丙戊酸鈉的合成工藝改進

宗智慧，張恩立，袁 明，陶兆林

(蚌埠醫學院公共課程部，安徽蚌埠 233030)

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丙戊酸鈉的合成工藝改進

宗智慧，張恩立，袁 明，陶兆林

(蚌埠醫學院公共課程部，安徽蚌埠 233030)

本文以丙二酸二乙酯為原料，經烷基化、水解、酸化、脫羧、成鹽五步操作，合成了丙戊酸鈉，并在大量的實驗基礎上，對丙戊酸鈉的合成工藝進行優化，探索出適合工業化生產的丙戊酸鈉的合成工藝，總收率近50%，通過1H-NMR、13C-NMR等分析手段對其結構進行了表征。此工藝生產原料易得，收率高，環境友好，操作簡便，適用于大規模工業化生產。

丙戊酸鈉；丙戊酸；合成工藝；結構表征

丙戊酸鈉(Sodium Valproate)化學名為2-丙基戊酸鈉，是目前我國臨床應用最廣泛的抗癲癇藥物之一，也用于治療雙相情感障礙癥，是合成雙丙戊酸鈉的重要中間體[1-2]。雙丙戊酸鈉是丙戊酸和丙戊酸鈉的高聚物，商品名為Depakote，是美國雅培公司開發的一種廣譜低毒抗癲癇藥物，雙丙戊酸鈉比丙戊酸鈉性質更穩定，副作用更小，是目前國外臨床應用較廣泛的抗癲癇藥物[3]。丙戊酸鈉的合成方法已有多篇文獻報道[4-8]，但這些方法普遍存在收率低、成本高、溶劑為有毒、試劑有腐蝕性、需要使用相轉移催化劑、操作繁瑣等問題，不利于工業化生產。

本文經過大量的實驗，探索出一條以丙二酸二乙酯和1-溴丙烷為原料，在醇鈉的作用下合成二丙基丙二酸二乙酯，酯不經純化直接進行水解后酸化得到二丙基丙二酸，酸經脫羧得到丙戊酸，丙戊酸再與氫氧化鈉成鹽得到最終產品丙戊酸鈉。反應總收率近50%，且成本低，操作簡便，環境友好，適用于工業化生產。具體合成路線見圖1。

圖1 丙戊酸鈉的合成路線

1 儀器和試劑

1.1 儀器

核磁共振波譜儀(德國Bruker ARX—500M)；旋轉蒸發儀(德國RV10 Basic plus)；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(DF—101S,河南兄弟儀器設備有限公司)；電子精密天平(FA1004,天津天馬衡基儀器有限公司)；精密酸度計(PHS—3CT,上海大普儀器有限公司)；循環水式真空泵(SHB—Ⅲ,鄭州長城科工貿有限公司)。

1.2 主要試劑

丙二酸二乙酯(AR,上海晶純試劑有限公司)；溴丙烷(AR,上海晶純試劑有限公司)；乙醇鈉(阿拉丁試劑有限公司)；氫氧化鉀(AR,汕頭市西隴化工廠有限公司)；濃鹽酸(AR,北京化工廠)。

2 試驗方法

2.1 二丙基丙二酸二乙酯的合成

將醇鈉120 ml加入圓底燒瓶后加熱至75 ℃，邊攪拌邊滴入丙二酸二乙酯20 ml，攪勻后再滴入溴丙烷30 ml，滴完繼續回流反應4 h。減壓回收乙醇后冷卻、抽濾、洗滌，得二丙基丙二酸二乙酯粗品31.37 g，粗品不經純化直接投入下一步反應。

2.2 二丙基丙二酸的合成

向所得的二丙基丙二酸二乙酯中加入無水乙醇88 ml，攪拌溶解后滴入40%KOH水溶液144 g，滴完在80 ℃反應5 h。反應液蒸餾至無餾出液，冷卻，剩余反應液加濃鹽酸至pH=1，抽濾，所得固體干燥后得二丙基丙二酸粗品21.18 g，粗品不經純化直接投入下一步反應。

2.3 丙戊酸的合成

將所得的二丙基丙二酸粗品加熱至180 ℃攪拌3 h。冷卻、過濾，濾液減壓蒸餾，收集112～114 ℃(1.06 kPa)餾分，得丙戊酸9.52 g，三步反應總收率為50.85%。

2.4 丙戊酸鈉的合成及精制

邊攪拌邊向丙戊酸中滴加30%NaOH溶液至pH=8～9，加熱蒸干水分即得丙戊酸鈉粗品。向粗品加乙酸乙酯16 ml，加熱至95 ℃回流使固體溶解，攪拌冷卻至室溫、靜置析晶、抽濾、濾餅干燥至恒重，得丙戊酸鈉純品10.69 g，四步反應總收率為收率49.48%。1H-NMR(D2O)δ：2.08-2.18(1H，m,2-CH),δ：1.09-1.21(4H,m,3-CH2,1’-CH2),1.24-1.39(4H,m,4-CH2,2’-CH2),0.74-0.79(6H,t,5-CH3,3’-CH3)；13C-NMR(D2O)δ：186.71(1-C)，48.82(2-C)，35.29(3-C；1’-C)；20.58(4-C；2’-C)；13.45(5-C；3’-C)。1H-NMR和13C-NMR譜圖分別見圖2和圖3。

