老年直腸癌患者低位前切除術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的臨床研究

夏 雨 沈 素 汪 棟 楊盈赤

1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院西藥劑科，北京100050；

2.首都醫科大學附屬北京友誼醫院普外科，北京100050

老年直腸癌患者低位前切除術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的臨床研究

夏 雨1沈 素1汪 棟2楊盈赤2

1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院西藥劑科，北京100050；

2.首都醫科大學附屬北京友誼醫院普外科，北京100050

目的探討老年直腸癌患者行低位前切除術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的安全性及治療效果。方法分析2013年1月～2015年6月在北京友誼醫院普外科行Dixon術老年直腸癌患者78例臨床資料，隨機分為兩組。實驗組43例直腸癌患者行標準根治性手術，術中腹腔內植入緩釋性5-氟尿嘧啶；對照組35例，予以單純根治手術而不植入緩釋性5-氟尿嘧啶。術前及術后檢測兩組患者的白細胞計數、肝腎功能、營養狀態指標及免疫功能指標，觀察患者住院天數、并發癥發生情況。結果兩組患者術前白細胞計數（WBC）、肝腎功能、營養與免疫球蛋白指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。實驗組術后7 d與術前1 d比較WBC升高，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組WBC術后與術前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者術后丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、血清肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）較術前升高，其中實驗組ALT、Cr比較差異有統計學意義（P＜0.05）。術后實驗組WBC、ALT、Cr較對照組指標明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。實驗組術后7 d與術前1 d比較總蛋白（TP）、前白蛋白（PA）、免疫球蛋白A（IgA）明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組術后與術前指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。實驗組術后TP、PA、IgA低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），其他營養狀態指標和免疫球蛋白指標比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后實驗組發熱、腹瀉發生率較高且腹腔引流量明顯多于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論老年直腸癌患者低位前切除術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑對患者免疫功能有一定的抑制作用，但未延長術后住院時間，具有較高的安全性，值得臨床推廣。

老年；直腸癌；低位前切除術；5-氟尿嘧啶緩釋劑

直腸癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一，隨著國民健康水平的提高，發病年齡高峰逐步后移，2015年60歲以上老年直腸癌患者比例高達67%［1］。目前以低位前切除術（Dixon術）為主的手術治療是直腸癌根治性治療的基本原則［2］，但由于術中腫瘤細胞脫落種植和微小轉移灶的殘留，直腸癌手術后復發、轉移率較高，預后較差。為此，臨床上多使用輔助化療等手段來預防和減少直腸癌術后局部復發。5-氟尿嘧啶是直腸癌術后輔助化療的一線藥物，但靜脈給藥存在藥物半衰期短、作用靶點濃度低、全身毒副作用大等缺點［3］。老年直腸癌患者體質弱、并發癥多，對術后輔助化療耐受性差。近年來，臨床上推薦術中局部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑消除亞臨床病灶，降低腫瘤復發率［4］。本研究分析老年直腸癌患者低位前切除術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑對患者術后肝腎功能、免疫功能、營養狀態及并發癥發生的影響，評估其用于老年患者的安全性和臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年1月～2015年6月在北京友誼醫院普外科行Dixon術的老年直腸癌患者共78例，其中男51例，女27例，年齡60～89歲，平均68.3歲。植入標準：①術前經相應檢查如B超、結直腸鏡、盆腔磁共振或CT，術中經快速病理檢查確診為直腸癌；②術前未進行相關化療；③Dukes分期B、C期患者；④能耐受手術及術中治療，患者本人及家屬同意術中植入。按隨機數字表法對患者進行分組，其中實驗組43例，術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑；對照組35例，予單純根治術，兩組基本情況比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 實驗組與對照組患者臨床資料（例）

1.2 藥品

5-氟尿嘧啶植入劑（商品名：中人氟安，安徽中人科技有限責任公司生產，批號：20121001）為圓柱形白色緩釋藥物顆粒，置于不銹鋼毛細管中，每管中人氟安植入劑含5-氟尿嘧啶100 mg。

