巨塊型宮頸癌新輔助化療不同途徑的療效分析

范徐妃，趙 波，樓建義，鄭秀娟，何云芹

(金華市中心醫院婦產科，浙江 金華 321000)

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巨塊型宮頸癌新輔助化療不同途徑的療效分析

范徐妃，趙 波，樓建義，鄭秀娟，何云芹

(金華市中心醫院婦產科，浙江 金華 321000)

目的 觀察比較新輔助化療不同化療途徑對巨塊型宮頸癌的療效及毒副反應。方法 回顧性分析2004年12月至2009年12月金華市中心醫院收治的87例巨塊型(局部腫瘤直徑≥4cm)宮頸癌患者的臨床病理資料，按照化療途徑的不同分為動脈化療組和靜脈化療組，比較兩組的療效和毒副反應。結果 動、靜脈化療組中，化療有效率分別為82.5%和80.8%，差異無統計意義(P>0.05)；為達到可以手術的程度，動、靜脈組中接受第二療程化療者分別占22.5%和53.2%，差異有統計學意義(P<0.01)；動、靜脈組中化療后消化道反應和血液系統毒副反應發生率差異無統計學意義(均P>0.05)；3年、5年生存率動脈組分別為82.5%和77.5%，靜脈組分別為80.4%和73.9%，兩組分別比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 新輔助化療對巨塊型子宮頸癌治療是安全有效的，靜脈化療使用簡單、經濟，易于在基層推廣；動脈化療對于控制局部進展型子宮頸癌更有效。

宮頸癌；輔助化療；動脈化療；靜脈化療

巨塊型宮頸癌是指局部腫瘤直徑≥4cm的宮頸癌。由于此類宮頸癌腫瘤原發灶的體積較大，其影響預后的危險因素也隨之增加，治療效果不甚理想。1982年Emil.Frei首次提出了一個嶄新的概念—新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)，即術前或放療前的化療。之后逐漸應用于宮頸癌的治療，并取得了顯著的近期療效。宮頸癌新輔助化療，其目的是縮小腫瘤體積和轉移范圍，改善宮旁浸潤，降低腫瘤的臨床分期，使原來不能手術的患者獲得手術機會。并且有利于腫瘤完全切除，減少手術中散播及手術后的轉移，消滅微轉移灶和亞臨床病灶，改善長期生存[1-2]。新輔助化療途徑主要包括動脈化療和靜脈化療兩種。如何針對不同的個體情況選擇恰當給藥途徑，仍處于研討階段。為此，本研究對87例巨塊型宮頸癌在實施動脈或靜脈化療后進行手術治療的病例資料進行了總結分析，并對不同化療途徑的療效及毒副反應進行了比較。

1資料與方法

1.1一般資料

2004年12月至2009年12月在金華市中心醫院住院治療且隨訪資料完整的巨塊型宮頸癌(直徑≥4cm)患者87例，術前經婦科檢查及宮頸活檢確診。臨床分期：Ⅰb2～Ⅱb期。患者年齡27～63歲，平均年齡(53±6.7)歲。臨床分期：按1995年國際婦產科聯盟(FIGO)標準。Ⅰb2期23例，Ⅱa期38例，Ⅱb期26例，病理類型均為鱗癌。病理組織學分級G1 17例、G2 49例、G3 21例。87例患者術前均接受輔助性化療，臨床病理資料完整，按化療途徑不同分為動脈化療組40例和靜脈化療組47例，見表1。

組別例數(n)年齡(歲) 臨床分型 病理分型 Ⅰb2ⅡaⅡbG1G2G3動脈組4051±5.88(20.0)18(45.0)14(35.0)7(17.5)24(60.0)9(22.5)靜脈組4754±7.615(32.0)20(42.5)12(25.5)10(21.3)25(53.2)12(25.5)

1.2 研究方法

1.2.1化療

①動脈化療組：化療采用PF方案：順鉑(DDP)75mg/m2+氟尿嘧啶(5-FU)750mg/m2。采用Seldinger技術超選擇髂內動脈插管進行造影，每側藥物灌注時間30min，單次等量注藥。14～21d后根據縮小程度決定是否手術或行第二療程化療；②靜脈化療組：采用PF方案：DDP75mg/m2，1d，5-FU50mg/m2，1～4d，10～14d根據腫塊縮小程度決定是否手術或進行下一療程化療。化療前各項常規檢查均正常，化療藥物的藥量依據患者的體表面積計算。化療結束后嚴密觀察化療反應，評價全身狀況，復檢相關檢查項目，并對不良反應者給與對癥處理。

