中國臨床醫師對子宮肌瘤藥物治療的認識及其潛在分類研究

朱昊平，張煥玲，沈 潔，陸 梅，陸 珍，陳 科，車 焱

(復旦大學生殖與發育研究院上海市計劃生育科學研究所 國家人口計生委計劃生育藥具重點實驗室，上海200032)

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中國臨床醫師對子宮肌瘤藥物治療的認識及其潛在分類研究

朱昊平，張煥玲，沈 潔，陸 梅，陸 珍，陳 科，車 焱

(復旦大學生殖與發育研究院上海市計劃生育科學研究所 國家人口計生委計劃生育藥具重點實驗室，上海200032)

目的 了解我國臨床醫師對子宮肌瘤藥物治療的認知、需求、選擇依據及其對藥物治療子宮肌瘤的期望。方法 在國內7個經濟發達地區的2級和3級公立醫療機構對婦產科臨床醫師進行問卷調查，應用多水平Logistic回歸模型及潛在類別分析對數據進行深入探討。結果 共在7個省市的57家醫院對314名臨床醫師進行了問卷調查，半數以上受訪者擁有碩士或博士學歷，職稱以主治和副主任為主。受訪者均曾使用藥物治療子宮肌瘤，以孕激素受體調節劑(67.52%)和促性腺激素釋放素類似物(66.88%)最為常用。選擇藥物治療時受訪醫師對患者年齡(64.01%)、肌瘤大小(59.24%)、患者的意愿(57.32%)、生育功能保留(51.91%)和經濟承受力(50.64%)考慮較多。多水平Logistic回歸模型分析提示，受訪醫師藥物治療子宮肌瘤的決定在同一家醫院有相似性。經潛在類別分析表明，受訪醫師子宮肌瘤藥物治療的思維模式可以分為“藥物治療關鍵因素考量型”(45.86%)、“藥物治療排斥型”(34.06%)以及“藥物治療謹慎型”(20.06%)三種，且碩士及以上學歷的醫師以第一種類型為主，本科學歷者以第三種為主，上述模式與醫師的職稱無顯著相關性(χ2=8.000，P=0.237)。結論 我國經濟發達地區臨床醫師使用藥物治療子宮肌瘤的比例廣泛，但所在醫院以及臨床醫師教育程度對選擇藥物治療的決策影響較大。

臨床醫師；子宮肌瘤；藥物治療；多水平模型；潛在類別分析

子宮肌瘤是育齡婦女常見良性腫瘤，據報道，我國子宮肌瘤發病率為5%～10%，且隨婦女年齡的增加而上升[1]。子宮肌瘤可能導致月經過多、嚴重出血、貧血、慢性盆腔痛、下腹不適、尿頻、尿便受壓等癥狀，還可能導致不孕和流產，對患者的生理、社會和經濟狀況等方面產生嚴重影響，從而降低婦女的生活質量。目前國內外有關循證性子宮肌瘤臨床藥物治療指南在證據理解、結論和建議存在一定差異[1]。我國也未建立子宮肌瘤藥物臨床治療指南，專家共識指南也未公布。國內高質量的子宮肌瘤藥物臨床治療證據相對欠缺，臨床經驗缺乏系統總結。本研究在7省市57家二、三級醫院選擇具有豐富子宮肌瘤治療經驗的婦科醫師進行問卷調查，了解我國子宮肌瘤藥物治療現狀以及臨床醫師對子宮肌瘤藥物治療的認知、需求、選擇依據和建議，以期為制定相關專家共識提供數據。

1研究方法

1.1調查對象和內容

2013年9月1日至2014年2月28日在北京、上海、廣州、成都、長沙、武漢、南京和杭州等地，每個地區選擇5～10家二、三級公立綜合醫院或?？漆t院，對其婦科行政主任、有分管床位或專家門診的帶組帶教高年資婦科主治、副主任或主任醫師進行問卷調查。調查內容包括被訪對象的性別、年齡、職稱、從業時間、子宮肌瘤治療藥物品種及其使用狀況、選用藥物治療的依據、藥物治療利弊的認識和現有藥物不足看法等。

