復方皂礬丸預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的meta分析

唐仕敏，蘭家平，王述紅（遂寧市中心醫院：.腫瘤科；.骨科；.呼吸內科，四川69000）

復方皂礬丸預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的meta分析

唐仕敏1，蘭家平2，王述紅3
（遂寧市中心醫院：1.腫瘤科；2.骨科；3.呼吸內科，四川629000）

目的系統評價復方皂礬丸預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的療效。方法計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、維普數據庫、萬方數據庫，以及重要文獻的參考文獻，會議論文中收錄的關于復方皂礬丸預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的隨機對照試驗，進行質量評價及meta分析。結果共納入8篇文獻，數據均具有異質性，采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，試驗組預防及治療血小板減少療效優于對照組[Z=2.93，P=0.003，RR=0.46（95%CI：0.27～0.77）]；試驗組預防及治療白細胞Ⅲ、Ⅳ度減少的療效優于對照組，差異有統計學意義[Z= 2.13，P=0.030，RR=0.44（95%CI：0.21～0.94）]；試驗組預防及治療血紅蛋白減少的療效優于對照組，差異有統計學意義[Z= 3.08，P=0.002，RR=0.33（95%CI：0.16～0.67）]。結論復方皂礬丸預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制，可能有一定的療效。

皂礬；腫瘤/中藥療法；化學療法，輔助；骨髓/藥物作用；Meta分析

化療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，但化療藥物有許多不良反應，其中骨髓抑制是最常見的化療不良反應。白細胞下降可能使患者發生嚴重感染，血小板水平下降可能使患者并發嚴重出血，血紅蛋白水平下降可能使患者發生嚴重貧血，這些情況常導致治療過程不順利，導致化療藥物劑量減少，化療延遲或更換化療方案，骨髓抑制嚴重者，甚至導致化療必須終止，嚴重影響化療效果[1]。目前臨床上常使用重組人粒細胞刺激因子、重組人血小板生成素、重組人促紅素來刺激骨髓造血系統，以提高白細胞、血小板、血紅蛋白水平，或通過靜脈輸注血小板、紅細胞懸液來提升血小板、血紅蛋白水平。以上藥物雖見效快，但費用較高，且不良反應較多，不能與化療同時進行；成分輸血成本較高，也存在一些不利因素，且我國血液資源緊張，尤其是血小板缺乏，因此配合使用安全、有效、價格低廉的對抗化療后骨髓抑制的藥物十分重要。復方皂礬丸為純中藥制劑，由皂礬、海馬、西洋參等組成，可與化療同時使用，且有一定的預防骨髓抑制的作用[2]。目前尚鮮有關于復方皂礬丸對抗化療后骨髓抑制的系統評價報道，故本文對復方皂礬丸預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的臨床療效進行meta分析，以期為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源選取以中、英文發表的所有復方皂礬丸預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的隨機對照試驗（RCT）方面的文獻，無論是否使用盲法。

1.1.2納入及排除標準（1）納入標準：①所有入組病例必須經過細胞學或病理學確診為惡性腫瘤；②預計生存期大于3個月；③有化療指征；④所有研究采用的化療方案須有明顯的骨髓抑制；⑤試驗組采用復方皂礬丸預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制，對照組不使用任何藥物或使用其他藥物預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制；⑥結局指標為白細胞、血小板、血紅蛋白減少分度，均采用WHO骨髓抑制分度標準[3]。（2）排除標準：①血液系統惡性腫瘤；②基礎白細胞、血小板、血紅蛋白水平低于正常值低限或高于正常值高限。

1.2方法

1.2.1文獻提取方法采用計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、維普數據庫、萬方數據庫，以及重要文獻的參考文獻，會議論文中收錄的關于復方皂礬丸預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制方面的文章，檢索起止時間均從建庫時間至2016年5月。中文檢索詞包括復方皂礬丸、惡性腫瘤、化療、骨髓抑制；英文檢索詞包括compound zaofan pills，malignanttumor，chemotherapy，myelosuppression。將以上檢索詞進行主題詞和關鍵詞檢索。

仔細閱讀全文后，通過預先設計好的數據提取表，由2名系統評價員獨立提取資料并交叉核對，如遇分歧則通過討論或由第3名系統評價員協助解決。提取的資料包括研究地點、研究對象特征、基線值、化療方案、給藥劑量及時間、骨髓抑制分度等。

1.2.2文獻方法學質量評價參考Cochrane系統評價手冊，評價RCT質量的評價標準進行[4]。主要對隨機方法、是否分配隱藏、是否運用盲法、對不完整資料的描述、選擇性報告結果進行評價。

