中醫藥治療高尿酸血癥的作用機制研究進展

謝克琴　鐘琴

【摘 要】 總結中醫藥治療高尿酸血癥的作用機制研究進展，歸納中醫藥研究中存在的不足和難點，并提出研究思路。

【關鍵詞】 高尿酸血癥；痛風；痛風性關節炎；中醫藥；綜述

痛風性關節炎是由于嘌呤代謝障礙引起的尿酸鹽晶體（MSU）在關節及其周圍組織中沉積所致的異質性疾病，是一種常見病、多發病。流行病學資料顯示，其發病率在世界范圍內呈逐年上升[1]、

沿海地區發病率尤高的趨勢[2]。痛風的病因與發病機制尚不完全清楚，研究表明，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是痛風的主要生化基礎，嘌呤代謝障礙所致尿酸生成過多或排泄減少，導致尿酸濃度過高，當超過其溶解度而達過飽和狀態時，致使尿酸鈉微晶體沉積于關節或關節周圍組織，引起諸多信號通路及細胞因子的激活或抑制，最終引發急性痛風性關節炎的發作，認為痛風性關節炎的發病率與血尿酸水平相關[3-6]。隨著分子生物學的不斷發展，現代醫學對痛風發病機制的研究也越來越深入，為研究中醫藥降尿酸的作用機制開拓了新的視野。本文將近年來中醫藥治療HUA的作用機制相關研究進行綜述，旨在探討中醫藥治療高尿酸血癥的分子機制。

1 促尿酸排泄或減少尿酸生成

尿酸是嘌呤代謝的終產物，尿酸排泄減少或尿酸生成增多均可致HUA的形成。其中，只有不到10%的患者是因尿酸生成增多所致，尿酸增多的主要原因是嘌呤代謝酶的缺陷[7]。而尿酸排泄障礙是HUA發病的關鍵，研究表明，80%～90%的HUA患者具有尿酸排泄障礙[8]。因此，促進尿酸排泄是減少HUA發病的重要機制之一；而尿酸生成增多主要與人體相關酶的缺陷有關。潘紅英等[9]觀察加味四妙丸（黃柏、蒼術、薏苡仁、牛膝、土茯苓）有效部位群抗HUA作用機制，結果顯示，有效部位群可顯著降低HUA大鼠血清尿酸水平（P < 0.01），升高模型動物紅細胞嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）活性（P < 0.01）、降低血清黃嘌呤氧化酶（XOD）活性（P < 0.05或P < 0.01），提示其降尿酸機制可能與其抑制血清XOD活性使尿酸合成減少以及激活尿酸酶活性促進尿酸分解有關。尚虎虎[10]研究酸脂清制劑對高尿酸并高脂血癥大鼠肝臟黃嘌呤氧化酶的影響，結果顯示，酸脂清制劑組較對照組（別嘌醇）XOD水平并無明顯下降，但其降尿酸效果優于對照組，這提示其降尿酸機制可能不是通過降低XOD水平，減少尿酸生成來實現，而是通過促進尿酸排泄達到效果。曾金祥等[11]研究車前子醇提物對急性HUA小鼠血尿酸水平的影響及機制，結果顯示，車前子醇提物能抑制XOD與腺苷脫氨酶（ADA）活性并下調腎臟尿酸鹽重吸收轉運子mURAT1 mRNA的表達，這可能是降低血清尿酸水平的機制。黃勝男等[12]觀察菊苣干預HUA鵪鶉尿酸及5-核苷（5-NT）、ADA、PNP、鳥嘌呤脫氨酶（GDA）、XOD活性研究的影響，探討菊苣防治HUA的可能機制，結果顯示菊苣高、低劑量組可顯著降低鵪鶉尿酸水平（P < 0.05），不同程度地抑制5-NT、ADA、PNP、GD、XOD的活性（P < 0.05，P < 0.01）。這提示菊苣降低尿酸機制可能與其降低尿酸代謝酶5-NT、ADA、PNP、GD、XOD的活性有關。

HUA是痛風發病的重要生化基礎和最直接的危險因素，通過中醫藥直接促尿酸排泄或減少尿酸生成來治療HUA，已成為近年來降尿酸的研究靶點，目前此方面的中醫藥研究文獻較多，顯示了較好的臨床應用前景，但動物實驗的成功轉化為臨床應用的優勢，還有待進一步研究。