1.2 樣本量估算

以公式n=4p(1-p)/δ2做樣本量估計，其中p為臨床醫師經常使用藥物治療子宮肌瘤比例的估計值，保守起見，本研究取p=50%。δ為容許誤差，常取p值的0.15倍。結果n=178?？紤]到同一家醫院臨床醫生的治療手段可能存在一定的相似性，為使調查結果更加可靠，計劃樣本量擴大1.5倍，即本研究樣本量應不低于267，實際調查對象數為314。

1.3統計學方法

調查數據用Epi Data 3.1雙遍錄入，用SPSS 16.0進行描述性統計分析及卡方(χ2)檢驗和分層分析。鑒于調查資料可能存在醫院集聚性，即同一家醫院的醫師對子宮肌瘤藥物治療的認識趨于相同，本文用MLwiN 2.5對調查數據進行2水平(醫院水平為2，醫師水平為1)Logistic回歸分析，以控制醫師個體水平混雜因素后討論子宮肌瘤藥物治療的觀點是否存在醫院的聚集性。另外，由于子宮肌瘤藥物治療的選擇通常是綜合考量的結果，本研究根據受訪醫師對"子宮肌瘤藥物治療時考慮的重要因素"的回答，采用潛在類別分析(latent cluster analysis，LCA)技術，用Latent Gold 4.5軟件對臨床醫師選擇藥物治療子宮肌瘤的思維方式進行分類，并分析不同類別的臨床醫師在教育水平、工作時間以及職稱上的分布差異。

2結果

2.1調查對象一般情況

本次在選定的7個省市57家醫院對314名臨床醫師進行了問卷調查，其中女性占82.16%；學歷以本科(33.10%)、碩士(31.50%)和博士(28.70%)為主，大專學歷僅占6.70%。受訪醫師的從業年數分布比較均勻，1～10年、11～20年和21～30年占比分別為30.89%、35.67%和33.44%，職稱以主治和副主任為主，各占29.62%和37.58%，住院醫師和主任醫師分別占14.65%和17.83%。

2.2子宮肌瘤常用藥物種類和使用比例

所有受訪醫師都曾使用藥物治療子宮肌瘤，其中，經常采用藥物治療的比例占87.90%。以孕激素受體調節劑(progesterone receptor modulators，PRMs)(67.52%)和促性腺激素釋放素類似物(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRha)(66.88%)最為常用，經常使用中藥(31.85%)，止血藥(20.70%)、雄激素(10.30%)和選擇性雌激素受體調節劑(selective progesterone receptor modulators，SERMs)(4.14%)相對較少。

2.3子宮肌瘤藥物治療的優缺點比較

對于藥物治療子宮肌瘤的看法，多數醫師認為其缺點是“無法根治”(87.89%)和“療效不確切”(76.75%)，34.39%的醫師指出藥物治療“價格昂貴”；藥物治療的優點主要體現在“無創傷和并發癥”(88.22%)、“保留子宮/生育功能”(87.26%)以及“不影響日常工作生活”(71.66%)，見圖1。

2.4子宮肌瘤藥物治療決策的影響因素

半數以上受訪醫師在做藥物治療的決策時，對患者的年齡(64.01%)、肌瘤大小(59.24%)、患者的意愿(57.32%)、生育功能保留(51.91%)和經濟承受力(50.64%)考慮較多。當問及考慮因素的重要程度時，分別有25.16%、21.02%和17.83%的受訪醫師將肉瘤樣變、肌瘤大小和患者出血/貧血情況放在第一位。有21.02%、17.52%和16.24%的對象將肌瘤生長速度、出血/貧血情況以及肌瘤部位放在第二位；而患者的年齡(17.52%)、出血/貧血情況(14.97%)及肌瘤大小(12.10%)多放在第三位,見表1。

