拉米夫定聯合阿德福韋酯對比恩替卡韋單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效與安全性的Meta分析

蔡　敏，周　慧，劉　娜，趙　紅（南京市第二醫院國家藥物臨床試驗機構，南京　210003）

拉米夫定聯合阿德福韋酯對比恩替卡韋單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效與安全性的Meta分析

蔡敏＊，周慧，劉娜，趙紅#（南京市第二醫院國家藥物臨床試驗機構，南京210003）

目的：系統評價拉米夫定（LAM）聯合阿德福韋酯（ADV）對比恩替卡韋（ETV）單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫，納入LAM聯合ADV（聯合組）對比ETV（對照組）單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化的隨機對照試驗（RCT），提取資料并進行質量評價后，采用Stata 11.0統計軟件進行Meta分析。結果：共納入13項RCT，合計972例患者。Meta分析結果顯示，兩組患者血清丙氨酸轉氨酶（ALT）[SMD＝0.079，95%CI（－0.086，0.244），P＝0.348]、總膽紅素（TBIL）[SMD＝0.056，95%CI（－0.118，0.230），P＝0.529]、白蛋白（ALB）[SMD＝－0.020，95%CI（－0.494，0.454），P＝0.935]、HBV-DNA陰轉率[RR＝1.012，95%CI（0.950，1.079），P＝0.710]、乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清轉換率[RR＝1.181，95%CI（0.969，1.439），P＝0.099]、HBeAg陰轉率[RR＝1.011，95%CI（0.860，1.189），P＝0.893]、隨訪96周肝功能Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分[SMD＝－0.063，95%CI（－0.299，0.173），P＝0.601]、病毒學突破率[RR＝1.562，95%CI（0.471，5.178），P＝0.466]、死亡率[RR＝1.198，95%CI（0.624，2.300），P＝0.587]、不良反應發生率[RR＝1.552，95%CI（0.618，3.900），P＝0.349]比較差異均無統計學意義；聯合組隨訪48周肝功能CTP評分顯著高于對照組，差異有統計學意義[SMD＝0.352，95%CI（0.031，0.672），P＝0.031]。結論：LAM聯合ADV與ETV單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效和安全性相似，但ETV在短期內（48周）更容易抑制失代償期乙型肝炎患者肝纖維化發展，甚至逆轉肝纖維化和肝硬化。

拉米夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；慢性乙型肝炎；失代償期；肝硬化；Meta分析

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝硬化、原發性肝癌發生的重要原因。我國肝硬化和肝癌患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%。而HBV確診后，肝臟發生失代償期肝硬化的5年累積發生率約為20%，一旦進展為失代償期肝硬化，患者常會出現門靜脈高壓導致的食管胃靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥，預后較差，5年生存率僅為14～35%[1]。對失代償期肝硬化患者積極開展抗病毒治療，最大限度地抑制和清除病毒，阻止病情發展維持穩定狀態是目前臨床治療達成的共識[2]。

臨床上應用的核苷（酸）類似物抗病毒藥包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定和富馬酸替諾福韋酯。而我國約有六、七成乙型肝炎患者仍在使用LAM、ADV或替比夫定等高耐藥率的抗病毒藥物，尤其是二、三線城市及農村地區的乙型肝炎患者。從長期抗病毒、迅速控制病情發展及防止耐藥角度考慮，失代償期乙型肝炎肝硬化患者應選擇ETV、替諾福韋或聯合抗病毒治療[3-4]。研究表明，慢性乙型肝炎患者主要為社會、經濟地位比較低的群體，ETV或替諾福韋價格比較昂貴，部分患者負擔不起治療費用[5]。因此，一些研究采用治療費用略低的LAM和ADV聯合治療方案來防止耐藥的發生，但其療效和安全性與ETV單藥治療相比是否更有優勢尚未確定。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價LAM聯合ADV對比ETV單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化的療效和安全性，以期為臨床應用提供更可靠的循證證據。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 （1）研究類型：國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），每組樣本量＞20；語種限定為中文和英文。（2）研究對象：HBV-DNA陽性的失代償期乙型肝炎肝硬化患者，年齡與性別不限。兩組患者在年齡、性別、病情等方面均具有可比性。（3）干預措施：聯合組患者給予LAM 100 mg，qd+ADV 10 mg，qd；對照組患者給予ETV 0.5 mg，qd。兩組療程至少48周。（4）結局指標：療效指標為①實驗室指標，包括血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）和白蛋白（ALB）水平；②血清HBV-DNA陰轉率；③血清HBeAg轉換率；④血清HBeAg陰轉率；⑤Child-Turcotte-Pugh評分（CTP評分）；⑥病毒學突破率；⑦死亡率。安全性指標為⑧不良反應發生率。其中，②⑤為主要指標，其余為次要指標。

