亞臨床甲狀腺功能減退及其抗體陽(yáng)性對(duì)妊娠結(jié)局的影響

柳 露，洪忠新

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100050)

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亞臨床甲狀腺功能減退及其抗體陽(yáng)性對(duì)妊娠結(jié)局的影響

柳 露，洪忠新

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100050)

目的 明確亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)及其過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性對(duì)妊娠結(jié)局的影響。方法 收集2014年1月至2015年8月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院婦產(chǎn)科產(chǎn)檢的2 750例孕早期單活胎產(chǎn)婦病歷資料，分為SCH+TPOAb陽(yáng)性組，SCH+TPOAb陰性組，單純TPOAb陽(yáng)性組和對(duì)照組，比較分析4組孕婦妊娠結(jié)局和新生兒狀況。結(jié)果 與對(duì)照組相比，SCH+TPOAb陽(yáng)性組妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血壓及臨床甲狀腺功能減退癥、早產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)及足月低體重兒發(fā)生率均明顯增加(χ2值分別為12.07、4.17、433.89、9.95、8.28、5.78，均P<0.05或P<0.01)；SCH+TPOAb陰性組臨床甲狀腺功能減退癥，自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率均明顯增加(χ2值分別為152.35、5.80，均P<0.05或P<0.01)；單純TPOAb陽(yáng)性組妊娠期高血壓、SCH、臨床甲狀腺功能減退癥、早產(chǎn)發(fā)生率均明顯增加(χ2值分別為7.23、38.55、39.73、8.96，均P<0.01)；SCH+TPOAb陽(yáng)性組臨床甲狀腺功能減退癥及早產(chǎn)發(fā)生率明顯高于SCH+TPOAb陰性組(χ2值分別為10.23、5.16、均P<0.05或P<0.01)。四組非瘢痕子宮剖宮產(chǎn)、未足月胎膜早破(PPROM)、產(chǎn)后出血、子癇前期、胎兒窘迫、巨大兒、1分鐘Apgar評(píng)分<7分的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值分別為4.33、1.33、3.79，均P>0.05)。結(jié)論 甲狀腺功能正常孕婦孕早期促甲狀腺激素(TSH)水平升高和(或)TPOAb陽(yáng)性可明顯增加產(chǎn)婦妊娠并發(fā)癥及新生兒不良結(jié)局的發(fā)生率，應(yīng)定期篩查，及早干預(yù)。

孕早期；亞臨床甲狀腺功能減退癥；甲狀腺自身抗體；妊娠結(jié)局

近年研究表明，我國(guó)妊娠合并甲狀腺功能減退癥(甲減)及亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)的患病率逐年升高，如不及時(shí)有效的控制，可導(dǎo)致流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎盤早剝等妊娠不良事件的發(fā)生，還會(huì)損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育[1-2]。妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性可增加孕婦甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，并可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局[3]。但是既往的研究大多未詳細(xì)分析妊娠期SCH孕婦自身甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)陽(yáng)性對(duì)妊娠結(jié)局的影響，而且對(duì)于是否有必要及早干預(yù)等問(wèn)題還存在很大的爭(zhēng)議。本研究旨在探討妊娠期SCH及甲狀腺自身抗體陽(yáng)性對(duì)妊娠不良結(jié)局的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月至2015年8月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院產(chǎn)科進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢并同意參加調(diào)查的妊娠早期婦女為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：本院正規(guī)建檔，妊娠早期(妊娠1～12周，T1期)單活胎孕婦，年齡20～35歲，游離甲狀腺素(free thyroxine 4，F(xiàn)T4)在正常范圍，既往無(wú)甲狀腺疾病及其他自身免疫疾病史，外科檢查無(wú)可觸及甲狀腺腫，無(wú)其他內(nèi)外科合并癥，并簽署知情同意書者，選取其中信息完整的2 750例孕婦納入本研究。