圖1 子宮肌瘤藥物治療優缺點

Fig.1 Advantages and disadvantages of using drugs for treatment of uterine myoma

表1 子宮肌瘤藥物治療考慮因素的重要程度排序[n(%)]

Table 1 Importance order of factors for making a decision of using drugs for treatment of uterine myoma[n(%)]

2.5子宮肌瘤藥物治療決策模式分析

對調查數據進行2水平(醫院水平為2，醫師水平為1)Logistic回歸分析，結果在控制了學歷、職稱、工作年限等醫師個體水平的因素后，不同醫院在選擇藥物治療子宮肌瘤方面的差異仍有統計學意義，提示受訪醫師藥物治療子宮肌瘤的決定存在醫院聚集性，即受到了醫院環境的影響。

采用LCA方法對臨床醫師選擇藥物治療子宮肌瘤的決策模式進行分類。將圖2所示的15個因素(是=1，否=0)納入分析模型，以受訪醫師的教育水平和職稱為協變量。模型擬合提示以三分類模型最佳。結果，45.86%的被訪醫師歸屬類別I，34.06%歸屬類別Ⅱ，20.06%歸屬類別Ⅲ。從圖2可見，其中類別Ⅲ的醫師所有因素的條件概率(做決策時該因素被考慮的可能性)最高，因此將該類別的醫師命名為“因素全面考慮”型。類別Ⅰ的受訪者除了考慮年齡和癥狀外，還在一定程度上(高于40%的概率)考慮了“生育功能保留”、“手術指標”、“肌瘤數目”和“肌瘤復發”四項因素，其他因素考慮概率較低。據此，在藥物治療子宮肌瘤方面，類別Ⅰ的醫師命名為“關鍵因素考量”型；類別Ⅰ的對象對各種因素考慮的概率均低于40%，因此將該類別醫師命名為“藥物治療排斥”型。

圖2 臨床醫師子宮肌瘤藥物治療思維方式潛在類別分析條件概率

Fig. 2 Latent cluster analysis on patterns of doctors’ decision-making about choice of using drugs for treatment of uterine myoma: conditional probability

2.6調查對象個人特征與子宮肌瘤藥物治療決策模式的關系

進一步對這三種類別醫師的教育水平和職稱進行分層分析，結果三種類別醫師教育水平的差異存在統計學意義(P<0.05)，類別Ⅰ“關鍵因素考量”型中高學歷醫師比例最高、類別Ⅱ居次、類別Ⅲ最低；職稱方面差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同潛在類別醫師的教育水平和職稱分布[n(%)]

Table 2 Education levels and professional titles distribution of

doctors of different latent classification[n(%)]

3討論

3.1子宮肌瘤藥物治療的優勢

我國目前尚無普遍認可的子宮肌瘤藥物治療臨床指南或專家共識，本研究旨在為這方面的工作提供參考依據。本次調查表明，盡管多數臨床醫師認為現有子宮肌瘤藥物治療存在療效不確切和不能根治等問題，且所有被訪醫師均曾用過藥物治療子宮肌瘤，但多數醫師認可子宮肌瘤藥物治療具有“無創傷”、“保留子宮/生育功能”以及“不影響日常工作生活”的優點。

3.2子宮肌瘤藥物治療考慮的主要因素

在決定是否使用藥物治療子宮肌瘤時，多數醫師將患者年齡、肌瘤大小、生育功能保留、患者的意愿和經濟承受力列入考慮因素，其中多數醫師認為是否存在肉瘤樣病變、肌瘤大小和患者出血/貧血狀況是決策的最重要因素。

