1例重癥肌無力合并咳嗽變異性哮喘及肺部感染患者的用藥分析

南李+葉曉芬+蔡映云+呂遷洲

摘 要 1例有重癥肌無力長期服用溴吡斯的明的中年男性患者，因合并肺部感染、咳嗽變異性哮喘，需制定合適的藥物治療方案。由于多種藥物可能會加重患者重癥肌無力的病情，合適的治療方案較難制定。臨床藥師利用自身的藥學知識，并查閱相關文獻，協助醫生進行藥物選擇，一起制定安全有效的治療方案。

關鍵詞 重癥肌無力 咳嗽變異性哮喘 肺部感染 藥物選擇

中圖分類號：R746.1； R969.3 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）21-0063-03

A case report about drug choice of a patient with myasthenia gravis complicate with CVA and pulmonary infection

NAN Li1*， YE Xiaofen2**， CAI Yingyun2， LV Qianzhou2（1. Clinical Pharmacist Training Base of the former Ministry of Health， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A middle-aged patient with myasthenia gravis was in long-term use of pyridostigmine bromide. Because of complicating with pulmonary infection and cough variant asthma（ CVA） ， it was necessary to develop an appropriate drug treatment program， which was difficult in view of a variety of drugs may aggravate the patients disease of myasthenia gravis. Clinical pharmacists assisted the doctor to select the right drug based on their knowledge in pharmacy and consulting a large amount of relevant literatures and finally developed a safe and effective drug treatment program.

KEY WORDS myasthenia gravis； CVA； pulmonary infection； drug selection

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種由乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與，累及神經肌肉接頭突觸后膜，引起神經肌肉接頭傳遞障礙，出現骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。主要臨床表現為骨骼肌無力、易疲勞，活動后加重，休息和應用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解、減輕。由于一些藥物具有神經-肌肉傳導阻滯作用或者使乙酰膽堿濃度減低，當應用于MG患者時，可能會引起MG癥狀的加重，嚴重者可致肌無力危象，甚至死亡[1]。因此，對于MG患者的用藥應給予特別關注，應慎用可能導致疾病加重的藥物。本文就一例重癥肌無力合并肺部感染及哮喘患者的用藥情況進行討論。

1 病史摘要

患者，男性，42歲。4個月前咳嗽，咳白痰，不伴發熱、盜汗、呼吸困難、頭暈、頭痛、胸悶、胸痛等。至當地醫院就診，胸片示：右下肺可疑斑片狀密度增高影；右膈抬高，右側胸膜反應。予頭孢菌素、克拉霉素抗感染治療，治療后稍好轉。此后患者咳嗽反復發作，大量咳痰，晚上咳嗽較白天多，夜眠差。2個月前至我院門診就診。查胸部CT示：胸部術后改變，兩下肺小結節，右側慢性炎癥，右側部分胸膜增厚。醫生考慮患者可能為咳嗽變異性哮喘，給予酮替芬、甲氧那明、氨溴索、布地奈德/福莫特羅等藥物治療，使用布地奈德/福莫特羅期間曾口腔感染白假絲酵母，因此停用該藥。換用孟魯斯特鈉片，治療效果不佳，患者咳嗽、咳痰無好轉。故收入我院做進一步診治。

患者于2007年行胸腺瘤切除術。2012年因胸腺瘤復發再次行胸腺瘤切除術，右下肺轉移結節楔形切除術。在術后的放射治療過程中發現重癥肌無力，一直服用溴吡斯的明30～60 mg po tid至今，癥狀控制可。

體格檢查：體溫36.8 ℃，心率100次/min，呼吸22次/min，血壓120 /77 mmHg。雙肺叩診清音，聽診呼吸音粗，未及干濕啰音。

輔助檢查結果：血常規：基本正常；肝腎功能：基本正常； C-反應蛋白：9.4 mg/L；IgE：<10 IU/ml；Th淋巴細胞：CD4 28.0%；不吸氧動脈血氣分析：pH 7.40；PaCO2 46.0 mmHg；PaO2 80.0 mmHg；SaO2% 96.0%；痰培養：陰性；肺功能：FEV1 2.17 L；FVC 2.86 L；FEV1占預計值百分比 61.0%；FEV1/FVC 75.9%；輕度混合性通氣功能障礙；支氣管舒張試驗陰性；胸部平掃CT：胸部術后改變，兩肺炎癥，請治療后復查；兩下肺小結節，較前相仿；右側少量胸腔積液，右側部分胸膜增厚，心包積液。