1.1.2排除標準 （1）重復報道的文獻；（2）合并其他肝炎病毒，如甲型、丙型、丁型或戊型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染；（3）合并其他慢性肝臟疾病，如酒精性肝病、自身免疫性肝病等；（4）有肝細胞癌；（5）自身對照試驗以及無法獲得充分統計數據的研究。

1.2檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫，并追查所有納入文獻的參考文獻，檢索時限均為各數據庫建庫起至2015年10月。英文檢索詞包括“Chronic hepatitis B”“Lamivudine”“Adefovir”“Entecavir”“Cirrhosis”；中文檢索詞包括“慢性乙型肝炎”“拉米夫定”“阿德福韋酯”“恩替卡韋”“肝硬化”。以CJFD為例，具體檢索策略：#1乙型肝炎OR慢性乙型肝炎；#2拉米夫定OR阿德福韋酯OR恩替卡韋OR肝硬化；#3#1AND#2。

1.3質量評價和資料提取

由兩位研究者獨立檢索并納入文獻，進行質量評價和資料提取，交叉核對后，如果有分歧則通過討論解決。按改良的Jadad質量評分法進行質量評價，主要包括是否采用隨機分組、分配隱藏、實施盲法、退出和失訪4個方面；總分為7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。資料提取內容包括研究的基本情況（文獻標題、第一作者、文獻發表時間）、樣本量、治療措施、療程、療效判斷標準、不良反應等。

1.4統計學方法

采用Stata 11.0統計軟件進行數據分析。計量資料采用標準化均數差（SMD）及其95%置信區間（CI）表示；二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI表示。研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α＝0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。如果各研究結果間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準設為α＝0.05。同時，采用倒漏斗圖定性或者采用Begg檢驗及Egger檢驗定量分析潛在的發表偏倚。

2　結果

2.1文獻檢索結果

初檢出文獻3 014篇（PubMed 476篇、Cochrane圖書館97篇、CJFD 865篇、CBM 794篇、VIP 397篇、WanFang 385篇），剔除重復文獻后剩余1 747篇，閱讀文題和摘要初篩后剩余192篇，閱讀全文復篩后剩余50篇，進一步按照納入與排除標準篩選后，剔除綜述、同一研究重復發表等文獻，最終納入13篇（項）研究（12篇為中文，1篇為英文），共計972例患者（聯合組489例，對照組483例）[6-18]。納入研究均來自中國，例數為42～135例，年齡約為40～70歲，療程為48周或者96周，HBV-DNA檢測限為500copies/ml或者1000copies/ml。

2.2方法學質量評價結果

納入的13項研究均為RCT，所有研究都提到采用隨機分組，但除了2項研究報道了具體的隨機分組方法外[8，11]，其余研究均未詳細描述隨機方法；所有研究均未說明是否采用分配隱藏和盲法；5項研究報道了失訪或退出[6，10，15，17-18]。所有研究得分均為1～2分，屬低質量研究。

2.3Meta分析結果

2.3.1血清HBV-DNA陰轉率13項研究報道了血清HBVDNA陰轉率[6-18]，各研究間有統計學異質性（P＝0.024，I2＝48.9%），采用隨機效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，兩組患者HBV-DNA陰轉率比較差異無統計學意義[RR＝1.012，95%CI（0.950，1.079），P＝0.710]。

圖1　兩組患者血清HBV-DNA陰轉率的Meta分析森林圖Fig 1　Meta-analysis results of serum HBV-DNA negative conversion rate in 2groups