1.2方法

1.2.1一般資料收集

所有入組孕婦首次產(chǎn)檢時(shí)分別詢問(wèn)其妊娠年齡，孕周，孕產(chǎn)次，是否接受輔助生育技術(shù)，血壓，身高，妊娠前體重，入組時(shí)體重，有無(wú)糖尿病或高血壓家族史，藥物史，抽煙史，既往產(chǎn)史以及文化程度等，并詳細(xì)記錄。留取非抗凝靜脈血并分離血清，測(cè)定促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、FT4、TPOAb，按照檢出結(jié)果分為四組：SCH+TPOAb陽(yáng)性組，SCH+TPOAb陰性組，單純TPOAb陽(yáng)性組，對(duì)照組(TSH、FT4均在正常范圍且TPOAb陰性)，對(duì)發(fā)現(xiàn)異常者，轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科就診，依據(jù)患者體質(zhì)量、TSH水平、肝腎功能、心功能等具體情況給予左甲狀腺素治療，每2～4周復(fù)查甲狀腺功能并調(diào)整用藥，以TSH<3.0mIU/L為達(dá)標(biāo)，治療達(dá)標(biāo)后4～6周復(fù)查甲狀腺功能。對(duì)所有篩查孕婦產(chǎn)檢隨訪，并分別于妊娠中期(妊娠13～27周，T2期)，妊娠晚期(28周至分娩，T3期)再次監(jiān)測(cè)TSH、FT4水平，如復(fù)查發(fā)現(xiàn)異常均采取同上的處理方式，并追蹤妊娠結(jié)局。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2011年7月美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)《美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)妊娠和產(chǎn)后期間甲狀腺疾病指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。妊娠期SCH：TSH高于正常上限(TSH參考值T1期0.1～2.5mIU/L、T2期0.2～3.0mIU/L、T3期0.3～3.0mIU/L)，F(xiàn)T4在參考值范圍之內(nèi)(0.71～1.20pmol/L)；TPOAb陽(yáng)性(TPOAb高于參考值上限，>60IU/mL)。

1.2.3觀察指標(biāo)

妊娠期增重(gestational weight gain，GWG)，即產(chǎn)前體重-妊娠前體重；平均周增重(妊娠期增重/孕周)等。妊娠結(jié)局包括：非瘢痕子宮剖宮產(chǎn)，早產(chǎn)(孕齡<37周)，自發(fā)性流產(chǎn)，未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes，PPROM)，是指孕齡<37周的胎膜早破，產(chǎn)后出血(胎兒娩出后24h內(nèi)陰道流血量超過(guò)500mL)，妊娠期糖尿病符合國(guó)際糖尿病與妊娠研究組(International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，妊娠期高血壓或子癇前期，SCH，臨床甲狀腺功能減退癥，胎兒窘迫，足月低體重兒(孕齡≥37周且新生兒體重<2 500g)，巨大兒(新生兒出生體重>4 000g)，Apgar評(píng)分1min<7分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1四組孕婦基本情況

在2 750例甲狀腺功能正常的孕婦中，SCH的患病率8.44%(232/2 750)，TPOAb陽(yáng)性患病率13.05%(359/2 750)。其中SCH+TPOAb陽(yáng)性組104例，占3.78%；SCH+TPOAb陰性組128例，占4.65%；單純TPOAb陽(yáng)性組231例，占8.40%；對(duì)照組2 287例，占83.16%。四組孕婦年齡、身高、文化程度、孕周、孕產(chǎn)次、不良孕史、糖尿病家族史、高血壓家族史、接受輔助生育技術(shù)史、首診時(shí)血壓、妊娠前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、GWG、平均周增重、新生兒出生體重的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 四組孕婦基本情況比較

(轉(zhuǎn)下表)

(續(xù)上表)

項(xiàng)目對(duì)照組(n=2287)SCH+TPOAb陽(yáng)性組(n=104)SCH+TPOAb陰性組(n=128)單純TPOAb陽(yáng)性組(n=231)F/χ2P經(jīng)產(chǎn)婦548(23.96)32(30.77)35(27.34)68(29.44)5.950.11不良孕史41(1.79)4(3.85)3(2.34)4(1.73)2.440.49接受輔助生育136(5.95)7(6.73)8(6.25)13(5.63)0.180.98孕周39.51±1.5039.23±1.7239.32±1.5139.34±1.631.720.16妊娠期增重(kg)16.11±4.7216.21±4.6115.72±5.4016.03±3.930.490.69平均周增重(kg/w)0.36±0.120.37±0.140.34±0.130.34±0.142.330.07新生兒出生體重(kg)3454.81±508.923358.93±450.443380.61±452.023398.90±466.732.130.10入組后加用左甲狀腺素21(0.92)76(73.08)44(34.38)35(15.15)588.310.00