3.3子宮肌瘤治療藥物品種的選擇

在治療子宮肌瘤的藥物品種方面，逾2/3受訪醫師經常使用GnRha。這主要因為肌瘤是性激素依賴性腫瘤，激素或能影響體內激素水平或雌孕激素受體的制劑可以有效控制肌瘤的生長。但由于該類藥物若長期使用需要反向添加雌激素，同時由于價格偏高，一定程度上限制了其廣泛運用，該觀點與本次調查結果一致[2]。另外，近期有研究發現，GnRha治療后若行手術切除肌瘤，由于在藥物作用下肌瘤組織變軟，使得腹腔鏡下不能完整剝除肌瘤的風險增加[2]。這可能也是GnRha使用受限的原因之一。

本調查發現使用頻率最高的藥物是孕激素拮抗劑，目前國內主要以米非司酮為主。既往研究發現，經不同劑量的米非司酮治療后子宮肌瘤體積均可縮小一半左右。但當前包括美國和我國在內，均未批準米非司酮用于子宮肌瘤的治療，且長期使用米非司酮可能導致子宮內膜增生，因此近年來更多的注意力轉向了選擇性孕激素受體調節劑(selective progesterone receptor modulators, SPRMs)。該藥具有孕激素激動和拮抗作用，故有潛在的孕激素和抗孕激素益處。目前可供選擇的SPRMs類藥物較少，可靠研究證據主要集中在asoprisnil和ulipristal這兩種藥物。Asoprisnil與孕激素受體的親和性是孕酮的3倍，在一項Ⅱ期多中心安慰劑對照研究中，129例女性使用asoprisnil 5、10、25mg和安慰劑12周，asoprisinil縮小了子宮及肌瘤體積，閉經作用與劑量相關，用藥的3組閉經率隨劑量增加而增加，分別為28.1%、64.3%及83.3%，血紅蛋白在3組都增加[3]。Ulipristal(商品名Esyma)作為最新一代的SPRMs，體外培養肌瘤細胞中它具有抗增殖、抗纖維化和抗凋亡的作用，但對健康子宮肌層細胞卻沒有作用[4]。2011和2012兩項大規模的隨機對照臨床III期試驗發現，與安慰劑相比，每天10mg的ulipristal連續使用13周后子宮肌瘤體積縮小達42%，雖然該效果略遜于GnRha亮丙瑞林(53%)，但ulipristal的副作用較低，停藥后隨訪6個月肌瘤大小未增加，相同情況下的亮丙瑞林卻出現肌瘤大小反彈至治療前的84%[5-6]。這兩項研究的結果已經為歐洲醫學界所認可。該藥目前在我國有待批準上市。

常用的子宮肌瘤治療藥物中還包括中藥、雄激素、止血藥和雌激素受體調節劑等，但使用的頻率低于前者。調查結果表明，缺乏有效、經濟的藥物仍然是我國子宮肌瘤藥物治療面臨的障礙。

實際臨床工作中，很多病例既可以藥物治療，也能手術處理，醫師在決定治療方式時的考慮重點對于治療方式的選擇起到了很大作用。但多水平模型分析發現，不同醫療機構之間醫師選擇藥物治療子宮肌瘤的概率存在顯著性差異，提示臨床醫師做出子宮肌瘤藥物治療的決策受到醫院環境的影響。

3.4子宮肌瘤藥物治療的決策模式

本文引入了潛在類別模型對臨床醫師子宮肌瘤藥物治療方式模式進行分規類。結果表明，45.9%屬于藥物治療“關鍵因素考量”型，主要考慮的因素包括患者的年齡、癥狀、生育功能保留、肌瘤數目和肌瘤復發，表現較理性。這類醫師往往教育水平較高，博士學歷者近45%。提示高學歷醫師傾向重點考量部分因素，如患者的年齡、癥狀、生育功能和手術指標，決定子宮肌瘤的治療方法；20.0%的醫師屬于“因素全面考慮”型，其中本科學歷占半數以上。他們在決策時往往要考慮十多種與患者和腫瘤有關的因素，表現信心不足；34.1% 的醫師屬于“藥物治療排斥型”，這類醫師對藥物治療子宮肌瘤持消極態度，對各種因素幾乎視而不見，表現較偏激。意外的是，上述決策模式與醫師的職稱無顯著相關性(P=0.237)。