1.3 治療方法

兩組均采用標準直腸癌低位前切除術。實驗組術中局部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑，對照組盆腔應用蒸餾水浸泡。關腹前實驗組將5-氟尿嘧啶緩釋劑植入或播散于有淋巴結轉移的區域和亞臨床腫瘤病灶區域，共使用800 mg 5-氟尿嘧啶緩釋劑，其中300 mg植于腸系膜血管根部，300 mg植于腫瘤剝離面，200 mg播散于盆腔鄰近器官表面，所有藥物表面噴灑生物蛋白膠固定。每一植入點植藥不超過150 mg，兩個植入點之間距離≥3 cm，植入范圍距吻合口4 cm以上以避免藥物對吻合口產生影響，穿刺點應避免重要血管。

1.4 觀察指標

術后14 d所有患者連續嚴密觀察是否出現吻合口的愈合不良及瘺的形成，切口的液化及感染，腹、盆腔內積液及膿腫形成，腹、盆腔出血，粘連性腸梗阻，發熱、嘔吐、腹瀉等情況。于術前1 d和術后第7天清晨采集靜脈空腹血，檢驗血常規和肝、腎功能［丙氨酸轉氨酶（ALT），天冬氨酸轉氨酶（AST），血清肌酐（Cr），血尿素氮（BUN）］，營養狀態指標［總蛋白（TP），白蛋白（ALB），前白蛋白（PA），轉鐵蛋白（TF）］，免疫功能指標（免疫球蛋白IgA、IgG、IgM）。記錄術后患者排氣時間、腹腔引流量及術后住院時間。

1.5 統計學方法

在上述反思下，中國借鑒自身處理臺灣問題的經驗，希望通過“南海核心利益說”方式逆轉南海局勢以維護中國利益的可能性完全存在。回想當初面對臺灣問題的不利趨勢，中國基本不考慮自身所處國內國際環境，堅持與中國建立外交關系的“一個中國”前提，最終徹底扭轉國際社會對于“兩個中國”常識(在中華人民共和國成為中國在聯合國的唯一合法政府代表之前，國際社會的現實是將中華人民共和國和臺灣當局均視為中國)的認知，實現了有利于中華民族兩岸關系的根本好轉。由此來看，中國完全有可能比照臺灣問題方式推出“南海核心利益說”。

應用SPSS 12.0軟件進行統計學分析。所有計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采取成組t檢驗。計數資料作χ2或精確概率檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 5-氟尿嘧啶緩釋劑對老年患者術后白細胞、肝腎功能的影響

兩組患者術前白細胞計數（WBC）、肝腎功能指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。實驗組術后7 d與術前1 d比較白細胞有所上升，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組白細胞術后與術前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。實驗組與對照組術后7 d ALT、AST、Cr、BUN較術前1 d均有上升，其中實驗組ALT、Cr比較差異有統計學意義（P＜0.05）。術后實驗組WBC、ALT、Cr較對照組指標明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 5-氟尿嘧啶緩釋劑對老年患者術后營養狀態、免疫功能的影響

兩組患者術前營養指標、免疫球蛋白指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。術后7 d實驗組TP、PA與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后7 d實驗組IgA低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），其他免疫球蛋白指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。實驗組術后7 d與術前1 d比較總蛋白（TP）、前白蛋白（PA）、免疫球蛋白A（IgA）明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組術后與術前指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 5-氟尿嘧啶緩釋劑對老年患者術后并發癥的影響

結果顯示，兩組吻合口愈合不良及瘺、切口感染、腸梗阻、腹膜炎等并發癥發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。實驗組發熱、腹瀉發生率較高且腹腔引流量明顯多于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），排氣時間、術后住院時間與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表2 實驗組與對照組患者術前/術后白細胞堯肝腎功能指標（）

表2 實驗組與對照組患者術前/術后白細胞堯肝腎功能指標（）

注：與術前1 d比較，*P＜0.05；ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶；Cr：血清肌酐；BUN：血尿素氮

組別白細胞實驗組（n=43）術前1 d術后7 d對照組（n=35）術前1 d術后7 d肝功能ALT（U/L）AST（U/L）腎功能Cr（μmo1/L）BUN（mmo1/L）6.35±1.36 10.20±3.39*22.8±7.1 48.7±15.1*17.9±5.9 27.5±7.6 67.3±7.4 85.7±8.0*3.6±0.4 4.1±0.5 6.47±1.29 8.21±1.74 24.6±6.3 28.1±5.7 21.2±7.1 31.4±4.7 67.5±5.6 72.3±7.7 2.4±0.4 4.4±0.3

