質量風險管理技術MA公司小容量注射劑可見異物檢測中的應用

邵德龍，王淑玲

沈陽藥科大學研究生院，遼寧沈陽110015

質量風險管理技術MA公司小容量注射劑可見異物檢測中的應用

邵德龍，王淑玲

沈陽藥科大學研究生院，遼寧沈陽110015

MA醫(yī)藥生產(chǎn)公司小容量注射劑年間通過2010版GMP認證后，在其生產(chǎn)過程中，仍然存在著一些問題及風險，小容量注射劑中的可見異物就是較為突出的一項，在醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)的留樣或是藥監(jiān)部門的抽樣中，可見異物等不合格現(xiàn)象屢見不鮮，已經(jīng)成為小容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)中的一個通病。因此，該文分析小容量注射劑的可見異物規(guī)避問題，提出對應的措施，降低可見異物，盡最大努力保證藥品安全。

小容量注射劑；可見異物；質量風險管理；控制措施

小容量注射劑可見異物危害確定與認識。臨床數(shù)據(jù)表明，可見異物污染對人體造成的危害非常大，帶有可見異物的注射劑一旦注入人體的血液系統(tǒng)內，很可能導致患者出現(xiàn)毛細血管被堵塞、肉芽腫等病狀。而且，一旦可見異物流入到毛細血管多且血管細的頭部中，容易使患者癱瘓甚至直接死亡。根據(jù)藥監(jiān)局發(fā)布的小容量注射劑可見異物調查報告，我國小容量注射試劑普遍存在不合格率高的問題，已經(jīng)成為對人體造成重大病害的重點危害源之一。因此，對于MA醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)而言，有必要采取科學嚴謹?shù)馁|量風險管理方法將可見異物控制在可以接受的范圍之內，保證小容量注射劑的質量。小容量注射劑生產(chǎn)涉及的工序非常多，是一個非常復雜的生產(chǎn)過程，面臨著各個方面的因素影響，如何從眾多因素中發(fā)現(xiàn)可見異物污染來源并采取有效手段進行風險控制是MA公司提高小容量注射劑質量的關鍵。該文通過借鑒國內外的成功經(jīng)驗，借助可見異物分類統(tǒng)計的方法對小容量注射劑中可見異物污染進行分析，以便更好地找到小容量注射劑在生產(chǎn)活動中的主要危害源及其成因，降低可見異物，保證用藥安全。

1 小容量注射劑可見異物危害源的控制

1.1 可見異物分類

通過對可見異物的細分，找到產(chǎn)生可見異物的主要危害源。小容量注射劑中最為常見的可見異物包括：白點、玻璃屑、色點、脫落碳化、纖維、金屬屑等物質，它們的長度或粒徑通常不小于50 um。由于人類的肉眼只能看到50 um以上的粒徑物質，因此在日常生活中，最為常見的可見異物還是玻璃屑。通過對MA公司小容量注射劑生產(chǎn)車間的部分批次、品種的可見異物的收集與整理，可以得到表1所示情況。

表1 MA公司小容量注射試劑可見異物統(tǒng)計情況

由表1可知，玻璃屑是MA公司小容量注射劑中出現(xiàn)最多的可見異物，然后是碳化物質，顯然對玻璃屑產(chǎn)生的原因進行分析并采取有效控制措施來降低其出現(xiàn)幾率是提高小容量注射劑質量的關鍵。因此，該文將重點探討小容量注射劑中玻璃屑這一可見異物的控制策略，從而降低可見異物，保證用藥安全。