本研究調查地以發達地區省會城市為主，受訪醫師普遍具有較高的教育水平，碩士和博士學歷近60%，因此本文結果更多地反映了發達地區高學歷醫師的觀點。同時本研究是國內首個針對子宮肌瘤藥物治療現狀的調查，反映了子宮肌瘤藥物治療的普遍性和局限性。本文還進一步揭示了臨床醫師對子宮肌瘤藥物治療決策時的規律，為今后進一步制定子宮肌瘤藥物治療專家共識提供了參考依據。

[1]楊欣，子宮肌瘤藥物治療[J].中國實用婦科與產科雜志,2012,28(12): 905-908.

[2]Muzii T,Boni T,Bellati F,etal.GnRH analogue treatment before hysteroscopic resection of submucous myomas：a prospective，randomized，nmlticenter study[J].Fertil Steril,2010,94(4):1496-1499．

[3]Esteve J L,Acosta R,Pérez Y,etal.Treatment of uterine myoma with 5 or 10mg mifepristone daily during 6 months, post-treatment evolution over 12 months: double-blind randomised clinical trial[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,161(2):202-208.

[4]abe T,阮祥燕,Mueck A O.婦科內分泌學熱點聚焦[M].北京人民衛生出版社，2013:413,421-425.

[5]Donnez J,Tatarchuk T F,Bouchard P,etal.Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery[J].N Engl J Med,2012,366(5):409-420.

[6]Donnez J,Tomaszewski J,Vázquez F,et al.Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids[J].N Engl J Med,2012,366(5):421-432.

[專業責任編輯：辛曉燕]

Chinese clinicians’ understanding on medical treatment of uterine myoma and latent cluster analysis

ZHU Hao-ping, ZHANG Huan-ling, SHEN Jie, LU Mei, LU Zhen, CHEN Ke, CHE Yan

(Key Laboratory of Reproduction Regulation of NPFPC, SIPPR, IRD, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Objective To analyze the understanding, needs, choice-making reasons and expectation on medical treatment of uterine myoma by clinicians in China. Methods Gynecologists from public medical institutions of grade II and grade III in 7 provinces in developed areas of China were enrolled to complete the survey. Logistic regression model and Latent cluster analysis were applied for further exploration. Results Totally 314 gynecologists from 57 hospitals in 7 provinces completed the survey. More than half of the clinicians obtained post-graduate or doctoral degree with attending or assistant director of technique ranks. All the clinicians had medical treatment experience of myoma, with progesterone receptor modulators (PRMs) (67.52%) and gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRha) (66.88%) as the majority. Patient’s age (64.01%), myoma size (59.24%), patient’s will (57.32%), fertility reserve (51.91%) and medical cost (50.64%) were of primary concern. Multi-level Logistic regression indicated similarity in decision-making by clinicians from the same hospital. Latent cluster analysis revealed that the clinicians had “key-point consideration (45.86%)”,“medical treatment dislike (34.06%)” and “medical treatment caution (20.06%)” as their thinking patterns. Most clinicians of the “key-point consideration” obtained post-graduate or doctoral degree, while those with undergraduate degree were inclined to “medical treatment caution”. Technical ranks had no significant relationship with the above latent classification. Conclusion Medical treatment of uterine myoma is widely practiced in developed areas of China, but its decision making is greatly influenced by clinician’s working hospital and educational background.

clinicians; uterine myoma; medical treatment; multi-level model; latent cluster analysis

2015-11-19

朱昊平(1983-)，男，主治醫師，碩士，主要從事婦產科臨床工作。

車 焱，研究員。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.09.006

R711.7

A

1673-5293(2016)09-1047-03