表3 實驗組與對照組患者術前/術后營養狀態與免疫球蛋白指標（）

表3 實驗組與對照組患者術前/術后營養狀態與免疫球蛋白指標（）

注：與對照組比較，*P＜0.05；TP：總蛋白；ALB：白蛋白；TF：轉鐵蛋白；PA：前白蛋白；IgA：免疫球蛋白A

組別營養指標TP（g/L）ALB（g/L）PA（g/L）TF（g/L）免疫球蛋白IgA（g/L）IgG（g/L）IgM（g/L）實驗組（n=43）術前1 d術后7 d對照組（n=35）術前1 d術后7 d 71.5±6.5 63.9±5.1*37.1±4.7 29.5±3.6 218±38 150±21*2.18±0.26 1.97±0.32 1.51±0.29 1.16±0.31*8.55±1.13 7.96±0.90 1.18±0.29 0.96±0.17 70.9±7.8 65.8±5.6 36.3±5.5 30.4±2.8 196±42 157±30 2.09±0.32 1.81±0.45 1.65±0.36 1.58±0.47 8.57±1.75 8.29±1.03 1，12±0.22 0.88±0.35

表4 實驗組與對照組患者術后并發癥與恢復情況[n淵%冤]

3 討論

為了減少5-氟尿嘧啶的毒副作用，近年來將其制成緩釋劑型應用于臨床，并取得了很好的效果。5-氟尿嘧啶緩釋劑通過緩慢非恒速釋放藥物，延長了與腫瘤細胞的作用時間，提高了腫瘤部位的局部藥物濃度，降低了不良反應的發生率和嚴重程度，提高了患者對化療藥物的耐受性［11］。

臨床工作中化療療效取決于選擇適宜的藥物、恰當的給藥時間和合理的給藥途徑。5-氟尿嘧啶緩釋劑在腫瘤組織作用靶點的植入避免了藥物的肝臟代謝，減少進入血液循環的藥物劑量，降低了對人體正常組織的損傷，對老年惡性腫瘤患者的生理功能影響較小，有利于患者及時恢復。實驗組術后7 d與術前1 d比較白細胞上升，差異有統計學意義（P＜0.05）。雖然研究中實驗組術后白細胞相對增高，但這可能由術后細胞壞死被組織吸收造成，與骨髓抑制無關。實驗組與對照組術后7 d ALT、AST、Cr、BUN較術前1 d均有上升，其中實驗組ALT、Cr差異有統計學意義（P＜0.05），考慮到隨著年齡的增長，人體肝腎代償能力下降，5-氟尿嘧啶緩釋劑術中植入對老年患者組織器官仍會造成一定影響，但術后應激狀態也可造成相關指標增高。總體而言，5-氟尿嘧啶緩釋劑術中植入并不會造成肝腎功能損害。

由于機體組織、器官退行性病變，生理儲備功能和代償功能逐步減退，老年患者普遍存在機體免疫調控失衡或免疫功能下降，特別是對于老年消化道腫瘤患者，營養不良風險大大增加［12-13］。研究中也發現兩組老年直腸癌患者行低位前切除術后TP、ALB、PA、TF較術前明顯下降，其中TP、PA與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示老年患者術后處于高分解代謝狀態，同時由于患者圍術期禁食或限制攝入導致的營養不良風險增加。因此對于老年消化道腫瘤患者，植入化療藥物后也應加強術后營養支持，短期的腸外營養支持或腸內營養支持有利于加速患者康復［14］。

雖然仍會影響機體部分免疫功能，但相對于全身靜脈化療引起的嚴重毒副作用，5-氟尿嘧啶緩釋劑術中局部化療所導致的副作用并不明顯。本研究中除IgA指標外，實驗組與對照組免疫球蛋白指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），也可以證明術中較高濃度藥物作用于腹腔內腫瘤微轉移灶，減少腫瘤負荷，改善了由腫瘤細胞誘導引起的免疫抑制，增進了患者免疫功能的改善［15］。

