肝轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤的病理特征分析及臨床診治

劉貴平 向鑫 劉清松 謝孝川 敬敏 王瑜 谷從陽

[摘要] 目的 肝臟是胃腸間質(zhì)瘤常見轉(zhuǎn)移部位，該研究旨在探討分析肝轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤的臨床病理特征和免疫組織化學(xué)表達(dá)及綜合治療策略。 方法 回顧性分析內(nèi)江市第一人民醫(yī)院2005年1月—2015年1月6例GIST肝轉(zhuǎn)移病例免疫組化染色特點，并結(jié)合復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)對其進(jìn)行臨床病理分析。 結(jié)果 本組6例GIST肝轉(zhuǎn)移病例中，3例原發(fā)灶來自胃，2例原發(fā)灶來自小腸，1例來自大網(wǎng)膜。腫瘤直徑3.5～15 cm，組織學(xué)分型：梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型、混合型，免疫組化：腫瘤彌漫性表達(dá)CD117（83.3%）、DOG-1（83.3%）、CD34（66.7%）。肝臟腫瘤復(fù)發(fā)時間與原發(fā)腫瘤惡性程度分級有一定相關(guān)性，肝轉(zhuǎn)移灶核分裂像相對于原發(fā)灶有所改變。 結(jié)論 肝轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤病理組織學(xué)特點和原發(fā)灶相似，診斷主要依據(jù)CD117，DOG1彌漫陽性表達(dá)，目前手術(shù)完整切除聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼為主要治療措施。

[關(guān)鍵詞] 肝臟；腫瘤；胃腸道間質(zhì)瘤；病理

[中圖分類號] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2016）02（a）-0045-03

Analysis of Pathologic Features and Clinical Treatment and Diagnosis of Liver Metastasis Gastrointestinal Stromal Tumor

LIU Gui-ping， XIANG Xin， LIU Qing-song， XIE Xiao-chuan， JING Min， WANG Yu， GU Cong-yang

Department of Pathology， Neijiang first people's Hospital， Neijiang， Sichuan Province， 641000 China

[Abstract] Objective Liver is the common metastatic site of gastrointestinal stromal tumors， this study is aimed at discussing and analyzing the clinical pathologic features and immunohistochemical expression and comprehensive treatment strategies. Methods The immunohistochemical staining characteristics of 6 cases with liver metastasis GIST treated in the Neijiang first people's Hospital from January 2005 to January 2015 were retrospectively analyzed， and were given clinical pathological analysis combined with the review of pertinent literature. Results In this group， 3 cases were with primary lesions from the stomach， 2 cases were with primary lesions from the small intestine， 1 case was with primary lesions from the omentum majus， tumor diameter 3.5-15cm， histologic classification： spindle cell type， epithelioid cell type and mixed type， immunohistochemical： diffuse expression of tumor CD117（83.3%）， DOG-1（83.3%）and CD34（66.7%）， the liver tumor recurrence time had a certain correlation with the grading of malignant degree of primary tumor， the liver metastasis ？mitosis changed relative to primary lesions. Conclusion The histopathological characteristics of liver metastasis gastrointestinal stromal tumor is similar to the primary lesions， the diagnosis is mainly based on the diffuse positive expression of CD117 and DOG1， at present， the complete resection combined with imatinib mesylate is a main treatment measure.

[Key words] Liver； Tumor； Gastrointestinal stromal tumor； Pathology

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，隨著基因分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對其有了更深入的認(rèn)識，c-kit基因的突變和KIT蛋白產(chǎn)物（CD117）的異常表達(dá)在GIST發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，目前普遍學(xué)者認(rèn)為GIST沒有真正良惡性之分，低度惡性GIST也存在轉(zhuǎn)移風(fēng)險。肝臟是GIST最常見的轉(zhuǎn)移部位。為探討分析肝轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤的臨床病理特征和免疫組織化學(xué)表達(dá)及綜合治療策略，該研究搜集了2005年1月—2015年1月該院病理診斷為胃腸間質(zhì)瘤并伴有術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的病例共6例進(jìn)行回顧性分析其臨床病理特征及免疫組織化學(xué)表達(dá)情況，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)討論其綜合治療策略，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群收集內(nèi)江市第一人民醫(yī)院胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后肝轉(zhuǎn)移再次手術(shù)切除肝臟標(biāo)本6例，手術(shù)后經(jīng)病理檢查結(jié)果證實為肝轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤。