入院診斷：肺部感染，咳嗽變異性哮喘，重癥肌無力。

入院后治療方案：噻托溴銨粉吸入劑 18 μg，吸入，qd；生理鹽水 100 ml+頭孢西丁鈉 2 g，ivgtt，bid；生理鹽水 100 ml+注射用鹽酸氨溴索 90 mg，ivgtt，qd。

2 藥師分析及建議

患者入院診斷為肺部感染，需給予抗菌藥物進行抗感染治療，治療上存在矛盾。一方面不止一種抗菌藥物被發現可能會加重MG癥狀，若選藥不當，甚至能誘發MG危象；另一方面，若不及時用藥，感染進一步加重，也會加重MG癥狀。因此，當遇到 MG 患者合并感染時，及時選擇正確的抗感染方案至關重要。不僅要覆蓋可能的病原體，又要避免加重或誘發 MG 危象[2]。其次，患者臨床診斷為咳嗽變異性哮喘（CVA），之前使用布地奈德/福莫特羅吸入劑出現過口腔白假絲酵母感染。針對CVA的治療藥物選擇也存在矛盾。CVA的治療遵循哮喘治療原則，以吸入激素為主，也可口服白三烯受體拮抗劑。而患者曾經吸入激素后出現較嚴重的局部不良反應，而白三烯受體拮抗劑治療效果又不佳。

該患者社區起病，為社區獲得性感染。有過兩次胸腺瘤手術史及右下肺楔形切除史，CD4細胞偏低，提示免疫力可能較低。因此抗感染治療是必需的。根據《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》，該患者肺部感染可能的病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、肺炎衣原體、支原體等致病菌。推薦的治療藥物為：二、三代頭孢菌素類/頭霉素類/氧頭孢烯類或b-內酰胺類/b-內酰胺酶抑制劑；上述藥物聯用多西環素/米諾環素或大環內酯類；單用呼吸喹諾酮類；單用大環內酯類。但患者有重癥肌無力病史，藥物有可能誘發或加重MG癥狀。患者對用藥很擔憂，醫生對藥物的選擇也有顧忌。

針對該患者感染病情不重，近2月在外院未使用過抗菌藥物，根據指南推薦可選擇二、三代頭孢菌素聯合大環內酯類或單用喹諾酮類。于是對這三類藥物臨床藥師做了比較。氟喹諾酮類具有擬箭毒作用，能爭奪ACh受體，使ACh作用降低。此外，喹諾酮類抗菌藥物可與Ca2+形成復合物，從而直接抑制突觸前膜的乙酰膽堿釋放[3]。2012年加拿大衛生部曾警告稱氟喹諾酮類抗生素具有使MG惡化的風險[4] 。美國FDA于2011年出了黑框警告：氟喹諾酮類藥物可能加重重癥肌無力患者的肌無力癥狀，應避免已知有MG病史的患者使用氟喹諾酮類抗菌藥物[5]。

大環內酯類抗菌藥物是否會引起MG癥狀加重至今還未得到定論。但大環內酯類抗生素也有少量誘發 MG危象的報道。有2個病例報道了由阿奇霉素導致的下肢肌力減退，甚至呼吸衰竭[6-7]。

b-內酰胺類藥物對于MG患者相對安全，除氨芐西林外[8-9]，未見使肌無力癥狀加重的相關報道。

可見，b-內酰胺類藥物對于該患者來說相對安全，基于其感染不重，可以選擇b-內酰胺類藥物單獨使用。醫生一度給予頭霉素類抗菌藥頭孢西丁（2 g，bid，ivgtt）。頭孢西丁的抗菌譜類似于二代頭孢菌素，并能覆蓋部分厭氧菌，為《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南》（2016年版）中推薦有基礎疾病并需住院的CAP患者可選用的抗菌藥物。雖然沒有頭孢西丁可導致MG癥狀加重的相關報道，但頭孢西丁說明書中明確注明有可能加重MG癥狀。鑒于該患者并無厭氧菌感染的危險因素，藥師建議換用其他二、三代頭孢菌素治療。最后醫生停用頭孢西丁，改為口服頭孢克肟片。

另外，患者診斷為咳嗽變異性哮喘，其主要治療方法是規律使用吸入性糖皮質激素[9]。該患者曾在外院使用布地奈德/福莫特羅（160/4.5 μg）制劑，因口腔感染鵝口瘡，不愿再用，但單用孟魯司特療效不佳。入院后醫生給予噻托溴銨粉吸入劑治療。