1.2.2手術治療

87例患者100%手術治療，術式采用廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術。患者年齡在40歲以下者，術中卵巢組織冰凍活檢陰性，則保留一側卵巢，并懸吊到同側結腸溝第12肋緣下，并置銀夾指示。

1.2.3術后補充治療

對于有盆腔淋巴結轉移，宮頸基層浸潤深度大于1/2，脈管內有癌栓，宮旁有癌浸潤者加用放療，總劑量45～50GY，共8～10周完成。

1.3療效判斷標準

化療結束后10～21d內以肉眼觀察、B超測定來綜合判定局部腫物化療前后變化情況。衡量標準按WHO實體瘤療效標準衡量：腫塊消失即完全緩解(CR)；腫塊縮小50%以上即明顯緩解(PR)；腫塊縮小不足50%或腫塊大小無變化(NC)即無緩解(SD)；腫塊增大>25%并有新病灶出現即進展(PD)。CR+PR視為有效，SD、PD為無效。

1.4化療藥物毒副反應評估

化療藥物毒副反應分級標準按WHO抗癌藥物毒副反應標準從骨髓抑制及胃腸道反應兩反面進行評價[3]。

1.5隨訪

定期門診復查+電話隨訪。3、5年生存率分別為滿3、5年實際生存例數與所有治療例數的比。對新輔助化療后手術的患者隨訪內容包括：婦科檢查、盆腔彩超、陰道頂端細胞學檢查、胸X線片。

1.6統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行統計分析。計數資料采用χ2檢驗(確切概率法)，P<0.05為差異有統計學意義；用Kaplan-Meier方法計算生存率。

2 結果

2.1 化療有效率比較

87例患者中化療總有效率81.6%，其中動脈組40例中，完全緩解4例，部分緩解29例，有效率82.5%；靜脈組47例，完全緩解3例，部分緩解35例，有效率80.8%，兩組有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。第一療程后評價，動脈組40例，部分緩解31例，有效率77.5%，靜脈組47例中部分緩解22例，有效率46.8%，兩組第一療程有效率比較，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.2 兩組術后病理情況比較

87例患者，100%均行全子宮廣泛性切除+盆腔淋巴結清掃術，87例患者淋巴結轉移25例(28.7%)，其中靜脈組13例(27.7%)，動脈組12例(30%)，兩組統計比較差異無統計學意義(P>0.05)。宮頸深肌層浸潤28例(32.2%)，宮旁浸潤9例(10.3%)，脈管內有癌栓17例(19.5%)，切緣陽性6例(6.9%)

2.3術后放療情況比較

靜脈組術后放療率31.9%(15/47)，動脈組術后放療率37.5%(15/40)，兩組統計學比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4兩組生存率比較

87例患者中，隨訪86例，靜脈組失訪1例。動脈組2年復發率10%，復發部位均為盆腔；靜脈組，兩年復發率13%，其中，肺轉移1例，盆腔局部復發4例。3年生存率動脈組82.5%(33/40)，靜脈組80.4%(37/46)。動脈組5年生存率77.5%(31/40)，靜脈組73.9%(34/46)。兩組復發率，3年、5年生存率分別比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組化療后效果比較[n(%)]

注：計數資料采用Fisher確切概率法分析。

2.5兩組毒副反應比較

動靜脈組骨髓抑制和消化系統反應均按照Ⅳ級進行統計，兩組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 動脈化療組及靜脈化療組毒副反應比較[n(%)]

注：計數資料采用Fisher確切概率法分析。

3討論

3.1新輔助化療在子宮頸癌治療中療效評價

巨塊型子宮頸癌體積大，累及血管間隙和區域淋巴結幾率較高，常規行手術往往不能達到徹底切除的目的。近年來，許多研究結果表明術前NACT能縮小腫瘤體積和轉移范圍，改善宮旁浸潤，降低腫瘤的臨床分期，使原來不能手術的患者獲得手術機會，并且有利于腫瘤完全切除，減少手術中散播及手術后的轉移，消滅微轉移灶和亞臨床病灶，并提高患者的無瘤生存率及5年生存率，提高生存質量，延長生存期[4]。2009年FIGO指南指出，對于直徑≥4cm的早期宮頸癌，NACT+宮頸癌根治性手術是可供選擇的標準方案之一[5]。大量的文獻也對NACT+宮頸癌根治性手術治療巨塊型及局部浸潤型宮頸癌的治療療效進行評估，認為新輔助化療可能改善病理預后，降低輔助放療需求，并且能使手術相對容易，但不影響無進展生存存活時間/率[1-2]。