1.3統計學處理應用RevMan5.3軟件對數據資料進行分析。建立數據庫并核對數據，首先采用Q檢驗對各納入研究進行異質性檢驗：若同質性好（P＞0.1），則采用固定效應模型進行meta分析；若同質性不好（P≤0.1），分析其產生的原因，如果存在臨床異質性，進行亞組分析，若找不出產生異質性的原因，則采用隨機效應模型進行meta分析。檢驗水準α=0．05。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1文獻檢索結果CNKI檢索出35篇中文文獻，CBM檢索出41篇中文文獻，維普數據庫檢索出37篇中文文獻，萬方數據庫檢索出39篇中文文獻，Cochrane圖書館、PubMed、EMbase均檢索出2篇英文文獻。閱讀摘要或全文后，排除非RCT、重復研究、綜述等文獻，共有12篇相關RCT。數據不全的RCT通過郵件與原文作者聯系，若仍無法獲得所需數據，予以排除，經過篩選最終納入符合本研究標準的RCT共8篇[5-12]，均為中文文獻。

2.2納入研究一般特征納入的8個研究均為RCT，患者年齡、治療前血小板、白細胞、血紅蛋白等基線水平一致，5個研究采用空白對照，2個研究采用口服利血生片對照，1個研究采用口服再生障礙片加利血生片對照，再生障礙片與利血生片均為與復方皂礬丸作用相似的中成藥制劑，見表1。復方皂礬丸預防及治療化療后血小板降低分度的meta分析中，試驗組313例患者，對照組300例患者；復方皂礬丸預防及治療化療后白細胞Ⅲ、Ⅳ度降低的meta分析中，試驗組共247例患者，對照組共238例患者；復方皂礬丸預防及治療化療后血紅蛋白水平降低分度的meta分析中，試驗組共183例患者，對照組共171例患者。納入的8個RCT中的惡性腫瘤包括原發性肺癌、胃癌、食管癌、結腸癌、乳腺癌等，化療方案包括EP方案（依托泊苷+順鉑）、GP方案（吉西他濱+順鉑）、TP方案（紫杉醇+順鉑）、FOLFOX方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）、CAF方案（環磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶）等，所有化療方案均有較大骨髓抑制。

2.3納入研究方法學質量評價納入的8個RCT研究中僅1個研究描述了隨機方法，1個研究描述了不完整資料偏移，其他均未做以上描述，并且所有研究均未描述分配隱藏、盲法、選擇性報告結果，故納入的8個RCT質量均不高，見表2。8篇文獻均有血小板減少分度詳細數據，從血小板減少分度漏斗圖（圖1）可以看出，文獻存在一定的發表偏倚。

表1　納入研究的一般特征

表2　納入研究的方法學質量評價

圖1　血小板減少分度漏斗圖

2.4meta分析結果

2.4.1復方皂礬丸預防及治療化療后血小板降低納入的8篇文獻均有血小板減少分度的詳細資料，采用設計好的數據提取表格，提取血小板減少分度數據，首先進行異質性檢驗，結果存在異質性（P=0.000 8，I2= 72%），見圖2，故采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，試驗組預防及治療血小板減少的療效優于對照組，差異有統計學意義[Z=2.93，P=0.003，RR=0.46（95% CI：0.27～0.77）]。

圖2　復方皂礬丸預防及治療化療后血小板降低的森林圖

2.4.2復方皂礬丸預防及治療化療后白細胞Ⅲ、Ⅳ度降低納入的8篇文獻，有6篇文獻有白細胞Ⅲ、Ⅳ度減少分度的詳細數據，該6篇文獻對白細胞Ⅰ、Ⅱ度減少均有描述，但數據不全，故僅對白細胞Ⅲ、Ⅳ度減少分度進行meta分析，另外2篇文獻未對白細胞減少情況進行研究。采用設計好的數據提取表格，提取白細胞Ⅲ、Ⅳ度減少分度的數據，首先進行異質性檢驗P=0.04，I2= 57%，存在異質性，見圖3，故采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，試驗組預防及治療白細胞Ⅲ、Ⅳ度減少的療效優于對照組，差異有統計學意義[Z=2.13，P=0.030，RR=0.44（95%CI：0.21～0.94）]。

圖3　復方皂礬丸預防及治療化療后白細胞Ⅲ、Ⅳ度降低的森林圖

2.4.3復方皂礬丸預防及治療化療后血紅蛋白降低

納入的8篇文獻，只有4篇文獻有血紅蛋白減少分度的詳細數據，其余4篇文獻均未對血紅蛋白減少分度進行研究，采用設計好的數據提取表格，提取血紅蛋白減少分度的數據，首先進行異質性檢驗P=0.02，I2=70%，存在異質性，見圖4，故采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示，試驗組預防及治療血紅蛋白減少的療效優于對照組，差異有統計學意義[Z=3.08，P=0.002，RR= 0.33（95%CI：0.16～0.67）]。

圖4　復方皂礬丸預防及治療化療后血紅蛋白降低的森林圖

3　討論

本研究納入8篇文獻，僅1篇文獻描述了隨機方法，1篇文獻描述了不完整資料偏移，文獻質量不高，存在發表偏倚，數據存在異質性，削弱了研究的證據強度，考慮其原因：（1）研究設計不嚴謹，未完全按照RCT的原則進行研究；（2）由于陽性結果更易發表，且某些研究的研究資金可能來源于藥品廠家贊助，可能導致發表偏倚；（3）所有文獻均為中文，可能存在語言偏倚；（4）8篇文獻化療方案不一，對骨髓抑制的程度不一，可能影響合并統計結果；（5）給藥時間不一，劑量不同，也可能影響合并統計結果；（6）納入研究樣本量較少，可能削弱合并統計的證據強度。以上因素使本研究的結論存在一定的局限性。