1.2 方法

手術(shù)切除肝腫瘤標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測，免疫組化所用抗體購自北京中杉生物技術(shù)有限公司，采用SP法，操作步驟按說明書進(jìn)行。標(biāo)本均用10%福爾馬林固定，常規(guī)取材，脫水后透明，石蠟包埋，利用萊卡切片機(jī)進(jìn)行連續(xù)切片，切片厚度控制為4 μm，再由枸櫞酸高壓鍋煮沸進(jìn)行抗原修復(fù)，經(jīng)對氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色后中性樹膠封固。以緩沖液代替一抗作為陰性對照，用已購陽性切片作陽性對照。

1.3 免疫組化結(jié)果的判斷

形態(tài)完整，結(jié)構(gòu)比較清晰，著色部位比背景要高，于相應(yīng)部位有棕黃色顆粒出現(xiàn)，則表示為陽性；不著色或者是著色強(qiáng)度和背景相比無差異存在，則表示為陰性。每例切片中陽性細(xì)胞的數(shù)量平均≥5%則表示為陽性，反之為陰性。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

該院2005年1月到2015年1月行胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后肝轉(zhuǎn)移再次手術(shù)患者共6例。平均年齡55歲（34～73歲），其中男性4例，女性2例（男女比例：2：1）。3例原發(fā)灶來自胃，2例原發(fā)灶來自小腸，1例來自大網(wǎng)膜，原發(fā)灶直徑2.0～23.0 cm，中位13 cm。胃腸間質(zhì)瘤術(shù)后肝轉(zhuǎn)移平均時間36個月（8～86個月）。

2.2 病理檢查

2.2.1 大體檢查 肝臟轉(zhuǎn)移灶單發(fā)結(jié)節(jié)3例，多發(fā)3例，直徑平均5 cm（2～10 cm），切面灰白、灰紅，實性、質(zhì)軟，部分呈魚肉樣，結(jié)節(jié)邊界較清。

2.2.2 鏡檢 從組織學(xué)上來說，肝臟轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤的組成主要包括梭形細(xì)胞與上皮樣細(xì)胞或者是兩種細(xì)胞混合型。大多數(shù)病例腫瘤細(xì)胞呈長梭形，以交叉束狀、 柵欄狀或者是旋渦狀排列。上皮細(xì)胞呈現(xiàn)圓形或者是橢圓形， 胞漿較淡或者是呈現(xiàn)空泡狀。核周帶有空亮區(qū)出現(xiàn)，核深染， 存在核仁，主要是彌散片狀或者是巢索狀。核分裂數(shù)為13～62個/50HPF，部分區(qū)域細(xì)胞稀少，膠原豐富，間質(zhì)還可見粘液變性，部分病例中可見明顯出血壞死，見圖1。

2.2.3 免疫組織化學(xué) 胃腸道間質(zhì)瘤除vimentin陽性之外， CD 117與Dog-1的陽性率均可以達(dá)到83.3%， CD34的陽性率可以達(dá)到66.7%，肝轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤免疫組織化學(xué)表型與原發(fā)灶一致，見表2。

表1 原發(fā)及轉(zhuǎn)移腫瘤腫瘤情況

表2 轉(zhuǎn)移病灶病理特點

圖1 免疫組化（CD117，DOG-1，CD34）

圖2 HE染色

3 討論

GIST是胃腸道最常見的間葉組織來源的腫瘤，占胃腸道惡性腫瘤中的1%～3%[1]，肝臟是GIST術(shù)后最常見的轉(zhuǎn)移部位[2]，CD117、DOG-1及CD34有助于鑒別診斷，隨著對GIST生物特性的進(jìn)一步認(rèn)識，目前普遍觀點認(rèn)為GIST無絕對良惡性之分，分化好的GIST術(shù)后也有遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移風(fēng)險[3-4]。該組6例患者原發(fā)灶腫瘤根據(jù)Fletcher胃腸間質(zhì)瘤惡性潛能分級標(biāo)準(zhǔn)：低度危險性1例（復(fù)發(fā)時間86個月），中度危險性3例（平均復(fù)發(fā)時間32月），高度危險性2例（平均復(fù)發(fā)時間16個月），該組低度惡性病例1例86個月后出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移。胃腸間質(zhì)瘤都有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，惡性潛能越低，預(yù)后較好，無瘤生存時間越長。胃腸間質(zhì)瘤無論惡性程度分級如何，術(shù)后都應(yīng)該定期隨訪，及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶及時處理。