本研究中第一療程化療結束后，靜脈化療組有效率為46.8%，動脈化療有效率為77.5%，為達到可以手術的程度，動脈化療中僅有22.5%的病人接受了第二療程化療，靜脈組有53.2%的病人接受了第二療程化療，都與以往資料相接近。且本研究中3年、5年生存率動脈組分別為82.5%、77.5%，靜脈組分別為80.4%、73.9%，較直徑≥4cm的宮頸癌直接手術或放療后5年生存率31%～66%明顯提高。

本研究對87例Ⅰb2～Ⅱb期直徑≥4cm的宮頸癌患者實施PF方案進行術前化療，有效率82.7%(72/87)，NACT后手術率100%，術后淋巴結轉移率30%(26/87)，脈管內癌19.5%(17/87)切緣陽性6.9%(6/87)，宮頸肌層浸潤32.2%(28/87)，宮旁浸潤10.3%(9/87)，淋巴結轉移率較有關文獻略高，可能與本組病例中有Ⅱb期患者較多有關，且療程較短，或對本研究選擇的化療方案不敏感，有待于進一步研究。

3.2不同途徑新輔助化療毒副反應及并發癥分析

新輔助化療以腫瘤可以手術為準，期望通過有限的療程化療，最大限度地減少腫瘤負荷量，提高手術的徹底性，提高患者的生存率。本研究采用1-2個療程化療，臨床已收到較為滿意的效果，有效率為83%，而且毒副反應大多為Ⅰ、Ⅱ級，且是可逆的，其中靜脈組消化道反應發生率72.3%，動脈組為65%；靜脈組骨髓抑制發生率為55.3%，動脈組為40%，統計學上均無差異性(P>0.05)。

靜脈化療因操作簡單、易于掌握，且技術成熟，在本研究中并無并發癥發生。動脈化療組出現了發熱、單側肢體疼痛、皮膚粘膜潰瘍、壞死等并發癥，其中，發熱出現于插管灌注術后12～48h，體溫37.2～37.6未予特殊處置，發生率30%(12/40)，單側肢體疼痛17%(8例)，其中1例因出血較多予以灌注化療同時給與子宮動脈栓塞，術后7d出現局部皮膚紅腫，疼痛伴有潰瘍，經積極對癥處理，局部保持干燥，適時換藥于2周后痊愈，未見出血、血腫、感染等并發癥。

3.3 新輔助化療途徑的選擇

新輔助化療途徑為靜脈化療和動脈插管灌注化療，動脈灌注化療是采用Seldinger技術完成股動脈插管，超選擇插入髂內動脈進行造影。動脈灌注化療藥物直接進入腫瘤的供血動脈，作用集中，增加了腫瘤區域內的藥物濃度，相較于外周靜脈化療，化療后10min峰值是后者的2.79倍，灌注化療結束后即刻藥物濃度是后者的3.75倍，但快速下降，AVC0～20min高2.10倍[6]。多項研究提示動脈化療在縮小腫瘤尺寸使達到手術要求方面具有優勢，Slama等[7]認為新輔助化療并不影響前哨淋巴結的檢出率，但能明顯降低前哨淋巴結轉移侵襲率。

靜脈化療是最常用的化療方法，用于殺滅腫瘤細胞的活性，防治術中血行散播，殺滅術后殘留的癌細胞，具有經濟簡便、易于掌握及推廣。Mori等[8]對28例IB2-IIIB期宮頸癌進行靜脈新輔助化療，100%完成根治性切除，5年無進展生存率為78.6%，總生存率達81.8%；shoji等[9]應用鉑類+紫杉醇方案對23例Ⅰb～Ⅱb期巨塊型宮頸癌進行靜脈化療，臨床近期有效率78．2%，手術均能順利切除病灶，切除率達100%。本研究應用PF方案對47例宮頸癌患者實施了靜脈化療，有效率為80.8%(38/47)，第一療程結束后有效率為46.8%，53.2%的患者接受了第二療程化療，3年、5年生存率分別為80.4%、73.9%。