臨床藥師認為，選用噻托溴銨吸入劑不合理。首先，使用噻托溴銨沒有適應證。根據噻托溴銨粉吸入劑說明書，其適應證主要為慢性阻塞性肺疾病的維持治療。該患者診斷咳嗽變異性哮喘，且肺功能正常。其次，咳嗽變異性哮喘的治療不規范。咳嗽變異性哮喘的治療遵循哮喘標準治療的一般原則[10]，以吸入激素治療為主。推薦吸入糖皮質激素聯合/不聯合支氣管擴張劑（b2受體激動劑）。該患者未使用激素，單用噻托溴銨，不符合治療規范。第三，噻托溴銨的不良反應。噻托溴銨吸入劑吸入后，部分藥物可經胃腸道吸收，分布到全身。吸入18 μg劑量，5 min達血藥峰濃度（17～19 pg/ml）[11] 。對于沒有基礎疾病的患者，一般不會引起全身不良反應，但是該患者有MG，其抗膽堿作用可能會誘發MG或加重其癥狀。因此，噻托溴銨粉吸入劑應慎用于MG患者。可見，對于該患者使用噻托溴銨粉吸入劑不只是沒有適應證，甚至是有禁忌證的。

考慮到咽喉部假絲酵母感染可能與患者吸入激素方法不正確有關，臨床藥師追問患者之前使用布地奈德/福莫特羅粉吸入劑的具體使用方法，發現其吸入后沒有認真漱口。遂對患者進行用藥教育，告知其吸入激素后漱口的重要性。通過指導，讓患者意識到正確的吸入方法可以減少藥物不良反應，使其對吸入激素不再排斥。藥師建議醫生用布地奈德/福莫特羅（160/4.5 μg）粉吸入劑，醫生采納了該建議。

3 結果與隨訪

患者出院后8 d于門診隨訪，訴仍有咳嗽、咳痰，但明顯好轉。未出現用藥相關不良反應。

4 結語

本例患者為一名患多病用多藥的患者，臨床藥師作為臨床治療團隊中的一員，發揮了藥學知識的優勢，在制定治療方案時協助醫師選用了既對癥又能避免加重伴發癥的藥物，并得到了醫生和患者的認可。臨床藥師及早介入治療方案的制定不僅可以減少用藥風險，增加患者受益，更能減輕醫生負擔。

參考文獻

[1] Wittbrodt ET. Drugs and myasthenia gravis. An update[J]. J Arch Intern Med， 1997， 157（4）： 399-408.

[2] Van Berkel MA， Twilla JD， England BS. Emergency department of a Myasthenia Gravis patient with communityacquired pneumonia： does initial antibiotic choice lead to cure or crisis？ [J]. J Emerg Med， 2016， 50（2）： 281-285.

[3] 陳頔， 彭丹濤， 錢璐璐， 等. 藥物對重癥肌無力的影響[J].中國神經免疫學和神經病學雜志， 2015， 22（1）： 71-75.

[4] 國家食品藥品監督管理總局.藥物警戒快訊2012年第3期[EB/OL]. （2011-04-19）[2016-10-11]. http：//www.sda.gov. cn/WS01/CL0389/72166.html.

[5] US Food and Drug Administration. FDA Safety Information： Risk of fluoroquinolone-associated Myasthenia Gravis Exacerbation February 2011 Label Changes for Fluoroquinolones [EB/OL]. （2011-03-15）[2016-10-11]. http： //www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/ ucm247115.htm.

[6] Cadisch R， Streit E， Hartmann K. Exacerbation of pseudoparalytic myasthenia gravis following azithromycin（Zithromax）[J]. Schweiz Med wochenschr， 1996， 126（8）： 308-310.

[7] Pradhan S， Pardasani V， Ramteke K. Azithromycin-induced myasthenic crisis： reversibility with calcium gluconate[J]. Neurol India， 2009， 57（3）： 352-353.

[8] Argov Z， Brenner T， Abramsky O. Ampicillin may aggravate clinical and experimental myasthenia gravis[J]. Arch Neurol， 1986， 43（3）： 255-256.

[9] Sonawalla AB， Lance JW. Relapse of myasthenia gravis after amoxicillin therapy[J]. J Pak Med Assoc， 1989， 39（1）： 18-19.

[10] Dicpinigaitis PV. Chronic cough due to asthma： ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest， 2006， 129（Suppl 1）： 75S-79S.

[11] Koumis T， Samuel S. Tiotropium bromide： A new longacting bronchodilator for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Clin Ther， 2005， 27（4）： 377-392.