本研究結果還顯示，實驗組發熱、腹瀉發生率較高且腹腔引流量明顯多于對照組，而吻合口愈合不良及瘺、切口感染、腸梗阻、腹膜炎等并發癥發生率并未顯著增多。考慮老年患者免疫功能低下，5-氟尿嘧啶緩釋劑載體為聚乳酸，含有極微量的乳酸或低聚物，在體內存留和降解的過程中都會造成持續的炎性刺激，引發局部炎性細胞活性增強，導致腹膜滲出或造成腹腔引流量增多［16］。化療藥物作用于腫瘤細胞也會導致細胞破裂、液化引起局部炎性反應［17-18］。雖然會出現腹腔引流量增多的現象，但并不延長患者的恢復時間。治療組患者大多數僅有低熱，持續時間5 d左右，體溫在37.5℃左右，最高溫度不超過38.3℃，最長者持續11 d，一般物理降溫后可自行恢復正常。部分老年患者對于5-氟尿嘧啶敏感性較高，出現短暫腹瀉，最長者持續5 d，可對癥治療緩解癥狀，不影響患者術后恢復。

直腸癌低位前切除術中游離腫瘤細胞多呈現區域轉移特點［19］，因此術中可根據侵犯部位植入5-氟尿嘧啶緩釋劑，集中攻擊腹腔內殘留的腫瘤組織和游離細胞，同時一部分化療藥物進入血液循環和淋巴循環后還可以殺滅殘存其中的腫瘤細胞［20］。特別是對于免疫功能、營養狀態較差的老年患者，較少影響術后恢復，不延長術后住院時間。因此在注意植入范圍，加強營養支持和減少傷口并發癥發生的前提下，老年直腸癌患者低位前切除術中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑可以減少術后局部復發轉移率，具有良好的安全性，值得臨床推廣。

［1］Chen W，Zheng R，Baade PD，et a1.Cancer statistics in China，2015［J］.CA Cancer J C1in，2016，66（2）：115-132.

［2］中華人民共和國衛生和計劃生育委員會醫政醫管局，中華醫學會腫瘤學會分會.中國結直腸癌診療規范（2015版）［J/CD］.中華普通外科學文獻：電子版，2015，9（6）：506-523.

［3］De PA，Innocente R，Buonadonna A，et a1.Neoadjuvant therapy of recta1 cancer new treatment perspectives［J］. Tumori，2004，90（4）：373-378.

［4］林志東，毛盛名，卜巨源，等.大腸癌術中植入氟尿嘧啶緩釋劑安全性及其臨床療效的研究［J/CD］.中華普通外科學文獻：電子版，2013，7（5）：370-373.

［5］Sieqe1 R，Ma J，Mi11er K，Jema1 A.Cancer Statistics，2016［J］. CA Cancer J C1in，2016，66：7-30.［6］Sethna KS，Sugarbaker PH.New prospects for the contro1 of peritonea1 surface dissemination of gastric cancer using perioperativeintraperitonea1chemotherapy［J］.CancerTherapy，2004，2（A）：79-84.

［7］Kim MS，Choi C，Yoo S，et a1.Stereotactic body radiation therapy in patients with pe1vic recurrence from recta1 carcinoma［J］.Jpn J C1in Onco1，2008，38（10）：695-700.

［8］G1ehen O，Gi11y FN，Sugarbaker PH.New perspectives in themanagementofco1orecta1cancer：whatabout peritonea1carcinomatosis［J］.Scand J Surg，2003，92（2）：178-179.

［9］Moerte1 CG.Chemotherapy for co1orecta1 cancer［J］.N Eng1 J Med，1994，330（16）：1136-1142.

［10］杜衛東，袁祖榮，沈達明，等.術后腹腔化療對老年結直腸癌患者生存質量的影響［J］.老年醫學與保健，2004，10（1）：29-31.

［11］韓曉風，謝德紅，王云雷.氟尿嘧啶緩釋劑在腹腔鏡局部進展期結直腸癌手術中應用的臨床研究［J］.中國腫瘤外科雜志，2015，7（4）：220-222.

［12］陳曉秋，李柱，胡陽春，等.消化道惡性腫瘤患者營養風險、營養狀況與炎癥因子的相關性及其對臨床結局的影響［J］.廣東醫學，2015（10）：1505-1508.

［13］Matsubara H.Pre-and postoperative nutritiona1 support in upper disgestive tract surgery［J］.Nihon Geka Gakkai Zasshi，2010，111（6）：358-362.

［14］鞏方明，李冰，嚴永峰，等.腸內外營養支持對老年結直腸癌患者腹腔鏡術后療效的影響［J］.中國腫瘤臨床與康復，2015，10（22）：1231-1234.

［15］鐘漓，張廣鈺，董陳誠，等.腹腔內植入5-氟尿嘧啶緩釋劑在老年性結直腸癌術中的安全性研究［J］.廣西醫科大學學報，2013，30（4）：576-578.

