)、藥理活性毒性的評(píng)價(jià)等環(huán)節(jié)。

2.實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。將藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)內(nèi)容分為兩大模塊：通過化學(xué)合成研發(fā)新藥、從天然藥物中研究開發(fā)新藥。通過化學(xué)合成研發(fā)新藥包括：資料調(diào)研、設(shè)計(jì)合成路線、合成原料藥、原料藥的結(jié)構(gòu)確證、工藝優(yōu)化、劑型選擇，處方研究、制劑質(zhì)量控制，藥理活性評(píng)價(jià);從天然藥物中研究開發(fā)新藥實(shí)驗(yàn)包括從天然藥物中有效成分的提取分離、結(jié)構(gòu)表征、含量測(cè)定、結(jié)構(gòu)改造、現(xiàn)代制劑技術(shù)、質(zhì)量控制、藥效學(xué)評(píng)價(jià)等內(nèi)容的綜合性實(shí)驗(yàn)。經(jīng)過這樣統(tǒng)籌設(shè)計(jì)可以把藥學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)課程有機(jī)結(jié)合起來，較系統(tǒng)地訓(xùn)練學(xué)生完整的藥物研發(fā)操作技能。

3.實(shí)驗(yàn)操作過程的實(shí)施。實(shí)驗(yàn)方案的確定：學(xué)生自助計(jì)實(shí)驗(yàn)方案。授課教師提前3～4周將實(shí)驗(yàn)題目、要求等告訴學(xué)生，學(xué)生以小組為單位，每組5～6名學(xué)生，組內(nèi)學(xué)生分工合作，查閱文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)方案，制作多媒體課件。課件內(nèi)容包括研究背景、實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?shí)驗(yàn)原理、材料與方法、儀器試劑、預(yù)期結(jié)果、注意事項(xiàng)及組員分工。每組學(xué)生通過演示自己的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，授課教師對(duì)實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵點(diǎn)及錯(cuò)誤設(shè)計(jì)進(jìn)行提問和糾正。學(xué)生通過答辯近一步完善實(shí)驗(yàn)方案。

實(shí)驗(yàn)開展：學(xué)生根據(jù)確定的實(shí)驗(yàn)方案，領(lǐng)取實(shí)驗(yàn)所需儀器、試劑和材料，按組員分工開始試驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)過程中，授課教師不間斷的檢查，尤其注意關(guān)系實(shí)驗(yàn)成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)的操作，一旦發(fā)現(xiàn)問題，要提醒學(xué)生及時(shí)更正。同時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)過程中學(xué)生普遍出現(xiàn)的問題進(jìn)行及時(shí)記錄，并總結(jié)分析。

試驗(yàn)結(jié)束后：以小組為單位，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及實(shí)驗(yàn)心得體會(huì)進(jìn)行匯報(bào)，包括對(duì)實(shí)驗(yàn)過程中出現(xiàn)的問題的分析，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行討論，每個(gè)組員可以總結(jié)自己的心得體會(huì)。期間授課教師和其他學(xué)生可以提問，最后由授課老師進(jìn)行總結(jié)。通過以上環(huán)節(jié)可以激發(fā)學(xué)生的科研興趣，培養(yǎng)學(xué)生科學(xué)的思維方式、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲凶黠L(fēng)，提高科研團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力以及動(dòng)手操作能力。

二、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容設(shè)計(jì)

苯佐卡因是一種常見的局麻藥，有止癢、止痛等作用。可用于粘膜潰瘍、創(chuàng)面等的鎮(zhèn)痛，臨床用于創(chuàng)面、潰瘍面及痔瘡的鎮(zhèn)痛。和同類藥物相比，苯佐卡因具有副作用小、起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)和穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，因而臨床廣泛使用它。同時(shí)，苯佐卡因是一種重要的藥用中間體，以此為原料可以合成普魯卡因、奧索卡因可和奧索仿等同類麻醉藥。該綜合性實(shí)驗(yàn)依托宜昌人福藥業(yè)的橫向合作項(xiàng)目，以對(duì)硝基苯甲酸和乙醇為原料，按照國(guó)內(nèi)苯佐卡因生產(chǎn)工藝及藥物研發(fā)途徑設(shè)計(jì)，包括原料藥苯佐卡因合成、結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)確定、含量測(cè)定、劑型處方設(shè)計(jì)、藥理活性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)過程中貫穿藥學(xué)各專業(yè)課內(nèi)容，各個(gè)知識(shí)點(diǎn)緊密結(jié)合。學(xué)生通過實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練，可以更好地了解新藥研究開發(fā)的整體思路，熟悉藥物研發(fā)的流程，系統(tǒng)掌握藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，提升專業(yè)技能，培養(yǎng)了學(xué)生分析問題與解決問題的綜合能力。

1.藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)。學(xué)生通過文獻(xiàn)查閱，設(shè)計(jì)的苯佐卡因合成方法主要有以下幾種：a.以對(duì)硝基甲苯為

原料，經(jīng)過氧化還原和酯化反應(yīng)合成;b.以對(duì)氨基甲苯為原料，經(jīng)過酰化、氧化、水解、酯化反應(yīng)合成;c.以對(duì)硝基苯甲酸為原料，通過先還原后酯化制得的苯佐卡因。文獻(xiàn)調(diào)研顯示，國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)的苯佐卡因主要是以對(duì)硝基苯甲酸和乙醇為原料，經(jīng)酯化及還原反應(yīng)制得。為了保證實(shí)驗(yàn)的可操作性及時(shí)效性，我們鼓勵(lì)學(xué)生采取以對(duì)硝基苯甲酸為原料先還原后酯化的合成方法。實(shí)驗(yàn)室為學(xué)生提供合成原料、試劑及儀器，學(xué)生以對(duì)硝基苯甲酸為原料，在酸性介質(zhì)中，與乙醇反應(yīng)得到對(duì)硝基苯甲酸乙酯;然后將對(duì)硝基苯甲酸乙酯在Fe作用下還原為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，即苯佐卡因。合成結(jié)束后，學(xué)生采用重結(jié)晶的方法對(duì)合成的苯佐卡因粗品進(jìn)行精制，然后以苯佐卡因純品作為對(duì)照品，采用薄層層析和測(cè)定熔點(diǎn)來確定合成效果。

