新一代生物工藝研發與制造技術及高通量微小型生物反應器

焦鵬，陳必強

（1.波士頓生物工程技術研究院，馬薩諸塞州紹斯伯勒01772，美國；2.北京化工大學，北京100029）

新一代生物工藝研發與制造技術及高通量微小型生物反應器

焦鵬1，陳必強2

（1.波士頓生物工程技術研究院，馬薩諸塞州紹斯伯勒01772，美國；2.北京化工大學，北京100029）

近些年，人們認識到快速反應時間對應對烈性傳染病具有至關重要的作用，然而傳統工藝和技術無法有效應對。以美國衛生部為代表的機構提出并開始踐行新一代工藝研發與生物制造的技術平臺，其目的是要極大縮短生物工藝研發和生產的周期，從而快速應對。精準醫學的發展對醫藥研發與生產也提出了產品研發制備周期短、種類增加、數量減少的新要求，需要新一代的研發與生產技術。實現快速研發的核心設備是微小型生物反應器，新一代技術核心包括高通量篩選、高通量工藝研發，一次性技術，模塊化及柔性化生產。新一代工藝研發與生物制造技術不僅關系到國家安全、人民生命健康，其作用及影響將輻射到整個生物加工制造領域，社會與經濟價值巨大。

新一代生物工藝研發與生物制造技術；烈性傳染病；精準醫學；微小型生物反應器；高通量技術；一次性技術

DOI 10.15302/J-SSCAE-2016.04.007

一、新一代生物工藝研發與制造概念提出的背景及應用領域

（一）大規模突發性烈性傳染病的危害及其后果

當人們提及災難的時候，首先會想到自然災害(如地震等)和人為災害(如戰爭)，然而大多數人并沒有意識到烈性流行性傳染病也對人類生命和社會發展造成過極大的破壞。例如，暴發于1918年1月到1920年12月的西班牙大流感(H1N1)，在最初的25周內就造成2 500萬人死亡，超過了同時代的第一次世界大戰死亡人數的總和，其最終在全球造成了5億人感染，5 000萬到一億人死亡[1]。

突發性烈性傳染病的一個特點是具有頻發性和不可預測性。根據美國疾病預防控制中心(CDC)數據，1957年的“亞洲流感”(H2N2)造成全球100萬～400萬人死亡，美國死亡6萬～8萬人(超過越戰死亡人數)； 1968年的“香港流感”(H3N2)在全球造成100萬～400萬人死亡，美國死亡3萬多人。即使到了21世紀，烈性傳染病依然頻發，如2002—2003年在中國暴發的非典型肺炎(SARS)，2004年中國的高致病性禽流感(H5N1)，2009年暴發的豬流感(Swine Flu，H1N1)，2013—2014年出現的禽流感(H7N9)[2]，以及最近出現的埃博拉病毒和寨卡病毒。

大的災難常常給人類社會帶來巨大的破壞，但從另一個角度講，它也是科技發展的原動力，在很大程度上促進了科技的發展，使得基礎研究、應用研究、發展研究的研究周期縮短。面對頻繁發生的突發性烈性疾病，從預防、診斷，到藥物研發與生產的各個環節，現代社會需要全力應對。如同時間對于戰爭的巨大意義一樣，應對突發性烈性疾病，時間也是關鍵點。

（二）美國新一代生物工藝研發與制造技術概念的提出和實施

2001年9月11日發生在美國的恐怖襲擊，及其后的炭疽桿菌生物恐怖事件，使美國認識到必須把應對生物恐怖襲擊提升到國家安全的高度。2009年豬流感在美國造成1.3萬人死亡，使美國政府再次認識到生物技術在當時面對突發性烈性傳染病的時候，無法快速實現保障社會、挽救人們生命的需求。為了應對這些威脅，必須開發新一代的工藝研發與生物制造技術。

美國衛生部的調查結果顯示，從烈性傳染病的發生到大規模暴發之間有12周的黃金時間，如能在此時間段內研制出相應的疫苗并及時對人群進行接種，可以大大降低其危害及死亡人數[3]。在其2009年的項目招標書中，強調開發新一代的技術以達到能夠快速響應烈性傳染病的威脅，其中一個重要指標是能夠在疫情暴發的12周內完成工藝研發并生產出產品，并于6個月內產出5 000萬支產品[4]。為此，美國衛生部在當年即投入3.3億美元用于新一代技術的研發。自開展該領域研究以來，美國政府已投入超過80億美元，其中包括2012年撥款4.4億美元與其他單位合作建立三個新一代生物研發與制造技術創新中心[3,5]。