1.2 可見異物產(chǎn)生原因分析

采用魚骨法可以得到可見異物原因分析圖，如圖1所示。

圖1 可見異物產(chǎn)生原因分析

1.3 小容量注射劑可見異物的風險控制

通過分析可見異物產(chǎn)生的原因，針對性提出可見異物的污染風險點管控措施。

①安瓿處理工藝風險控制。小容量注射劑生產(chǎn)過程中，可見異物是否會出現(xiàn)很大程度上取決于安瓿是否得到了徹底的清理。我國醫(yī)藥生產(chǎn)行業(yè)普遍運用洗、烘、灌、封聯(lián)動機組的方式對進行安瓿清潔、殺菌、冷卻、灌裝等。首先，通過傳送帶將安瓿運送到洗瓶機處用噴淋灌水對其表面進行沖洗，同時借助超聲波對其進行預清潔，將附著于安瓿表面的污垢變得更為松散，再通過插入安瓿的針管進行兩次循環(huán)的過濾水清潔，完整安瓿的整個清潔工作，然后再將清潔后的安瓿通過隧道烘箱的預熱、滅菌與冷卻后運送至灌封工序準備藥品灌裝。

②設備的風險控制。洗、供、灌封聯(lián)動機組是MA公司這類小容量注射劑生產(chǎn)商采用的主流設備，根據(jù)新版GMP的要求，從安瓿的清洗過程到最終的灌裝封口都必須是高度機械化與自動化的，一方面減少人工操作導致的潛在污染風險；另一方面也能有效提高工作效率與生產(chǎn)設備的性能穩(wěn)定，避免因聯(lián)動線運轉異常導致在洗瓶、灌封、流轉過程中出現(xiàn)破瓶、碎瓶等可見異物的風險。因為一旦出現(xiàn)可見異物，只能依靠燈檢工序來進行人工剔除，大大增加了工作時間。

③玻璃安瓿的風險控制。小容量注射劑的主要容器是玻璃安瓿，由于玻璃安瓿與藥品直接接觸，其材質、質量狀況與藥品的化學穩(wěn)定性與相容性密切相關，進而對藥品質量產(chǎn)生重大影響。考慮玻璃安瓿的質量對小容量注射劑產(chǎn)品的可見異物情況具有重大影響，國內一些制藥機械公司開始研發(fā)出一種吹灌封（BFS）—體化設備，該設備可以將聚丙稀顆粒等材料直接轉變?yōu)樗芰掀垦b成品，能夠很好地規(guī)避掉產(chǎn)生玻璃屑的風險。但經(jīng)過這幾年的實踐發(fā)現(xiàn)，該設備的價格太高，且生產(chǎn)速度比傳統(tǒng)的玻璃安瓿機械慢，幾乎已經(jīng)被各大醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)所棄用，玻璃安瓿仍然是行業(yè)中的首選容器。目前，低硼硅玻璃在性能上都到了業(yè)內的普遍認可，成為醫(yī)藥行業(yè)最為常用的一種玻璃安瓿原料，MA公司應該通過供應商的合理選擇與合同管理，嚴格把控安瓿采購質量，進而保證小容量注射劑的質量。

④人員的風險控制。生產(chǎn)線員工是藥品生產(chǎn)的最直接操作者，他們的工作態(tài)度、工作方法、工作經(jīng)驗很大程度上影響了小容量注射劑中可見異物的產(chǎn)生。在提高人員的風險控制上，主要可從以下3個方面出發(fā)：第一，通過績效考核制度的設立提高員工風險管控意識與執(zhí)行力；第二，對于燈檢工序的員工嚴格檢查視力，并加強人員培訓，要求員工嚴格按照燈檢標準守則來工作；第三，采用雙人排查機制，提高可見異物的識別準確度，盡可能防止可見異物的藥品流入市場。受限于現(xiàn)有的生產(chǎn)設備，安瓿從洗瓶機經(jīng)隧道滅菌烘箱設備清洗、滅菌、冷卻、烘干到灌裝的過程中，有可能因設備異常而導致安瓿出現(xiàn)碎瓶或蹦瓶等情況，工作人員一旦發(fā)現(xiàn)這種情況，應該立刻在安瓿上做好標號，并直接進行燈檢排查，以防止成品進入燈檢工序后因漏檢而流入市場。小容量注射劑的最后一道工序是燈檢工序，它是防止可見異物流入市場的最后關卡，MA公司需要對這一工序的工人進行重點管理與培訓。設置定期視力檢查周期用以管理該工序員工的視力情況，要求該工序員工的裸眼實力必須高于4.9，且不應存在色弱、色盲等色覺異常疾病。在工時安排上，為了避免用眼疲勞，應該每2 h安排工人進行目休，以保證燈檢的效果。公司應該對員工進行燈檢SOP培訓，要求該工序員工必須嚴格按照提前設定好的流程完成燈檢工作。