2.3.2CTP評分8項研究報道了隨訪48周的CTP評分[6-7，9-13，17]，各研究間有統計學異質性（P＝0.001，I2＝72.5%），采用隨機效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，聯合組患者48周CTP評分顯著高于對照組，差異有統計學意義[SMD＝0.352，95%CI（0.031，0.672），P＝0.031]。4項研究報道了隨訪96周的CTP評分[8，14-16]，各研究間無統計學異質性[P＝0.904，I2＝0]，采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者96周CTP評分比較差異無統計學意義[SMD＝－0.063，95%CI（－0.299，0.173），P＝0.601]。

圖2　兩組患者隨訪48周的CTP評分的Meta分析森林圖Fig 2　Meta-analysis results of follow-up 48 week CTP scores in 2groups

圖3　兩組患者隨訪96周的CTP評分的Meta分析森林圖Fig 3　Meta-analysis results of follow-up 96 week CTP scores in 2groups

2.3.3次要指標。次要指標的Meta分析結果見表1。

2.4發表偏倚分析

選擇血清HBV-DNA陰轉率、CTP評分為指標進行倒漏斗圖分析，詳見圖4、圖5。由圖4、圖5可知，倒漏斗圖基本對稱，僅有少數點在倒漏斗圖中稍有偏離（血清HBV-DNA陰轉率有2個點，CTP評分有1個點），提示本研究所得結果存在發表偏倚的可能性較小。此外，分別采用Begg法和Egger法對各指標的發表偏倚進行定量分析，結果詳見表2。

表1　次要指標的Meta分析結果Tab 1　Meta-analysis results of secondary indicators

圖4　血清HBV-DNA陰轉率的倒漏斗圖Fig 4　Inverted funnel plot of the serum HBV-DNA negative conversion rate

圖5　CTP評分的倒漏斗圖Fig 5　Inverted funnel plot of the bias of risk of CTPscores

表2　各指標發表偏倚的定量分析結果Tab 2　Quantitative analysis results of the publication bias of various indicators

3　討論

失代償期肝硬化作為慢性乙型肝炎終末期表現，預后情況較差，并發癥較多，病情嚴重，臨床治療效果不明顯。目前，對于失代償期肝硬化患者，《慢性乙型肝炎防治指南》[19]中建議：對于持續HBV-DNA陽性的患者，無論ALT和HBeAg情況，均應積極抗病毒治療。目前公認的抗HBV藥物主要有兩類：干擾素和核苷（酸）類似物，干擾素對乙型肝炎肝硬化失代償期患者可能導致致命的肝炎活動及感染等并發癥，當屬禁忌，因此核苷（酸）類似物成了抗病毒治療的唯一選擇。LAM是第一個被批準用于慢性乙型肝炎（CHB）治療的核苷（酸）類似物，能快速抑制病毒的復制且耐受性較好，但是長期應用耐藥率比較高，5年病毒耐藥發生率高達70%[20]；ADV的耐藥率雖然低于LAM，但起效較慢，抗病毒能力相對較弱。因此，兩藥均不是治療失代償期肝硬化的最佳治療方案。ETV是臨床推薦的一線單藥抗病毒藥物，能強效抑制病毒的復制，且有著高耐藥基因屏障，用于初治的CHB患者5年耐藥的發生率僅為1.2%[21]。ADV對野生型和LAM突變型HBV都有明顯的抑制作用，與LAM無交叉耐藥位點，兩藥聯用可相互彌補不足，其優點已在HBV的治療中得到證實[22]。《慢性乙型肝炎防治指南》[19]中提出首選高基因耐藥屏障的藥物；如果應用低基因耐藥屏障的藥物，應該進行優化治療或聯合治療。因此，LAM和ADV單藥已不推薦作為失代償期肝硬化治療的一線藥物。

LAM聯合ADV是比較可行的失代償期肝硬化聯合治療方案，且聯合應用的治療費用也低于ETV單藥治療，在我國具有重要的現實意義。因此，本研究采用Meta分析的方法，對二者的療效和安全性進行了比較。結果發現，聯合組與對照組在血清ALT、TBIL、ALB、血清HBV-DNA陰轉率、HBeAg血清轉換率和HBeAg陰轉率方面，均無顯著性差異，同時在病毒學突破率、死亡率和不良反應發生率方面比較差異亦無統計學意義。