（三）精準醫學與新一代生物工藝研發制造技術

2011年，美國科學院、美國工程院、美國國立衛生研究院及美國科學委員會共同發出“邁向精準醫學”的倡議。2015年1月30日美國奧巴馬政府正式推出“精確醫學計劃”，以推動個性化醫療的發展[6,7]。

傳統上，醫生給予同種病人相同的藥物、相同的劑量及相同的周期。然而，由于人體的個性差異，相同的藥物對不同的人會產生不同程度的療效，有時根本無效，甚至危害更勝療效。精準醫療提供了替患者量身訂做藥物的能力，但也帶來技術上的困難，特別是藥物的工藝研發及生產。傳統型生產方式采用大批量生產的辦法獲取高產量、低成本的產品，這并不符合精準醫學的精準用藥精神。未來的趨勢將是采用精準的藥物，針對每個個體或一小群人進行定制，因而要求產品從工藝研發到生產制備周期必須極大地縮短，同時，產品的種類將增加。新一代的研發與生產技術平臺，可以滿足多品種、

小型化、柔性化的要求，并能極大地縮短從工藝研發到生產的周期，滿足精準醫學的要求[8]。

（四）對工業生物技術以及生物制造領域的推動作用

現代社會利用微生物將生物質資源轉化成人們生產生活需要的醫藥、生物基化學品和生物能源的工業生物技術，是解決人類目前面臨的資源、能源及環境危機的有效手段。

傳統的工業生物技術從研發到生產的周期漫長，菌株開發、篩選和工藝研發的效率低下。新一代工藝研發與生產技術所包涵的微小型生物反應器等新設備、高通量技術，以及質量源于設計、過程在線分析等新的技術理念和方法，將對傳統工業生物技術產生極大的提升，使其研發的工藝在放大和生產的過程中，具有更好的可預測性，最終促成高效、安全和高質量的生產，并降低成本。

二、新一代生物工藝研發與制造技術平臺的挑戰

美國食品藥品管理局(FDA)生物產品管理處主任Steven Kozlowski博士在2012年指出：使用細胞平臺制造生物產品最大的挑戰在于能在短時間研發出可以使細胞在理想環境生長的穩健的工藝過程；生產的產品必須能達到市場對于品質、安全性及成本的要求，并且能夠預測在技術轉移與商業化生產過程中潛在的問題。這段話清晰地闡明了生物生產過程中的主要挑戰，即較短的研發時間、穩健的工藝以及技術轉移過程和生產過程中潛在問題的可預測性。

基于前面的論述，為了應對疫情，以及未來個性化醫藥的需求，新的技術需要極大地縮短工藝研發與生產的周期，這是開發新一代技術平臺所面對的核心挑戰。

同時，流行性疾病具有多變性、突發性與不可預測性，在此情況下，期望在短時間內完成其疫苗的過程工藝研發及制造將是人們面對的一大難題。同樣，精準醫學的發展促使醫藥產品品種的多樣化，同時產品的數量要求減少，價格還需適中。這些難題的解決，在傳統的工藝研發與生產平臺上是無法實現的。上述需求，也構成了新一代生物工藝研發與生物制造的技術需要面對的挑戰。

由于新一代生物工藝研發與生物制造相比于傳統的工藝研發和制造有一個質的變化，因此相關的各個過程環節中的重要技術及關鍵設備也必須得到同步提升[9]。表1列出了新一代的研發和生產所需要的關鍵設備及相應的重要技術平臺。

三、新一代生物工藝研發與制造的關鍵設備與核心技術

工藝研發過程中的小型或微型化是實行高通量技術的前提，在此基礎上可以實現從篩選到工藝研發的高通量化和自動化，從而縮短研發到生產過程；在其后的生物制造中，實現生產單元的模塊化、生產的柔性化，從而快速高效或并行處理多個產品。上述技術，構成了新一代生物工藝研發與生物制造的核心技術平臺。