2 調節尿酸轉運蛋白及其基因表達

腎臟是尿酸排泄的主要器官，人體2/3的尿酸主要經腎臟排出，負責尿酸轉運的是固定在腎小管上皮細胞上的各種轉運蛋白，這些蛋白的基因突變或缺失是引發血液尿酸濃度異常的主要原因。研究已證實尿酸鹽轉運體UAT、人尿酸鹽轉運子hURAT1、有機陰離子轉運體hOAT1和hOAT3與尿酸轉運有關[13]。因此，以尿酸轉運蛋白為靶點，調節尿酸轉運蛋白的表達是治療HUA的有效策略表達而達到促進尿酸排泄，具有保護腎功能的作用。陳光亮等[14]研究萆薢總皂苷（TSD）對大鼠慢性HUA的防治作用及對腎臟URAT1表達的影響，用RT-PCR法、免疫組化法分別測定大鼠腎小管細胞URAT1 mRNA和URAT1蛋白的表達，結果顯示，TSD呈劑量依賴性降低HUA大鼠的血清尿酸水平，增加尿尿酸濃度和尿酸排泄量，降低腎臟URAT1 mRNA和URAT1蛋白的高表達，其降尿酸機制可能與抑制URAT1的表達有關。吳杲等[15]采用PCR技術檢測HUA小鼠URAT1、OAT1、OAT3的mRNA的表達量，觀察虎杖苷的降尿酸作用及其機制，結果顯示，虎杖苷組較模型組可顯著降低血尿酸（P < 0.05），抑制URAT1的mRNA表達，增加OAT1及OAT3的mRNA表達。孫紅等[16]觀察土茯苓等中藥抑制URAT1表達及降尿酸作用篩選研究，采用實時熒光定量PCR檢測土茯苓、車前子對高尿酸大鼠腎臟URAT1基因的mRNA相對表達量，結果顯示，與模型組相比，中藥組可明顯降低HUA小鼠血尿酸（P < 0.01），且URAT1 mRNA表達均低于模型組，與調節大鼠腎臟URAT1基因的mRNA表達有關。這提示土茯苓、車前子促進尿酸排泄機制可能與下調大鼠腎臟URAT1基因的mRNA表達有關。

尿酸轉運蛋白是維持血尿酸水平的關鍵離子通道，抑制尿酸轉運蛋白的表達是控制尿酸排泄的主要手段。目前，借助現代分子生物學技術，中醫藥調節尿酸轉運蛋白表達的相關性研究顯示了其較好的臨床應用前景。

3 改善或減少HUA的脂質過氧化

相關研究表明，尿酸是人體中重要的內源性抗氧化劑之一[17]，但其水平的持續升高可加強體內的氧化應激反應[18]，導致脂質過氧化。而HUA脂質過氧化與高血壓、糖尿病、代謝綜合征、腎和心血管疾病發生發展密切相關。李敏等[19]通過測定痛風患者血漿氧化低密度脂蛋白、丙二醛濃度和超氧化物歧化酶（SOD）活性及相互關系，發現痛風患者易于發生脂質過氧化反應，可能是其容易發生動脈粥樣硬化的原因之一。因此，改善或減少HUA的脂質過氧化對疾病發生發展具有重要意義。姚芳芳等[20]研究槲皮素和芹菜素對HUA大鼠血尿酸及抗氧化能力的影響，通過測定血尿酸、尿素氮、血肌酐、丙二醛、SOD、總抗氧化能力的水平，結果發現，槲皮素和芹菜素不但能降低HUA大鼠的血清尿酸水平，且能增強HUA大鼠的抗氧化和清除氧自由基的能力，減少脂質過氧化。史珅等[21]予蘋果多酚對Wistar大鼠HUA模型進行灌胃，通過測定大鼠血清總抗氧化能力，脂質過氧化產物含量，SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活力，發現蘋果多酚可顯著提高HUA大鼠的總抗氧化能力，抑制脂質過氧化及SOD活性，維護機體氧化還原平衡。