［16］張路.多功能聚合物納米藥物傳輸系統［J］.中山大學研究生學刊：自然科學與醫學版，2012（4）：34-39.

［17］Wi11ett CG，Duda DG，Di TE，et a1.Efficacy，safety，and biomarkers of neoadjuvant bevacizumab，radiation therapy，andf1uorouraci1inrecta1cancer：amu1tidiscip1inaryphase II study［J］.J C1in Onco，2009，27（18）：3020-3026.

［18］Pinedo HM，Giaccone G.Chemotherapy［J］.Lancet，1997，349：S7-9.

［19］周志祥，孟建彬.直腸癌根治術后轉移的臨床特點［J］.中國腫瘤臨床，2000，27（11）：843-845.

［20］劉愛國，梅蔚德，許建建，等.緩釋植入化療藥物的臨床研究進展［J］.癌癥進展，2004，2（4）：270-276.

Clinical research of imPlant of sustained release 5-fluorouracil during low anterior resection of rectal cancer in elderly Patients

XIA Yu1SHEN Su1WANG Dong2YANG Yingchi2
1.Department of Pharmacy，Beijing Friendship Hospita1，Capita1 Medica1 University，Beijing 100050，China；2.Department of Genera1 Surgery，Beijing Friendship Hospita1，Capita1 Medica1 University，Beijing 100050，China

Objective To investigate the safety and c1inica1 efficacy of imp1ant of sustained re1ease 5-f1uorouraci1 undergoing 1ow anterior resection of recta1 cancer in e1der1y patients.Methods 78 cases of e1der1y patients with recta1 cancer from January 2013 to June 2015 in Beijing Friendship Hospita1 were random1y divided into experimenta1 group and contro1 group.Sustained re1ease 5-f1uorouraci1 were imp1ant intra-abdomina11y in 43 patients undergoing 1ow recta1 cancer surgery in the experimenta1 group，whi1e 35 cases undergoing radica1 operation on1y served as contro1s.The WBC counting，1iver and kidney function，nutrition and immune parameters were detected pre-operative1y and post-operative1y，the days of hospita1ization and the occurrence of comp1ications were observed.Results There was no statistica11y significant difference of WBC counting，1iver and kidney function，nutrition and immune parameters of two groups（P＞0.05）.Postoperative WBC counting of the experimenta1 group was higher than preoperative，and the difference was statistica11y significant（P＜0.05）.There was no significant difference of the pre-operative1y and postoperative1y WBC counting in the contro1 group（P＞0.05）.The postoperative ALT，AST，Cr and BUN of two groups were higher than preoperative，and the differences of ALT and Cr in the experimenta1 groupwere statistica11y significant（P＜0.05）.Postoperative WBC counting，ALT，Cr of the experimenta1 group were significant1y higher than those of the contro1 group（P＜0.05）.Postoperative TP，PA and IgA 1eve1s of the experimenta1 group was higher than preoperative，and the difference was statistica11y significant（P＜0.05）.There was no significant difference of the pre-operative1y and post-operative1y nutrition and immune parameters in the contro1 group（P＞0.05）. Postoperative TP，PA and IgA 1eve1s of the experimenta1 group were significant1y 1ower than those of the contro1 group（P＜0.05），and there was no significant difference in other immune parameters（P＞0.05）.The incidence rate of fever，diarrhea and abdomina1 drainage vo1ume in the experimenta1 group were significant1y higher than those in the contro1 group（P＜0.05）.Conclusion Imp1ant of sustained re1ease 5-f1uorouraci1 during 1ow anterior resection of recta1 cancer may inhibit the immune function in e1der1y patients，but no increase the days of hospita1ization，it has high security and is worthy of c1inica1 app1ication.

E1der1y patients；Recta1 cancer；Lowanterior resection；Sustained re1ease 5-f1uorouraci1

R735.3

A

1673-7210淵2016冤07淵c冤-0164-05

2016-04-13本文編輯：趙魯楓）

首都醫科大學基礎臨床科研合作課題（16JL37）。

夏雨（1981.5-）女，博士；研究方向：臨床藥學。

汪棟（1985.4-），男，碩士；研究方向：胃腸外科。楊盈赤（1977.7-），男，博士，副主任醫師；研究方向：胃腸外科。