表1 新一代生物工藝研發與生物制造的關鍵設備與重要技術平臺

（一）生物工藝研發中的關鍵設備和技術

1. 關鍵設備：微小型生物反應器

生物產品在進入過程研發階段以后，通常需要

先對數百細胞株進行初篩，再對其中優選的數十個細胞株進行復篩。這個過程目前最廣泛使用的依然是搖瓶實驗。但搖瓶實驗與工業規模的發酵罐相差較大，導致搖瓶復篩所得的菌株往往并不是真正的最優細胞株[10]。微小型生物反應器與常規小發酵罐類似，可準確監測和控制工藝條件，能自動化控制，平行性好，能夠準確模擬菌體生長動力學和產物變化，并具放大性。除了微小型生物反應器所能實現的高通量特性，在其中開發工藝所提供的工藝參數，也具有更高的質量，其工藝具有更好的可預測性、易放大性、寬泛的適用性，從而滿足新一代工藝研發的要求。

相比傳統的菌種篩選與工藝研發過程，微小型生物反應器具有如下關鍵的優勢：①時間短，花費少：實現高通量技術平臺，極大地節省時間和花費；②結果更準確：因其篩選環境與實際生產過程中的培養環境非常接近，更易于獲得真正優良的細胞株；③所得信息更多：在菌株篩選以及早期的工藝優化與研發過程中，就可以實現對工藝過程、菌株細胞特性的深入了解，為其后的工藝放大與生產提供高質量基礎數據；④可預測性高：高通量、新的實驗設計與數據處理在微小型生物反應器的綜合應用，使得工藝研發過程對在生產過程中細胞株的表現具有了可預測性。

2. 大數據與智能化支持下的高通量技術

高通量技術(HTT)能夠實現快速、智能、并行地采集實驗數據，相比于傳統方法，它可數量級地提升研發的效率。工藝研發的高通量技術稱之為高通量過程研發(HTPD)，它可以用來在最基本的層面上獲取對產品及其過程的深刻理解，其相關的工具和技術包括：實驗室自動化、微型化和平行化、快速連續過程、有效的實驗設計、復雜數據的可視化和解析、建模和虛擬篩選等[11]。

近年來，那些易于建立、可放大且兼容一次性技術的高通量的微小型平臺，已被廣泛用于快速的過程研發及優化。這類技術擁有以下3個重要特征：①微型化，低成本且能得到更大的實驗量；②操作的高度自動化，保證其準確性及可重復性；③平行處理從而能對更寬的試驗空間進行評估，加深對過程的理解。

微小型生物反應器與高通量技術是硬件平臺與軟件技術的關系。利用高通量微小型反應器實現高通量的篩選與工藝研發，并實現單元操作工藝的模塊化與生產工藝的平臺化，是新一代工藝研發技術的關鍵目標。

圖1 模塊化生產單元與靈活工廠

（二）生產制造中的關鍵技術

1. 一次性技術

在生物制藥領域，“一次性使用”是指在一次性使用后丟棄的物品或設備等。這些物品或設備構成了所謂的一次性使用系統，而基于一次性使用系統的技術，被稱為一次性使用技術。

一次性生物反應器相比于傳統的不銹鋼設備具有諸多優點：①縮短產品上市時間；②提高生產效率；③節約生產成本；④提高產品品質；⑤簡化生產過程控制；⑥提高生產的穩定性；⑦減少單元操作，不需要設備清洗與消毒滅菌；⑧在動態藥品生產管理規范(cGMP)的生產中簡化生產過程設備的審核成本與周期等[12]。

一次性使用技術可以提高工廠的使用率，降低能源耗用，且在投入資金、材料花費、安全性、生產安排、快速部署能力及過程重現性方面都獨具優勢。基于一次性系統建立的靈活工廠(flex factory) (見圖1)與傳統的制造工廠相比將節省60 %以上的資金投入，減少40 %的占用空間，減少80 %的用水及廢液排放，減少32 %的總體花費，同時縮短60 %～75%的修建時間[13]。

2.整體工藝的平臺化即插即用的模塊化

制造過程中即插即用的模塊化是和一次性技術

相輔相成、共同發展的。制造車間的構建、模塊設計、生產流水線都是基于一次性技術的基礎上設計完成的，這種模塊化設計的工廠被稱為靈活工廠。靈活工廠中平臺化的技術使其各個不同的模塊可適用于多種不同的細胞系，包括哺乳動物細胞、大腸桿菌、酵母、真菌及昆蟲細胞等。當把發酵與純化等多個生物過程單元連接起來，即可形成一個完整的生物制造過程。

圖2 SimCell微型生物反應器自動管理系統示意圖及其反應器結構圖

圖3 AMBR15微型生物反應器

四、高通量微小型生物反應器的發展現狀

微小型生物反應器可分為微型生物反應器(0.1～15 mL)和小型生物反應器(15～500 mL)。微型生物反應器的通量更高，目前主要應用于篩選和早期工藝研發的工作。小型生物反應器的反應體積相對較大，從控制系統、所提供的培養環境以及幾何結構等方面更接近常規的生物反應器。