本研究對87例巨塊型宮頸癌患者分別采用了靜脈化療和動脈灌注化療兩種途徑，研究資料顯示兩組間術前NACT的有效率、術后淋巴結轉移瘤、手術切除率及術后放療率差異均無統計學意義，3年、5年生存在統計學中，差異也無顯著性。但在第一療程化療結束后，靜脈化療組有效率為46.8%，動脈化療有效率為77.5%，兩組間比較差異有顯著意義(P<0.05)。為達到可以手術的程度，動脈化療中僅有22.5%的病人接受了第二療程化療，靜脈組有53.2%的病人接受了第二療程化療，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。從本組研究資料顯示，動脈化療組第一療程結束后有效率已達77.5%，取得較滿意的臨床效果，說明動脈灌輸化療對于控制局部腫瘤的進展療程更短，效果更顯著。靜脈化療雖然也獲得了較滿意的臨床緩解率，但靜脈化療組術前的化療療程要更長一些，但因靜脈化療不需要特殊器械、容易實施，且更經濟，所以更易在基層醫院實施。

[1]Uegaki K, Shimada M, Sato Setal. Outcome of stage IB2-IIB patients with bulky uterine cervical cancer who underwent neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy[J]. Int J Clin Oncol, 2014, 19(2):348-353.

[2]Jurado M, Martínez-Monge R, García-Foncillas J,etal.Pilot study of concurrent cisplatin, 5-fluorouracil, and external beam radiotherapy prior to radical surgery +/- intraoperative electron beam radiotherapy in locally advanced cervical cancer[J].Gynecol Oncol,1999,74(1):30-37.

[3]張志毅，章文華.現代婦科腫瘤外科學[M].北京:科學出版社,2003:240-241.

[4]Angioli R, Plotti F, Montera R,etal. Neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery followed by chemotherapy in locally advanced cervical cancer [J]. Gynecol Oncol,2012,127(2) 290-296.

[5]Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium[J]. Int J GyneacolObstet, 2009,105(2):103-104.

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[9]Shoji T, Takatori E, Saito T,etal. Neoadjuvant chemotherapy using platinum- and taxane-based regimens for bulky stage Ib2 to IIb non-squamous cell carcinoma of the uterine cervix [J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(3):657-662.

[專業責任編輯：張忠明]

Therapeutic effects of different pathways of neoadjuvant chemotherapy on bulky cervical cancer

FAN Xu-fei, ZHAO Bo, LOU Jian-yi, ZHENG Xiu-juan, HE Yun-qin

(Department of Obstetrics and Gynecology, Jinhua Hospital Affiliated to Zhejiang University, Zhejiang Jinhua 321000, China)

Objective To investigate the therapeutic effects of different pathways of neoadjuvant chemotherapy in bulky cervical cancer and their toxic and adverse reactions. Methods A retrospective study was carried out on 87 patients with bulky cervical cancers (local diameter of tumor≥4cm) admitted to Jinhua Hospital Affiliated of Zhejiang University from December 2004 to December 2009. They were separated into arterial interventional chemotherapy group (AICG) and venous chemotherapy group (VCG), and the therapeutic, toxic and adverse reactions of two groups were analyzed and compared. Results The therapeutic effective rates of AICG and VCG were 82.5% and 80.8%, respectively, and there was no statistical difference between two groups(P>0.05). There was 22.5% and 53.2% patients receiving second chemotherapy in AICG group and VCG group, respectively, and the difference was significant (P<0.01). The differences in toxic and adverse reactions on digestive system and hematological system after chemotherapy between two groups were not significant (allP>0.05). The 3- and 5-year survival rates of AICG were 82.5% and 77.5%, respectively, and those of VCG were 80.4% and 73.9%, respectively. The differences between two groups were not significant(allP>0.05). Conclusion Neoadjuvant chemotherapy on bulky cervical cancer before surgery is safe and effective. Venous chemotherapy is easy, inexpensive, and convenient to carry out in primary hospitals. Arterial interventional chemotherapy is more effective on locally advanced cervical cancer.

cervical cancer; neoadjuvant chemotherapy; arterial interventional chemotherapy; venous chemotherapy

2016-03-21

吳階平醫學基金會(課題編號：2011-427-2043)

范徐妃(1985-)，女，主治醫師，碩士，主要從事婦科腫瘤的臨床診療工作。

何云芹，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.09.039

R711.74

A

1673-5293(2016)09-1142-04