2.2四組孕婦妊娠并發(fā)癥比較

相較于對(duì)照組，SCH+TPOAb陽(yáng)性組妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、妊娠期高血壓及臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率均明顯增加(P<0.05或P<0.01)；SCH+TPOAb陰性組臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率明顯增加(P<0.01)；單純TPOAb陽(yáng)性組妊娠期高血壓、SCH、臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率均明顯增加(P<0.05或P<0.01)。SCH+TPOAb陽(yáng)性組臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率明顯高于SCH+TPOAb陰性組(χ2=10.23，P<0.05)及單純TPOAb陽(yáng)性組(χ2=29.14，P<0.05)。SCH+TPOAb陰性組臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率明顯高于單純TPOAb陽(yáng)性組(χ2=9.16，P<0.01)。四組孕婦非瘢痕子宮剖宮產(chǎn)、PPROM、產(chǎn)后出血及子癇前期的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 四組孕婦妊娠并發(fā)癥比較[n(%)]

2.3四組新生兒情況比較

相較于對(duì)照組，SCH+TPOAb陽(yáng)性組早產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)及足月低體重兒的發(fā)生率均明顯增加(P<0.05或P<0.01)；SCH+TPOAb陰性組自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率明顯增加(P<0.05或P<0.01)；單純TPOAb陽(yáng)性組早產(chǎn)發(fā)生率明顯增加(P<0.01)。SCH+TPOAb陽(yáng)性組早產(chǎn)發(fā)生率明顯高于SCH+TPOAb陰性組(P<0.05)。四組新生兒胎兒窘迫、巨大兒、1分鐘Apgar評(píng)分<7分的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 四組新生兒情況比較[n(%)]

3討論

3.1妊娠期甲狀腺功能減退和過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性的患病率

目前關(guān)于妊娠期TSH正常值的參考范圍仍存在較大爭(zhēng)議，導(dǎo)致不同研究中SCH患病率有所不同。本研究以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)TSH<2.50mIU/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，得出2 750例甲狀腺功能正常的妊娠早期孕婦SCH患病率分別是8.44%；本院2010年至2011年的一項(xiàng)研究以第2.5和第97.5百分位作為TSH正常值的下限和上限(0.15～5.91mIU/L)，得出611例妊娠早期孕婦SCH患病率為3.60%，相同樣本如果以TSH<2.50mIU/L為標(biāo)準(zhǔn)，SCH患病率為13.58%[6]。可見(jiàn)，妊娠期TSH參考范圍和對(duì)照人群不同，SCH患病率存在明顯差異，妊娠期TSH水平受到諸多因素影響，不能單純依靠非妊娠期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而正確評(píng)估TSH的參考范圍，可減少對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的漏診及誤診，這有賴于更大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。以TPOAb>60mU/L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究單純TPOAb陽(yáng)性的患病率為14.36%，略高于2010年至2013年寧波地區(qū)的12.31%(166/1 349)[7]。

3.2甲狀腺功能減退及過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性對(duì)孕婦及新生兒妊娠結(jié)局的影響

本研究對(duì)于隨訪過(guò)程中診斷為甲狀腺功能減退癥的孕婦，都給予了甲狀腺素補(bǔ)充治療，故結(jié)果可能弱化甲狀腺功能減退與妊娠結(jié)局的關(guān)系，但治療后，本研究仍顯示SCH及TPOAb陽(yáng)性可明顯增加妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率(P<0.05或P<0.01)：其一，SCH+TPOAb陽(yáng)性組妊娠中后期臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率(35.58%)明顯高于其他三組，且SCH+TPOAb陽(yáng)性組治療率僅73.08%，其GDM、妊娠期高血壓、早產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)及足月低體重兒發(fā)生率仍明顯高于對(duì)照組，與楊俊娟等[8]研究結(jié)果一致，原因?yàn)椋涸性缙赟CH合并TPOAb陽(yáng)性孕婦妊娠期的心輸出量下降，外周循環(huán)阻力發(fā)生改變，繼發(fā)交感神經(jīng)興奮性可增加妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，且內(nèi)環(huán)境紊亂，胰島素抵抗增加可加大GDM的患病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)甲狀腺激素相對(duì)缺乏阻礙胎兒生長(zhǎng)發(fā)育導(dǎo)致足月低體重兒發(fā)生率增加。孕早期甲狀腺激素供給不足以及胎盤免疫調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致胎盤功能下降可明顯升高自發(fā)性流產(chǎn)率，侯偉等[9]研究結(jié)果亦提示甲狀腺功能減退是自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，高水平TSH與TPOAb的協(xié)同作用可明顯增加早產(chǎn)發(fā)生率，大量研究也已證實(shí)左甲狀腺素治療后早產(chǎn)率明顯減少[10]。其二，本研究中，SCH+TPOAb陰性組早產(chǎn)發(fā)生率明顯低于SCH+TPOAb陽(yáng)性組(6.25% vs.15.38%，P<0.05)，賀譯平等[11]研究結(jié)果提示與TPOAb陽(yáng)性的SCH孕婦相比，TPOAb陰性的早產(chǎn)發(fā)生率呈下降趨勢(shì)(6.30% vs.4.40%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與研究樣本量不足有關(guān)。本研究SCH+TPOAb陰性組自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，李春仙等[7]也研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期SCH是自發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，考慮潛在的甲狀腺激素不足影響胎盤形成及胎盤血液供應(yīng)所致。其三，本研究單純TPOAb陽(yáng)性組發(fā)生SCH、臨床甲狀腺功能減退癥的幾率明顯高于對(duì)照組(13.25% vs.3.89%，6.93% vs.1.22%，均P<0.01)，與魏璐等[12]研究結(jié)果一致，考慮原因?yàn)榧谞钕僮陨砜贵w對(duì)甲狀腺持續(xù)損害，導(dǎo)致妊娠中晚期TSH水平逐漸增高，甚至出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥。相較于對(duì)照組，單純TPOAb陽(yáng)性組妊娠期高血壓發(fā)生率明顯升高(23.38%)，可能原因?yàn)榧谞钕倏贵w陽(yáng)性可影響下丘腦-垂體-靶腺軸激素的分泌，導(dǎo)致孕婦內(nèi)分泌及自主神經(jīng)功能紊亂，從而增加妊娠期高血壓的發(fā)生。本研究提示甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率組早產(chǎn)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(12.99% vs.7.13%，P<0.01)，考慮自身抗體影響胎盤激素的分泌，損害胎盤功能所致。