改善或減少HUA的脂質過氧化是減少尿酸水平的作用機制，中醫藥尤其是中藥提取物的研究在動物實驗的研究中取得了較可觀的成績，但完成臨床研究的轉化尚需進一步努力。

4 抑制炎癥細胞因子

痛風的急性發作表現為MSU晶體沉積于關節或關節周圍組織所致的炎癥反應。研究已發現并證明，在MSU晶體沉積的過程中，表現為受累關節大量炎癥細胞和炎癥因子的浸潤，對滑膜炎癥的發展、軟骨基質的破壞具有重要作用。許多中醫藥已被證實具有抗炎、鎮痛的功效。王天等[22]研究復方土茯苓顆粒對HUA腎病模型小鼠腎功能及白細胞介素（IL）-1β、IL-6表達的影響，對模型小鼠腎臟勻漿采用ELISA法檢測組織中IL-1β、IL-6的含量，結果顯示，復方土茯苓顆粒組（土茯苓、粉萆薢、山慈菇、王不留行、牛膝）與造模組相比，可顯著降低血尿酸、尿素和肌酐水平（P < 0.01），且IL-1β、IL-6水平較造模組低（P < 0.05），提示復方土茯苓顆粒能夠有效降低HUA腎病模型小鼠尿酸、肌酐、尿素氮水平，保護尿酸造成的腎臟損傷，可能機制為降低IL-1β、IL-6等炎癥因子的表達。王淳等[23]探討消石利尿化瘀法對HUA小鼠的抗炎機制，采用放射免疫分析法測定大鼠血清IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-4的含量，結果顯示，消石利尿化瘀組（金錢草、車前子、土茯苓、黃柏、萆薢、川牛膝、赤芍、青風藤、丹參等）與模型組比較，能顯著升高大鼠血清IL-4含量

（P < 0.05），降低IL-1β、TNF-α的表達（P < 0.05），表明消石利尿化瘀組降尿酸機制可能與降低促炎因子IL-1β、TNF-α含量及升高抗炎因子IL-4含量有關。徐莎婷等[24]探討當歸拈痛湯及其拆方對急性痛風性關節炎大鼠血尿酸值、IL-1β、TNF-α、環氧化酶-2（COX-2）的影響，先后與腺嘌呤合乙胺丁醇灌胃及踝關節內注射尿酸鈉（MUS）造成大鼠HUA模型及大鼠急性痛風性關節炎模型，測定大鼠血尿酸值，并以免疫組化染色法檢測IL-1β、TNF-α、COX-2在大鼠滑膜組織中的表達，結果顯示，當歸拈痛湯全方組（羌活、防風、升麻、葛根、白術、蒼術、當歸、人參、甘草、苦參、炒黃芩、知母、茵陳、豬苓、澤瀉）及其拆方組均有降低血尿酸的作用，其機制可能與對急性痛風性關節炎的滑膜組織中炎性因子（IL-1β、TNF-α、COX-2）的抑制作用有關，且以當歸拈痛湯全方組作用最佳。

通過抑制痛風性關節炎炎癥細胞因子而降尿酸的研究是近幾年中醫藥研究的熱點，但由于痛風發病機制尚不完全清楚，中藥復方成分復雜，作用機制尚需進一步深化探討，并盡可能通過中藥單方或中藥提取物進行臨床轉化研究，其作用機制更明確，研究前景更廣。

5 問題及展望

中醫藥治療HUA有確切療效，其機理研究也已從直接促尿酸排泄或減少尿酸生成、調節尿酸轉運蛋白及基因表達、改善或減少HUA脂質過氧化、抑制炎癥細胞因子等多個方面進行了探討和闡述，但目前多是動物實驗研究，要使動物研究向人體研究轉化還需要一定的距離。其次，中藥成分復雜，具有多個作用靶點，雖然研究已深入到分子生物水平，但不管是動物研究還是臨床研究，多停留在藥物治療后的簡單觀察，對其作用機制仍不能完全做出準確評價。如何充分利用分子生物學技術、基因技術、細胞遺傳學技術等手段，結合傳統中醫藥理論，發現中醫藥作用的靶點及干預環節，可能是HUA治療的新突破口。因此，中藥治療HUA的機制研究還急待于深入和完善，以利于推廣和發掘針對HUA有良好療效的中藥。

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收稿日期：2016-03-11；修回日期：2016-06-11