GISTs的診斷主要依據(jù)病理檢查結(jié)果，肝轉(zhuǎn)移胃腸間質(zhì)瘤多呈結(jié)節(jié)狀，一般邊界較清，腫瘤可伴有出血壞死，囊性變等，鏡下表現(xiàn)以梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞為主，或梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞混合性，排列成束狀、編織狀、旋渦狀或器官樣等多樣性組織結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞異型性顯著，核分裂像多>5/50HPF。免疫組化主要聯(lián)合CD34，CD117，DOG1 3項標(biāo)志物進(jìn)行診斷[5]，GIST中CDll7呈彌漫性表達(dá)，陽性率達(dá)94%，大部分GIST表達(dá)CD34，陽性率約為82%[6]。DOG1與CD117具有高度一致性。影像學(xué)檢查也可為其診斷提供依據(jù)，肝動脈造影可作為診斷肝惡性腫瘤的依據(jù)，敏感度及特異度可分別為97%及77%[7]。曾行胃腸間質(zhì)瘤手術(shù)病史的患者，肝臟占位性病變應(yīng)首先考慮胃腸間質(zhì)瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能。

有關(guān)肝轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤治療，首選手術(shù)治療[8]手術(shù)應(yīng)完整切除GIST及其包膜，保證包膜完整，避免瘤體破裂，爭取R0切除。對于不能切除的轉(zhuǎn)移性GIST患者，作為分子靶向酪氨酸激酶抑制劑的伊馬替尼已經(jīng)成為一線藥物[9]。Blanke等[10]對 147 例晚期 GIST 的伊馬替尼療效分析顯示：RR為84%，中位生存期達(dá)58個月。多數(shù)研究表明，90%以上的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST屬于中-高度危險性患者，因此伊馬替尼用于肝臟轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤，能明顯增加其生存率[11]。而且有研究表明口服伊馬替尼后腫瘤壞死明顯，可提高轉(zhuǎn)移病灶切除率。目前有研究表明與單純采用手術(shù)治療或靶向治療相比，靶向治療聯(lián)合外科切除能夠明顯提高患者的總生存率，延長無病生存期[12]。

肝臟轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤主要根據(jù)其病理特點表達(dá)CD117、DOG-1、CD34進(jìn)行診斷，其治療首選完整手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后口服格列衛(wèi)，基于GIST生物特性，GIST術(shù)后常規(guī)定期復(fù)查隨訪可及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，提高手術(shù)切除率，提高患者預(yù)后。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Nishida T， Hirota S. Biological and clinical review of stromal tumors in the gastrointestinal tract[J].Histol Histopathol， 2000，15：1293-1301.

[2] Katz SC， DeMatteo RP. Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcomas[J].J Surg Oncol，2008，97：350-359.

[3] Miettinen M，Sobin LH，Lasota J.GastrointestinaI stromal tumors of stomach：A clinicopatholo，immunohistochemical，and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up[J].Am J Surg Pathol，2005，29（1）：52-68.

[4] Tivadar B，Serban B，Mircea M，et al.Late hepatic metastasis in the evolution of gastrointestinal stromal tumors[J].Hepatogastroenterology，2010，57（97）：95-97.

[5] 沈琳.中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識（2013 年版）更新要點解讀[J].中華胃腸外科雜志，2014，17（4）：305-308.

[6] Moreno MJ，Jaramillo S，Pereira Gallardo S，et a1.GastrointestinaI stromal tumors（GISTs）：CD117，DOG-1 and PKCO expression.Is there any advantage in using several markers7[J].Pathol Res Pract，2012，208：74-81.

[7] Bruix J，Sherman M.American Association for the Study of Liver Disease Management of hepatocellular carcinoma：an update[J].Hepatology，2011，53：1020-1022.

[8] Heinrich MD，Corless CL.Gastric GI stromal tumors（GISTs）：the role of surgery in the era of targeted therapy[J].J Surg Oncol，2005，90（3）：195-207.

[9] CSCO 胃腸間質(zhì)瘤專家委員會.CSCO 中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識（2011年版）[J].中華胃腸外科雜志，2012， 15（3）：301-307.

[10] Blanke CD，Demetri GD，von Mehren M，et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard-versus higher-dose Gleevec mesylate for patients with unresectable ormetastatic gastrointestinal Stromal Tumors expressing KIT[J]. J Clin Oncol，2008，26（4）：620-625.

[11] Li J，Gong FJ，Shen L，et al. Post-operative imatinib in patients with intermediate or high risk gastrointestinal stromal tumor[J].Euro J Sur Oncol，2011，37（4）：319-324.

[12] Nanji S，Cleary S，Ryan P，et al.Up-front hepatic resection for metastatic colorectal cancer results in favorable long-term survival[J].Ann Surg Oncol，2013，20（1）：295-304.

（收稿日期：2015-11-02）