雖然本meta分析的結論存在一定的局限性，但合并統計量后，P值均小于0.05，提示復方皂礬丸在預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制方面，有一定的療效。骨髓抑制屬中醫學“虛勞”、“血虛”等范疇，復方皂礬丸具有溫腎健髓，益氣養陰，生血止血的作用，針對“虛勞”、“血虛”等病機治療，符合中醫治療理論。張喜平等[13]對多種口服升白細胞藥物進行動物實驗，發現復方皂礬丸影響的臟器最多，可以降低胸腺指數和腎上腺指數，提高脾臟指數。邱仲川等[14]研究顯示，復方皂礬丸可以加速造血細胞生成、分化、成熟，并且能使萎縮的骨髓組織重建、再生、提高免疫功能。熊樹民等[15]研究顯示，復方皂礬丸可預防外周血白細胞、紅細胞、血小板及骨髓有核細胞數、骨髓粒-單祖細胞數等的減少。國內孫文輝等[16]、韋惠章等[17]報道，復方皂礬丸能預防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制。

目前臨床上主要使用輸注血小板、白介素-11、重組人血小板生成素（TPO）化療后血小板減少，但這些治療措施價格昂貴，且存在很多不良反應，如使用TPO存在靜脈血栓、肺栓塞等風險，且可能誘導產生中和抗體[18]?；熀蟀准毎麥p少最常使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療，G-CSF在腫瘤治療中是一把雙刃劍，雖起效快，療效肯定，但其參與促進血管內皮細胞生成的作用可能不利于患者治療。有研究報道，G-CSF可促進腫瘤血管生成，可能促進腫瘤生成、浸潤、轉移，不利于腫瘤治療[19-20]。賈鈺銘等[21]研究認為無粒細胞減少性發熱的Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制患者，使用G-CSF并不能使患者獲益。化療后血紅蛋白的減少，曾經在腫瘤患者大量使用促紅細胞生成素治療，其可提高患者的血紅蛋白水平，但促紅細胞生成素可增加腫瘤患者血栓風險，且在骨髓增生異常綜合征治療中，增加了繼發急性髓系白血病的風險[22]。復方皂礬丸為純中藥制劑，不良反應較少，且較輕微，主要有腹瀉、惡心、嘔吐、大便呈黑色等，大多可耐受，該藥可與化療同時使用，持續對抗化療后骨髓抑制，減少化療延遲，有利于患者治療。但本文納入的8個研究，對其不良反應的報道較少，仍需進行大樣本、設計良好的臨床試驗加以研究。

總之，復方皂礬丸雖臨床應用時間較長，本研究也顯示復方皂礬丸在惡性腫瘤化療后骨髓抑制的預防及治療方面可能存在一定的療效，但文獻質量不高，削弱了證據強度。復方皂礬丸在促進骨髓造血功能恢復方面具有獨特的優勢，有必要進行大樣本、多中心、前瞻性、隨機、雙盲、設計良好的臨床試驗，以更好地論證復方皂礬丸在化療后骨髓抑制方面的預防及治療作用。

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Compound Zaofan Pills for prevention and treatment of myelosuppression after chemotherapy of malignant tumor：a meta analysis

Tang Shimin1，Lan Jiaping2，Wang Shuhong3
（1.Department of Oncology；2.Department of Orthopedics；3.Department of Respiration，Suining Municipal Central Hospital，Suining，Sichuan 629000，China）

Objective To systematically evaluate the therapeutic effect of Compound Zaofan Pills in the prevention and treatment of myelosuppression after chemotherapy of malignant tumor.Methods The Cochrane library，PubMed，EMbase，CBM，CNKI，VIP database，Wan Fang database，references for important documents and conference papers were retrieved by computer for searching the randomized controlled trials（RCTs）about Compound Zaofan Pills for the prevention and treatment of myelosuppression after chemotherapy of malignant tumor.The methodological quality assessment and meta analysis were performed.Results A total of 8 papers were included，the data were heterogeneous，the meta analysis was carried out by using the random effects model.The results showed that the experimental group was better than the control group in the prevention and treatment of thrombocytopenia[Z=2.93，P=0.003，RR=0.46（95%CI：0.27～0.77）]，prevention and treatment ofⅢ，Ⅳdegree of WBC reduction [Z=2.13，P=0.030，RR=0.44（95%CI：0.21～0.94）]，prevention and treatment of hemoglobin reduction，the differences were statistically significant[Z=3.08，P=0.002，RR=0.33（95%CI：0.16～0.67）].Conclusion Compound Zaofan Pills may have some effect for the prevention and treatment of myelosuppression after chemotherapy of malignant tumor.

Melanterite；Neoplasms/zhong yao liao fa；Chemotherapy，adjuvant；Bone marrow/drug effects；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.21.009

A

1009-5519（2016）21-3285-04

唐仕敏（1985-），碩士研究生，主要從事惡性腫瘤的臨床和基礎研究。

（2016-05-26）