圖2 丙戊酸鈉1H-NMR譜圖

圖3 丙戊酸鈉13C-NMR譜圖

3 結果與討論

3.1 烷基化反應時間對丙戊酸收率的影響

反應時間是影響反應的重要因素，固定其他條件不變，對烷基化反應時間對丙戊酸收率的影響進行了考察，實驗結果見表1。反應時間為2～4 h時，丙戊酸的收率隨反應時間的延長而提高，當時間達4 h以上后，丙戊酸收率變化不大，故烷基化最佳反應時間為4 h。

表1 烷基化反應時間對丙戊酸收率的影響時

3.2 水解反應時間對丙戊酸收率的影響

固定其他反應條件不變，考察二丙基丙二酸二乙酯水解反應時間對丙戊酸收率的影響，實驗結果見表2。反應5 h后水解反應基本進行完全，為節約能源，選擇5 h為最佳水解反應時間。

表2 水解反應時間對丙戊酸收率的影響

3.3 脫羧反應時間對丙戊酸收率的影響

固定其他反應條件不變，對二丙基丙二酸脫羧時間對丙戊酸收率的影響進行考察，考察結果見表3。反應進行到3 h后，脫羧反應基本完成，反應4 h與反應3 h丙戊酸的收率差別不大，反應進行到5 h后收率反而有所降低，這可能是因為高溫下發生了副反應，故選擇3 h作為脫羧反應的最佳時間。

表3 脫羧反應時間對丙戊酸收率的影響

3.4 重結晶溶劑對丙戊酸鈉收率的影響

固定其他反應條件不變，考察重結晶溶劑對丙戊酸鈉收率的影響，實驗結果見表4。當重結晶溶劑用丙酮或乙酸乙酯時，重結晶收率較高；當重結晶溶劑用甲醇和乙醇時，重結晶收率極低，綜合考慮后選用非管制試劑乙酸乙酯作為重結晶溶劑。

表4 重結晶溶劑對丙戊酸鈉收率的影響

4 結論

在大量實驗的基礎上對丙戊酸的合成工藝進行了改進，對各步反應時間及重結晶溶劑等影響反應的因素進行了考察，得到了一條較理想的丙戊酸鈉的合成工藝路線，總收率近50%，并利用1H-NMR和13C-NMR表征了產物的結構。與已報道的工藝路線相比，該路線收率高、反應條件溫和、操作簡便，為丙戊酸鈉的工業化生產提供了參考。

[1]張樺,郭曉云,吳彥.丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的研究進展[J].上海醫藥,2014,35(19):16-19,31.

[2]王美娥,宋杰,周艷娜.丙戊酸鈉緩釋片治療老年癲癇患者的臨床療效探討[J].中國實用醫藥,2016,11(3):114-115.

[3]黃鳳嬌,李繼洪,唐敦立,等.丙戊酸鈉與雙丙戊酸鈉的毒性比較[J].中國藥物警戒,2012,9(1):7-9.

[4]Morepen Laboratorioes Ltd.A process for the manufacture of divalproex sodium[P].International Application:IN 2006/000233,2006-07-04.

[5]Bernard Charles Sherman.Solid substances comprising valpoic acid and sodium valproate[P].United States Patent:US 6077542,1996-01-19.

[6]李辛緣,譚長生,徐宗香,等.固液相轉移催化反應合成丙戊酸類抗癲癇藥物[J].醫藥工業,1984(5):4-6.

[7]趙振橋,聶昌盛,張玉美,等.一種丙戊酸鈉及其制備工藝[P].CN:102579849,2012-07-18.

[8]曲迪.實驗室合成丙戊酸鈉條件的探索[J].山東化工,2012,41(3):30-31,35.

Improved Synthesis of Sodium Valproate

ZONG Zhi-hui ，ZHANG En-li ，YUAN Ming ，TAO Zhao-lin

(Bengbu Medical College,Bengbu Anhui 233030，China)

Sodium valproate is synthesized from diethyl malonate through alkylation, hydrolysis, acidification, decarboxylation and salt formation reaction. The overall yield is near 50%, The structure was characterized by1H-NMR and13C-NMR,This synthetic route is high yield, available of raw materials, environment- friendly, easy to operate , and suitable for scale-up production.

sodium valproate; valproic acid; synthetic technology; structure characterization

2016-04-20

安徽省高等教育振興計劃項目“制藥工程新專業建設”(2014zytz014)；蚌埠醫學院自然科學基金項目“3.1類新藥雙丙戊酸鈉原料藥的合成工藝研究”(BYKY1435)。

宗智慧(1985- )，女，助教，碩士，從事藥物合成工藝研究。

陶兆林(1964- )，男，副教授，從事有機化學、藥物合成、雜化化學研究。

R914.5

A

2095-7602(2016)08-0064-04