1項研究報道聯合組患者出現腎功能損害（血肌酐升高）[8]，1項研究報道聯合組患者肌酸激酶升高[6]，但其發生率與對照組比較差異均無統計學意義。所有納入Meta分析的文獻均未報道患者出現乳酸酸中毒、橫紋肌溶解和周圍神經損害等嚴重不良事件。

CTP評分是目前臨床上用于評估肝硬化患者肝功能儲備功能及預后判斷最常用的評估系統。在CTP評分比較中，將隨訪48周的8項研究進行Meta分析，發現對照組在CTP評分方面優于聯合組（P＝0.031）；而將隨訪96周的4項研究進行Meta分析，兩組之間無顯著性差異（P＞0.05）?？梢姡珽TV在短期內更容易抑制慢性乙型肝炎患者肝纖維化發展，甚至逆轉肝纖維化和肝硬化，而其長期效果則與聯合組相似。本研究結果提示，LAM聯合ADV與ETV單藥治療失代償期肝硬化的療效及安全性相似，在臨床上都可以作為備選的治療方案。

本文納入的研究均來自中國，因此研究結果同樣適用于亞洲人群。本研究的局限性是納入的研究質量較低，僅個別研究描述了隨機化的方法[6，9]，所有研究均未描述分配是否隱藏、均為非雙盲試驗，部分研究描述了退出與失訪，存在發表偏倚的可能。

綜上所述，LAM聯合ADV與ETV單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效和安全性相似，但ETV在短期內（48周）更容易抑制慢性乙型肝炎患者肝纖維化發展，甚至逆轉肝纖維化和肝硬化。受納入研究質量和數量的限制，此結論有待設計嚴謹、大樣本的多中心RCT進一步驗證。

[1]European association for the study of the live.EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012，57（1）：167.

[2]劉石柱，孫殿興.新型抗乙型肝炎病毒藥物的研究進展[J].中華肝臟病雜志，2013，21（9）：712.

[3]王俊杰，楊兆輝，范鐘麟，等.核苷（酸）類似物治療失代償期乙型肝炎肝硬化的研究進展[J].齊齊哈爾醫學院學報，2011，32（18）：2992.

[4]李云靜.阿德福韋酯聯合拉米夫定治療乙肝肝硬化失代償期的療效及安全性評價[J].實用藥物與臨床，2012，15（12）：822.

[5]Terrault NA.Benefits and risks of combination therapy for hepatitis B[J].Hepatology，2009，49（5Suppl）：S122.

[6] 李冰，李梵，紀冬，等.乙型肝炎肝硬化抗病毒治療安全性與療效觀察[J].肝臟，2010，15（1）：8.

[7] 馬建明，許掌法.拉米夫定聯合阿德福韋酯與單用恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化42例療效觀察[J].抗感染藥學，2010，7（4）：292.

[8]邱源旺，黃利華，周紅燕，等.乙型肝炎肝硬化失代償期患者抗病毒治療的臨床研究[C]//第二十二屆全國中西醫結合消化系統疾病學術會議.南京：中國中西醫結合學會，2011：131.

[9]王桂良，文劍波，文萍，等.4種抗病毒方案治療乙型肝炎后肝硬化失代償期的成本-效果分析[J].中國藥房，2012，23（34）：3169.

[10]賈紅宇，馬葵芬，呂國才，等.初始拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療乙肝肝硬化療效比較[J].中國藥學雜志，2012，47（18）：1453.

[11] 楊靜，范惠珍.多種核苷（酸）類似物單藥和聯合用藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化的對比研究[J].中國醫學創新，2012，9（3）：1.

[12]汪福群.四種抗病毒方案治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者的療效及經濟學效益分析[J].亞太傳統醫藥，2013，9（5）：184.

[13] 連曉明，覃舒揚，莫金榮.阿德福韋酯聯合拉米夫定與恩替卡韋單藥治療乙肝肝硬化療效比較[J].海南醫學，2013，24（22）：3303.

[14] 鄒俊華.失代償期肝硬化患者并發癥治療后的抗病毒治療分析[J].中國醫藥指南，2013，11（29）：97.

[15]Lian JS，Zeng LY，Chen JY，et al.De novo combined lamivudine and adefovir dipivoxil therapy vs entecavir monotherapy for hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis[J].World J Gastroenterol，2013，19（37）：6278.