綜上所述，甲狀腺功能正常孕婦孕早期促甲狀腺激素(TSH)水平升高和(或)TPOAb陽(yáng)性可明顯增加產(chǎn)婦臨床甲狀腺功能減退癥、GDM、妊娠期高血壓及早產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)、足月低體重兒等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。定期篩查，及早干預(yù)有助于改善母嬰妊娠結(jié)局。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：呂淑蘭]

Influence of subclinical hypothyroidism and positive thyroid peroxidase antibody on pregnancy outcomes

LIU Lu, HONG Zhong-xin

(Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

Objective To explore the influence of subclinical hypothyroidism (SCH) and positive thyroid peroxidase antibody (TPOAb) on pregnancy outcomes. Methods A total of 2 750 women with early singleton live pregnancy were selected from January 2014 to August 2015 in Beijing Friendship Hospital, and they were divided into four groups: SCH +TPOAb (+) group, SCH+ TPOAb (-) group, simple TPOAb(+) group, and control group. The pregnancy outcomes of four groups were observed. Results Compared to the control group, the SCH+TPOAb (+) group had significantly higher incidences of gestational diabetes mellitus (GDM), gestational hypertension, hypothyroidism, preterm delivery, spontaneous abortion and term low birth weight (χ2value was 12.07，4.17，433.89，9.95，8.28 and 5.78，respectively,P<0.05 orP<0.01). The SCH+TPOAb (-) group had significantly higher incidences of hypothyroidism and spontaneous abortion (χ2value was 152.35 and 5.80, respectively,P<0.05 orP<0.01). The simple TPOAb(+) group had significantly higher incidences of gestational hypertension, SCH, hypothyroidism, and preterm delivery (χ2value was 7.23，38.55，39.73 and 8.96，respectively, allP<0.01) . The incidence of hypothyroidism and preterm delivery were higher in SCH+TPOAb (+) group than in SCH+ TPOAb (-) group (χ2value was 10.23 and 5.16, respectively,P<0.05 orP<0.01). While the incidences of cesarean section, preterm premature rupture of membranes (PPROM), postpartum hemorrhage, preeclampsia, fetal distress, fetal macrosomia and 1 min Apgar score <7 points were not statistically different among four groups (allP>0.05). Conclusion High thyroid-stimulating hormone (TSH) level and (or) TPOAb (+) in pregnant women with normal thyroid could significantly increase the incidences of adverse pregnancy and birth outcomes. Regular screening and timely intervention are suggested.

early pregnancy；subclinical hypothyroidism(SCH)；thyroid peroxidase antibody (TPOAb)；pregnancy outcomes

2016-03-30

柳 露(1987-)，女，醫(yī)師，碩士，主要從事孕產(chǎn)婦營(yíng)養(yǎng)及慢病營(yíng)養(yǎng)的研究。

洪忠新，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.09.009

R714.2

A

1673-5293(2016)09-1056-04