2.藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)。藥劑學(xué)試驗(yàn)的重點(diǎn)是通過典型制劑的處方設(shè)計(jì)、工藝操作、質(zhì)量評(píng)定等實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，使學(xué)生能夠進(jìn)一步掌握主要?jiǎng)┬偷睦碚撝R(shí)、處方設(shè)計(jì)原理、制備方法。由于苯佐卡因水溶性極低，不易被吸收，涂于皮膚或粘膜上可產(chǎn)生迅速而持久的麻醉作用，為理想的表面麻醉劑。因此國(guó)內(nèi)外使用苯佐卡因的劑型主要有軟膏、凝膠劑、氣霧劑等。本實(shí)驗(yàn)以藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)精制獲得的苯佐卡因?yàn)樵希苽淠z制劑。具體包括采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以卡波姆、丙二醇的用量及pH為考察因素，以凝膠劑的光澤度、涂展性、均勻度、離心性為指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)分，篩選優(yōu)化處方，制備苯佐卡因凝膠劑。獲得制劑后，采用永停法和高效液相色譜法測(cè)定苯佐卡因的含量進(jìn)行評(píng)價(jià)。本試驗(yàn)可使學(xué)生熟悉各種劑型所需的輔料、凝膠制劑的基本制備方法、制備工藝及質(zhì)量控制方法，了解劑型制備的單元操作，為從事藥物劑型與制劑的研究開發(fā)及藥物制劑的生產(chǎn)、制備、質(zhì)量控制等打下基礎(chǔ)。

3.藥物分析實(shí)驗(yàn)。藥物分析實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)是運(yùn)用各種分析技術(shù)控制藥物及其制劑質(zhì)量。本實(shí)驗(yàn)要求學(xué)生按照藥典具體項(xiàng)目及附錄，配制所需實(shí)驗(yàn)試劑、準(zhǔn)備樣品并開展實(shí)驗(yàn)，同時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)中的操作步驟進(jìn)行分析探究，找到關(guān)鍵點(diǎn)。具體包括采用高效液相色譜法對(duì)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)合成的純品以及藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)獲得的劑型進(jìn)行質(zhì)量控制，包括苯佐卡因雜質(zhì)的檢測(cè)和純度的評(píng)價(jià)。劑型檢測(cè)參考藥典提供方法，包括采用紅外光譜吸收法對(duì)藥物進(jìn)行鑒別，薄層色譜法對(duì)有關(guān)物質(zhì)的檢查，永停法和高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定其含量。本實(shí)驗(yàn)可以使學(xué)生全面了解藥物分析工作的程序及要求，掌握藥物分析常用方法的原理及操作技術(shù)，培養(yǎng)學(xué)生分析問題和解決問題的能力。

4.藥理實(shí)驗(yàn)。最后對(duì)藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)制成的苯佐卡因凝膠劑進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)，如藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)、口腔粘膜刺激性實(shí)驗(yàn)、急性毒性實(shí)驗(yàn)等。學(xué)生采用兔角膜法、豚鼠背部皮膚擦傷法、蛙皮膚法評(píng)價(jià)凝膠劑的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn);通過豚鼠口腔黏膜給藥，組織病理學(xué)觀察，標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，觀察凝膠劑對(duì)豚鼠口腔粘膜刺激性。以昆明小鼠為研究對(duì)象評(píng)價(jià)凝膠劑的急性毒性。通過本實(shí)驗(yàn)使學(xué)生掌握藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)的基本知識(shí)、藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)的基本技能、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基本知識(shí)和技能及藥理實(shí)驗(yàn)儀器的正確使用。驗(yàn)證藥理學(xué)中的基本理論，牢固掌握藥理學(xué)的基本概念。了解在藥物發(fā)現(xiàn)和評(píng)價(jià)過程中，藥理學(xué)研究的內(nèi)容和必要性。

三、結(jié)語

產(chǎn)學(xué)研合作的藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)是培養(yǎng)藥學(xué)學(xué)生創(chuàng)新能力、提升學(xué)生實(shí)驗(yàn)技能、提高學(xué)生綜合素質(zhì)的有效手段，對(duì)促進(jìn)藥學(xué)人才的培養(yǎng)具有重要意義。通過苯佐卡因綜合實(shí)驗(yàn)，學(xué)生實(shí)驗(yàn)的積極性普遍得到了提高，其綜合實(shí)驗(yàn)技能也有所提升。而且該實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目在促使學(xué)生自身從整體認(rèn)識(shí)藥學(xué)相關(guān)知識(shí)、鍛煉科研思維和創(chuàng)新意識(shí)方面都發(fā)揮了重要作用。同時(shí)，產(chǎn)學(xué)研藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)也得到了院領(lǐng)導(dǎo)的好評(píng)，促使了一批校企合作實(shí)驗(yàn)基地的建設(shè)，不但密切了校企合作，也提高了畢業(yè)生的就業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力。但這種探索是一個(gè)漸進(jìn)的過程，在實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)了一些不足之處，因此還需繼續(xù)進(jìn)行研究和實(shí)踐來彌補(bǔ)不足，以期取得更深入的研究成果。

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