（一）國外主要的微型生物反應器

現有商業化的微型生物反應器基于其工作原理，一般被分為三大類：氣泡/氣體穿透系統、攪拌式系統和搖床式系統。

1. 氣泡/氣體穿透系統

代表產品：SimCell(微型生物反應器)自動控制管理系統。SimCell系統可以實現高通量細胞培養(見圖2)，它使用卡式微型生物反應器，每個卡式微型生物反應器含有6個700 μL(0.7 mL)的獨立控制的反應室。通過機器人及相關的自動化控制，SimCell系統可實現一次操作在最多1 200個細胞培養室中進行相關的培養實驗工作。然而，由于其價格昂貴、使用復雜，此儀器并沒有獲得廣泛的應用[14]。

2. 攪拌式系統

代表產品：Sartorius AMBR15。Sartorius的新一代微型生物反應系統AMBR15是現在被廣泛應用的新型微型反應器(見圖3)，此系統能在自動工作平臺上平行進行并評估24或48個攪拌型微反應器。每個微反應器的工作容量為10～15 mL且有單獨的裝置來監測和控制溫度、溶氧、酸堿度等實驗參數。AMBR系統現主要用于基于動物細胞的早期生物過程培養研究。

3. 搖床式系統

代表產品：Pall的Micro-24系統/micro-Matrix。Pall的Micro-24系統(見圖4)可以同時進行24個實驗，且每個微反應器均能各自控制和監測氣體供給、溫度及酸堿度。每個微反應器的工作體積為10 mL以下。其低用量、高通量的特性成為進行有效細胞培養研發的一種手段,并且其結果具有可放

大性。Micro-24可用于微生物發酵和哺乳動物細胞培養的研發[15]。2014年Applikon推出新一代的搖床式micro-Matrix系統，在原有Micro-24的功能下，micro-Matrix具有突破性的液體流加系統，在微型生物反應器上實現高通量流加培養以支持高密度的生物培養。

圖4 Micro-24與 micro-Matrix微型生物反應器

（二）國外主要小型生物反應器

小型生物反應器有以下的特點：①相比微型反應器，具有更好更獨立的監測和控制系統，能獲取更多的過程信息；②高度自動化且能進行平行實驗；③以實驗室規模的生物反應器為模板；④能準確模擬生產過程中的生長動力學和產品表達；⑤基于攪拌速度、恒定溶氧、氧氣質量傳遞和混合時間進行過程放大是可行的；⑥采用攪拌的小型生物反應器具有與臺式反應器相當的培養環境。

小型生物反應器常常成為進行實驗設計(DoE)工作的工具。國外已經商業化并已廣泛使用的小型生物反應器有Sartorius的AMBR-250及Eppendorf的DASbox系統。

AMBR-250的工作體積為100～250 mL，可帶12或24個獨立的小型反應器，并有兩款設計來滿足細胞培養和發酵的不同需求。此系統具有很好的可放大性，被廣泛用于過程研發及參數空間設計等研發工作[16]。DASbox平行系統(見圖5)工作體積為60～250 mL，以4套反應器構成一模塊，可串聯至24套或更多套同時運作。DASbox可用于細胞培養和發酵體系，適用于過程研發及參數空間的設計，具有很好的重復性和可放大性。

（三）國內研究現狀及趨勢

常規的生物反應器是我國生物技術與生物制藥技術產業化中薄弱的技術環節之一，其研究及技術上落后于國際水平，微小型生物反應器的相關技術和研發基本處于空白階段。國內現有的微小型生物反應器設備完全依靠進口國外的設備，價格昂貴且沒有任何知識產權，完全沒有主動權。

圖5 DASbox小型生物反應器

五、新一代生物工藝研發與生物制造技術前景預期及意義

目前，以中國為代表的新興經濟體的戰略性新興產業也正在著力于調整結構和發展模式。后發國家完全有可能在新興產業領域實現突破，帶動整體科技競爭力的躍升，造就新的產業發展和超越機會。中國與美國作為全球的大國，在各種天災人禍的威脅面前，有著相似的處境與挑戰。新一代生物工藝研發與生產制造技術帶來的可快速應對突發公共衛生事件(傳染病、生物恐怖襲擊等)的能力，有助于國家安全戰略的提高。美國為應對災害所做出的在國家組織結構形式、科研投入、法律與政策等方面的努力，都值得我們學習和借鑒。