[16]李磊，劉偉，陳玉涵，等.不同核苷（酸）類似物抗病毒治療方案治療失代償期乙肝肝硬化的臨床研究[J].北京醫學，2014，36（12）：1017.

[17] 畢玉蘭.觀察初始聯合拉米夫定和阿德福韋酯與單用恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化的療效[D].大連，大連醫科大學，2014.

[18]湯茂剛.核苷酸類似物治療乙型肝炎肝硬化失代償期臨床研究[J].現代中西醫結合雜志，2015，24（3）：301.

[19]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.《慢性乙型肝炎防治指南》：2015更新版[J].傳染病信息，2015，28（6）：321.

[20]Lok AS，Lai CL，Leung N，et al.Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology，2003，125（6）：1714.

[21]Tenney DJ，Rose RE，Baldick CJ，et al.Long-term monitoring shows hetatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-na?ve patients is rare through 5 years of therapy [J].Heaptilogy，2009，49（5）：1503.

[22] 劉敏，徐瀚峰.阿德福韋酯聯合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床觀察[J].中國藥房，2011，22（48）：4563.

（編輯：申琳琳）

Efficacy and Safety of Lamivudine Combined with Adefovir Dipivoxil versus Entecavir Alone in the Treatment of Decompensated HBV-associated Cirrhosis：AMeta-analysis

CAI Min，ZHOU Hui，LIU Na，ZHAO Hong（Clinical Trial Institution for National Medicine，the Second Hospital of Nanjing，Nanjing 210003，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of lamivudine（LAM）combined with adefovir dipivoxil（ADV）versus entecavir（ETV）alone in the treatment of decompensated HBV-associated cirrhosis.METHODS：Retrieved from PubMed，Cochrane Library，CBM，CNKI，VIP and WangFang Database，randomized controlled trails（RCT）about LAM combined with ADV（combination group）versus ETV（control group）in the treatment of decompensated HBV-associated cirrhosis were collected.Meta-analysis was performed by using Stata 11.0 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 13 RCTs were included，involving 972 patients.Results of Meta-analysis showed，there were no significant differences in the serum alanine transaminase（ALT）[SMD＝0.079，95%CI（－0.086，0.244），P＝0.348]，total bilirubin（TBIL）[SMD＝0.056，95%CI（－0.118，0.230），P＝0.529]，ALB[SMD＝－0.020，95%CI（－0.494，0.454），P＝0.935]，HBV-DNA negative conversion rate [RR＝1.012，95%CI（0.950，1.079），P＝0.710]，HBV e antigen（HBeAg）seroconversion rate[RR＝1.181，95%CI（0.969，1.439），P＝0.099]，HBeAg negative conversion rate[RR＝1.011，95%CI（0.860，1.189），P＝0.893]，follow-up 96 week liver function Child-Turcotte-Pugh score[SMD＝－0.063，95%CI（－0.299，0.173），P＝0.601]，virological breakthrough rate[RR＝1.562，95%CI（0.471，5.178），P＝0.466]，mortality rate[RR＝1.198，95%CI（0.624，2.300），P＝0.587]and the incidence of adverse reactions [RR＝1.552，95%CI（0.618，3.900），P＝0.349]in 2 groups；follow-up 48 week liver function CTP score in combination group was significantly higher than control group，the difference was statistically significant[SMD＝0.352，95%CI（0.031，0.672），P＝0.031]. CONCLUSIONS：LAM combined with ADV shows similar efficacy and safety to ETV in the treatment of decompensated HBV-associated cirrhosis，but within short term（48 weeks），ETV is more likely to inhibit the development of liver fibrosis of the chronic HBV patients，and even can reverse liver fibrosis and cirrhosis.

Lamivudine；Adefovir dipivoxil；Entecavir；Chronic hepatitis B；Decompensated；Cirrhosis；Meta-analysis

R978.7

A

1001-0408（2016）27-3814-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.24

＊醫師。研究方向：肝病專業藥物臨床試驗。電話：025-83626226。E-mail：yutu1987@126.com

主任醫師。研究方向：肝病專業藥物臨床試驗、肝病及傳染病的臨床及管理。E-mail：zhaohong6401@sina.com

（2016-01-25

2016-07-15）