2 小容量注射劑藥品中可見異物的檢查舉措

2.1 檢查方法概述

由于燈檢工序對于防止可見異物的不合格藥品流入市場具有重要作用，如何提高燈檢的準確度與效率就非常重要了。目前，我國醫(yī)藥生產(chǎn)行業(yè)的燈檢工序普遍采用兩種方法來控制可見異物：其一是傳統(tǒng)的人工檢查；其二是最近幾年發(fā)展而來的全自動燈檢機檢查。MA公司需要采用兩種方法對小容量注射劑產(chǎn)品進行檢查。第一種方法非常傳統(tǒng)，是工人將5支藥品用燈檢夾夾住，并在燈檢箱下翻轉觀察，通過直、橫、倒三步法進行逐支檢查，觀察藥液中的可見異物是否在安瓿的翻轉過程中出現(xiàn)懸浮或下落的情況，一旦發(fā)現(xiàn)有異物，應立刻將其剔檢出來。其中，燈檢箱要求黑色和白色背景且光源的亮度可調，有色藥液的照度應該在2000～3000 LX，無色藥液的照度應該在1000～1500 LX，燈檢工序的工人裸眼實力應該達到4.9以上，且不存在色盲、色弱等色覺異常疾病。第二種方法是技術創(chuàng)新帶來的產(chǎn)物，該方法借助機器視覺技術、自動化控制原理，當藥液經(jīng)過高速旋轉后使用三組高倍工業(yè)相機對其進行拍照，每只藥液每組拍攝8張共計24張照片，并經(jīng)過電腦軟件計算分析后判斷是否存在可見異物，對不合格產(chǎn)品自動剔除。由于設備完全自動，且消除了人眼疏漏導致的漏檢、錯檢問題，能夠很好地識別出安瓿藥液中的纖維、玻璃屑、白點、黑頭等可見異物，識別精度高、速度快，具有人工燈檢所無可比擬的優(yōu)點。

2.2 風險比較

從兩種方法的實踐使用上來看，均存在漏檢的情況，前者是肉眼的局限，后者則是相機拍攝角度的盲點。因此，該文采用經(jīng)典的knapp-Kushner測試程序進行風險比較，對可見異物進行控制。

2.3 Knapp測試

①燈檢人員檢測。選取MA公司5個能力中等的燈檢工序員工，每位員工需要對準備好的250支樣本進行檢測，并重復測試10次。員工需要根據(jù)公司的標準SOP文件進行燈檢操作，在檢測完成后將異常藥液樣本的編號標記在數(shù)據(jù)表上。

②機器測試。待所有人員檢測完成后，安排燈檢機重新對250支樣本進行檢測，設定三個參數(shù)進行檢查，每個參數(shù)均檢查10次。同樣將異常的樣本編號標記在另一張數(shù)據(jù)表上。

③質量因數(shù)計算。以FQ表示質量因數(shù)，對人工燈檢的檢測結果進行統(tǒng)計，對所有人員檢測出的異常樣本編號進行加和，比如3號樣本被5名員工分別檢測出9次、7次、9次、8次、6次，則3號樣本藥液被檢查出的次數(shù)為n（51）=9+7+9+8+6=39次。