新一代的生物工藝研發和生產制造技術將直接推動和影響生物醫藥、疫苗、精準醫學、生物制造等眾多產業領域的發展，直接和間接的經濟效益巨大。例如，目前全球生物醫藥經濟規模在4 000億美元，預計5年后將超過5 000億美元。對于國家安全具有戰略意義的疫苗，目前的經濟規模在240億美元，預計至2025年將突破1 000億美元。近些年興起的精準醫療，2015年全球市場規模近600億美元，而其今后五年的年增速預計為15 %，未來發展空間巨大。新一代的工藝研發和生產制造技術還將帶動生物新能源、環境等行業的發展。

新一代的工藝研發和生產制造技術將改變傳統技術平臺，帶動全新概念的醫藥、醫療及疾病防治產業。“精準醫學”的提出是相對于傳統醫療的一個質的飛躍。目前，精準醫學檢測方法學不斷成熟，新的靶點不斷被發現，但是大家在討論精準醫學時常常忽略了經濟、快速地提供實現精準醫學所需的多樣性藥物研發這一問題。新型的工藝研發與生產制造技術，結合早期的基因檢測和診斷，完成兩條腿走路，才能在整體上真正實現精準醫療。

就醫藥行業來說，新一代生物工藝研發與生產制造技術能大大地縮短藥物從研發到生產的時間，大幅提前其上市時間，不僅經濟收益巨大，還將對其他類似的藥物的審批及銷售產生巨大影響，其所帶來的變革將直接導致傳統型公司的沒落及新科技公司的崛起。

新一代研發與生產技術的完善與實施，將為人們提供快速應對烈性傳染病等突發災害威脅的有力手段，這個新的技術平臺對實現精準醫療的個性化藥物生產具有重要的意義。高效快速的研發和生物制造技術，不僅會在疫苗以及大分子藥物的工藝研發和生產中帶來新的突破，滿足現代社會對生物藥物研發與生產的新要求，而且其影響必定輻射到整個生物加工制造領域，開啟一個新的工藝研發與生物制造的時代。

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Advanced Bioprocess Development and Biomanufacturing Technologies and High Throughput Miniature Bioreactors

Jiao Peng1, Chen Biqiang2
(1. Boston Institute of Biotechnology, LLC, Southborough, MA 01772, USA; 2. Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China)

In recent years, the importance of rapid response time to virulent infectious disease is widely recognized. However, the traditional technologies for bioprocess development and manufacturing will not succeed in winning this war. US healthcare companies and related organizations including US Department of Human Health and Service, proposed and started working on the next generation of technology platforms for advanced bioprocess development and manufacturing (ABDM).The development of ABDM is to significantly reduce the timeframe for bioprocess development and manufacturing, making it possible to promptly respond to outburst of pandemic influenza and prevent it from outspreading. Meanwhile, the development of precision medicine also presents new demands to the biopharmaceutical industry. With the demand of small-scale production and fast turn-around time of precision medicine, the duration of development and manufacturing needs to be accelerated significantly. At the same time, the number of sub-groups of the product would increase, and the batch sizes and amount of final product would decrease, as well. To satisfy the demands of small-scale production and fast turnaround time of ABDM, micro- and mini-bioreactor is the key equipment. The major technologies of ABDM include high throughput screening and process development based on micro- and mini-bioreactors, disposable technology, modular unit operations and flexible manufacturing. The development of ABDM will directly strengthen the National Security, improve the

advance bioprocess development and biomanufacturing; virulent infectious disease; precision medicine; miniature bioreactor; high throughput technology; disposable technology

Q81

A

2016-05-17；

2016-06-30

焦鵬，波士頓生物工程技術研究院，博士，主要在生物工程和生物化工領域從事大分子蛋白藥物表達，代謝工程、微生物發酵與哺乳動物細胞培養、新型生物反應器、生物工藝研發與過程表征，以及生物過程放大與工程化等工作；E-mail: peng.jiao@bostonbib.com

中國工程院重大咨詢項目“‘十三五’戰略性新興產業培育與發展規劃研究”(2014-ZD-7)

本刊網址：www.enginsci.cn

welfare of the people, and it also provides great social and economic values. The impact of this platform will radiate to the entire biomanufacture industry, and open a whole new era for the bioprocess development and bio-manufacturing.