胰腺癌患者血清VEGF-C及uPA水平檢測的臨床意義

潘超 李朱驍 楊坤興 楊士勇 劉子君 席鵬程

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·短篇論著·

胰腺癌患者血清VEGF-C及uPA水平檢測的臨床意義

潘超 李朱驍 楊坤興 楊士勇 劉子君 席鵬程

胰腺癌是一種高度惡性、預后極差的消化系統腫瘤，大多數患者在就診時已存在局部或遠處的轉移。血管生成及細胞外基質(ECM)降解是腫瘤生長、浸潤及轉移的重要環節。血管生長因子(VEGF)及其受體在腫瘤血管生成中起重要作用[1]。尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinose plasminogen activator，uPA)在降解ECM中起關鍵作用[2]。因此，本研究檢測胰腺癌患者血清VEGF-C、uPA水平，分析其與臨床病理及患者預后的關系，為胰腺癌的治療和預后判斷提供依據。

一、資料與方法

1．臨床資料：收集2009年7月至2012年2月南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)膽胰普外科行十二指腸根治術且資料完整的40例胰腺癌患者資料，其中男性26例，女性14例，年齡39～79歲，平均年齡63歲。按美國癌癥協會胰腺癌TNM分期(AJCC ，1997年)Ⅰ期2例,Ⅱ期24例，Ⅲ、Ⅳ期14例。選擇40名健康志愿者作為對照，其中男性24例，女性16例，年齡37～78歲，平均63歲。試驗經醫院倫理委員會批準，患者及健康志愿者簽署知情同意書。

2．標本采集和測定：患者入院1 d和術后10 d清晨空腹抽取外周靜脈血2 ml，離心分離血清，置-80℃保存。同法抽取志愿者空腹外周血。檢測前30 min取出血清標本置室溫，采用ELASA法檢測血清VEGF-C、uPA水平。 ELISA試劑盒購自武漢優爾生科技有限公司，嚴格按說明書操作。

3．隨訪：術后隨訪3年，隨訪截止日期為2015年2月28日，以日為單位計算生存時間。

二、結果

1．胰腺癌患者血清 VEGF-C及uPA水平的變化：胰腺癌患者術前、術后10 d及對照組血清VEGF-C水平分別為(31.94±22.45)、(14.26±6.29)、(13.70±6.75)pg/L，胰腺癌患者術前VEGF-C水平顯著高于對照組(t=4.920)，術后10 d的水平顯著低于術前(t=4.796)，差異均有統計學意義(P值均為0.000)，而術后10 d的VEGF-C水平與對照組間差異無統計學意義。

胰腺癌患者術前、術后10 d及對照組血清uPA水平分別為(687.84±351.34)、(521.81±344.45)、(518.14±473.44)pg/L，術前血清uPA水平與對照組間的差異無統計學意義(t=1.820,P=0.073)，而術前與術后血清uPA的差異有統計意義(t=2.134，P=0.036)。

2．胰腺癌患者血清 VEGF-C及uPA水平與腫瘤臨床病理參數間的相關性

胰腺癌患者血清VEGF-C水平與腫瘤的直徑、淋巴結轉移相關；uPA水平與腫瘤的分期、結腸侵犯、淋巴結轉移及TNM分期有關(表1)。

3．胰腺癌患者生存時間與患者血清 VEGF-C、uPA水平及腫瘤病理參數間的相關性：40例患者中35例死亡，5例存活，平均生存時間398 d，中位生存時間282 d，1、2、3年生存率分別為40.0%、17.5%、12.5%。

以術前血清VEGF-C 31.9 pg/L為界，>31.9 pg/L的患者生存時間顯著短于≤31.9 pg/L者，兩組間差異有統計學意義[(302±269)d比(496±348)d，χ2=3.953，P=0.047，圖1]；以術后10 d 血清uPA 521.8 pg/L為界，>521.8 pg/L的患者生存時間與≤521.8 pg/L者的差異無統計學意義[(384±319)d比(411±332)d，χ2=0.025，P=0.847，圖2]。術前血清VEGF-C高的患者與術后血清uPA高的患者的生存期存在相關性(r=0.334，P<0.05)。

此外，胰腺癌患者術后生存時間與腫瘤直徑、淋巴結轉移、pTNM分期相關(表2)。

討論 血管生成是腫瘤生長、轉移的重要前提和基礎。其中VEGF是廣泛存在于血管內皮細胞的刺激血管內皮細胞增生作用最強的因子，在腫瘤新生血管生成中起重要作用[1]，可作為判斷多種腫瘤預后的指標[3-4]]。通過阻斷VEGF及其受體進行抗腫瘤血管生成的研究雖取得明顯效果[5]，但只是處于動物實驗階段，是否對人類大多數腫瘤具有同樣效果尚難定論[6]。Kobayashi等[7]研究結果表明，血清VEGF水平可用于鑒別胰腺癌和慢性胰腺炎，且可判斷胰腺癌有無遠處轉移及患者預后。

uPA在許多腫瘤，如前列腺癌、肺癌、乳腺癌和胃腸道惡性腫瘤中高表達，可作為判斷腫瘤患者預后的一項指標。uPA在降解ECM的過程中可釋放大量的原來儲備在ECM中的生長因子或其前體，參與血管生成[8]，也可獨立激活某些生長因子，如剪切VEGF189而發揮其促進新生血管的形成。同時，血管生長因子，如表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)等又可誘導腫瘤組織內的其他相關細胞表達uPA及其受體。

表1 胰腺癌患者術前血清VEGF-C、uPA水平與腫瘤臨床病理參數的相關性

圖1 不同血清VEGF-C水平的胰腺癌患者生存曲線

圖2 不同血清uPA水平的胰腺癌患者生存曲線

表2 胰腺癌患者術后生存時間與腫瘤病理參數的相關性

病理參數例數平均生存時間(d，x±s)t值P值性別 男26376±3030．6420．525 女14443±329年齡(歲) >6015357±2650．6210．540 ≤6025425±374腫瘤直徑(cm) >231342±1553．2130．003 ≤29599±350腫瘤分期 高分化4423±3210．2240．824 中低分化36397±214神經浸潤 是12378±3290．2580．798 否28409±348結腸侵犯 是10350±3130．6130．543 否30416±287淋巴結轉移 有18251±2543．0700．004 無22521±293TNM分期 Ⅰ、Ⅱ期17569±3723．1600．003 Ⅲ、Ⅳ期23275±212

本研究結果顯示，胰腺癌患者術前血清VEGF-C水平顯著高于對照組，術后血清VEGF-C水平顯著下降(P=0.000)，術前血清VEGF-C水平高的患者生存期短于水平低者，與Longo等[9]研究結果相符。另外，患者術前血清VEGF-C水平與淋巴結轉移、腫瘤大小相關，提示VEGF在胰腺癌的發生、發展過程中起重要作用，可作為評價胰腺癌預后的指標。本研究結果還顯示，術前uPA血清水平與腫瘤的TNM分期、結腸浸潤、淋巴結轉移有關，但血清uPA水平高、低兩組患者的生存期差異無統計學意義，與Dubuisson等[10]報道的肝癌uPA高表達者生存期短的結果不一致，這可能與病例數小有關，有待積累更多病例進一步驗證。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.05.014

210006 南京，南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)膽胰普外科

席鵬程，Email: plt3081@163.com

2016-02-23)