根據(jù)以下公式可計算出每瓶的FQ值

n為該樣本藥液被檢查出異常的次數(shù)，N為總檢測次數(shù)（50）。為了便于比較，將每個樣本藥液的FQ值分為11個檔次，步驟如下：STEP1：在表格上記錄每個樣本藥液的FQA值與相應的測試結果，從而得到檢測效能與可靠性數(shù)值，便于燈檢機檢測的穩(wěn)定性判斷。STEP2：對燈檢機檢測的每個樣本藥液的FQB進行統(tǒng)計。

④效能分析。STEP1：人工檢測。將人工燈檢的操作人員檢測得到的介于7-10FQA值的樣本藥液用于最終的檢測效能計算。STEP2：燈檢機檢測。將燈檢機檢測得到的介于7-10FQB的樣本藥液用于最終的檢測效能計算。STEP3：效能分析。對FQA于FQB進行對比，若兩者的比例一樣，或者超過100%，則表示自動檢測系統(tǒng)比人工燈檢具有更好的效果；反之，這說明傳統(tǒng)人工燈檢的方式具有更好的檢測效果。

④檢測結果。顯然，三組參數(shù)下的燈檢機的檢測結果均高于100%，表示自動燈檢機檢測系統(tǒng)確實是有效的，能夠很好地檢測出可見異物。

⑤風險評估控制。由上可知，自動燈檢機檢測系統(tǒng)能夠很好地識別出小容量注射劑中的可見異物，MA公司在今后的使用過程中，需要進一步做好設備的維護管理工作。另外，由于燈檢機的檢查性能很大程度上取決于高頻照相機與旋轉頻率，除了需對該設備進行定期確認外，在新上系統(tǒng)的一段時期內，應采取人工檢驗與機械檢驗并行的方式。

3 結論

可見異物是小容量注射劑中的重要質量問題之一，該文基于魚骨法與FMEA法，對MA公司的可見異物風險進行控制。通過細化安瓿處理工序的各種SOP以及考核辦法的改進，有效提高公司的執(zhí)行力，杜絕不合格的安瓿流入下道工序，從源頭實現(xiàn)了對玻璃屑帶入問題的控制，大大降低了藥液中玻璃屑；選擇與藥液相適應的玻璃安瓿，對安瓿處理工藝中的關鍵風險控制點進行有針對性的控制，加強洗、烘、灌封聯(lián)動機組的維修保養(yǎng)，以降低生產(chǎn)過程中可見異物的產(chǎn)生；最后使用自動化燈檢機來有效降低可見異物漏檢率，降低可見異物不合格產(chǎn)品流入市場的風險，從而保證用藥安全。

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Application of Quality Risk Management Technique in the Visible Foreign Matter Detection in the Small-volume Injection in MA Company

SHAO De-long，WANG Shu-ling
Graduate School，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang，Liaoning Province，110015 China

Some issues and risks still exist in the production process after the GMP certification in 2010 of the small-volume injection in the MA pharmaceutical manufacturer，and the visible foreign matter detection in the small-volume injection is a prominent one，and in the reserved sample of pharmaceutical manufacturer or the sampling of the drug administration，the unqualified phenomenon of the visible foreign matter is frequent，which has become a common fault of the smallvolume injection manufacturers，and it is difficult to solve，therefore，the paper analyzes the avoiding problems of visible foreign matter in the small-volume injection，puts forwards the corresponding measures to reduce the visible foreign matter and tries to ensure the drug safety.

Small-volume injection；Visible foreign matter；Quality risk management；Controlling measure

R96

A

1672-5654（2016）10（c）-0159-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.30.159

2016-07-28）

邵德龍（1985-），男，吉林松原人，在讀碩士研究生，藥師，研究方向：醫(yī)藥產(chǎn)品風險研究。

王淑玲（1968-），女，山東濟南人，副教授，研究生導師，研究方向：藥事管理及其法規(guī)，E-mail：lingyi50@163. com。