西羅莫司對比他克莫司用于腎移植后抗排異療效和安全性的Meta分析

陳小娟，黃曉寧，李　勇（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京　211198）

西羅莫司對比他克莫司用于腎移植后抗排異療效和安全性的Meta分析

陳小娟＊，黃曉寧，李勇#（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京211198）

目的：系統(tǒng)評價西羅莫司（SRL）對比他克莫司（Tac）在腎移植后抗排異的臨床療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Medline、Science Direct、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，收集SRL（試驗組）對比Tac（對照組）用于腎移植后抗排異的隨機(jī)對照試驗（RCT），提取資料并對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估后，采用Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5項RCT，合計594例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者急性排異反應(yīng)發(fā)生率[RR＝1.26，95%CI（0.82，1.93），P＝0.30]、移植物丟失率[RR＝0.91，95%CI（0.32，2.55），P＝0.85]和死亡率[RR＝0.87，95%CI（0.34，2.22），P＝0.77]比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而試驗組患者感染率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.13，95%CI（0.04，0.40），P＜0.001]。結(jié)論：相比Tac，腎移植后抗排異治療中使用SRL具有相同的抗排異效果，且不改變移植物丟失率和患者死亡率，還能降低患者用藥后的感染風(fēng)險，安全性較高。

他克莫司；西羅莫司；腎移植；抗排異；Meta分析

截至2015年，終末期腎病（End-stage renal disease，ESRD）的發(fā)病率、患病率及死亡率在美國及許多歐洲國家相比2000年已經(jīng)翻倍[1]。作為ESRD患者的最佳治療選擇，腎移植在全球范圍內(nèi)的需求不斷增加。移植術(shù)后的免疫抑制和急性排異反應(yīng)的預(yù)防和治療通常采用他克莫司（Tac）一類的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（Calcineurin inhibitor，CNI），但長期使用CNI容易引起不良反應(yīng)。西羅莫司（SRL）是一種雷帕霉素靶位抑制劑（Target of rapamycin inhibitors，TOR-I），其與胞漿蛋白結(jié)合后不會抑制鈣調(diào)磷酸酶，由此避免了CNI引起的腎毒性[2]。因此，部分學(xué)者指出，臨床上可以將SRL作為腎移植后免疫抑制方案的基礎(chǔ)用藥，從而替代Tac一類的CNI藥物。多項隨機(jī)對照試驗（RCT）比較了TOR-I與CNI在腎移植后的抗排異效果，而多數(shù)以此為基礎(chǔ)進(jìn)行的系統(tǒng)評價只注重TOR-I與CNI的比較[3]，或者SRL與CNI的比較[4]，單純比較SRL與Tac的Meta分析很少[5]，且不同研究的結(jié)果缺乏一致性。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了SRL對比Tac用于腎移植后抗排異的臨床療效和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，不限制地區(qū)或人群，語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象腎移植術(shù)后即刻采用SRL或Tac進(jìn)行抗排異的患者，排除接受除腎移植外其他器官移植的患者。納入患者年齡、性別不限。

1.1.3干預(yù)措施試驗組患者腎移植術(shù)后即刻采用SRL進(jìn)行抗排異治療；對照組患者腎移植術(shù)后即刻采用Tac進(jìn)行抗排異治療。兩組其余干預(yù)措施相同，均使用嗎替麥考酚酯（MMF）、強(qiáng)的松（Pred）和兔抗人胸腺細(xì)胞球蛋白（Thy）。兩組療程不限。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)療效指標(biāo)包括：①急性排異反應(yīng)發(fā)生率；②移植物丟失率。安全性指標(biāo)包括：③死亡率；④感染發(fā)生率。其中，①為主要指標(biāo)，②③④為次要指標(biāo)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)治療方案或數(shù)據(jù)報道不完整；缺乏結(jié)局指標(biāo)，統(tǒng)計方法不恰當(dāng)；研究設(shè)計不合理；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；動物實驗及綜述類文章。

1.2檢索策略

計算機(jī)檢索各數(shù)據(jù)庫建庫起至2015年6月1日之前發(fā)表的相關(guān)中英文文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)庫包括 Medline、PubMed、ScienceDirect、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括“Sirolimus”“TOR_I”“Tacrolimus”“Prograf”“FK506”“CNI”“Kiney transplantation”“Renal transplantation”“RCT”；中文檢索詞包括“他克莫司”“普樂可復(fù)”“賽氏”“鈣調(diào)磷酸酶抑制劑”“西羅莫司”“雷帕霉素”“雷帕鳴”“雷帕霉素靶位抑制劑”“腎移植”。

1.3資料提取和質(zhì)量評價

對所有可能相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)題、摘要和全文查找，兩位研究員獨(dú)立完成查找工作，有爭議的部分由第三人共同協(xié)商并達(dá)成一致。同時，利用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)提取如下信息：（1）研究設(shè)計類型：是否RCT以及隨機(jī)化方案的隱藏情況；（2）文獻(xiàn)的一般情況：第一作者、發(fā)表時間、試驗實施地點(diǎn)、是否多中心試驗、文獻(xiàn)語言類別；（3）患者的一般情況：年齡、性別、樣本量、是否首次腎移植；（4）治療方案：相關(guān)誘導(dǎo)免疫抑制劑及維持免疫抑制方案；（5）患者的隨訪情況；（6）結(jié)果測量，主要觀察4個指標(biāo)：急性排異反應(yīng)發(fā)生率、移植物丟失率、死亡率、感染發(fā)生率。

采用Jadad評分系統(tǒng)對納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評價，具體內(nèi)容包括隨機(jī)化方法、盲法、失訪/退出3個方面。采用0～5分計分法：＜3分為低質(zhì)量研究；3～4分為較高質(zhì)量研究；5分為高質(zhì)量研究[6]。同時，以是否使用分配隱藏（AC）和意向性分析（ITT）來輔助評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。首先，對于各個研究結(jié)果之間異質(zhì)性的檢驗采用χ2檢驗，如果各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量之后，對于兩組結(jié)果的比較，采用95%置信區(qū)間（CI）下的相對危險度（RR）進(jìn)行分析，同時繪制森林圖。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。最后，采用倒漏斗圖聯(lián)合Egger’s法共同檢驗文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索流程

初步檢索得到215篇文獻(xiàn)，排除綜述類、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)47篇；閱讀題目和摘要后，排除非RCT、非首次器官移植、維持免疫抑制方案或免疫誘導(dǎo)抑制劑不符要求、非腎移植后即刻用藥的文獻(xiàn)132篇；閱讀全文后，排除缺乏結(jié)局指標(biāo)、有明顯錯誤、原始數(shù)據(jù)缺失、觀察期內(nèi)改變用藥劑量或用藥方案的文獻(xiàn)31篇，最終納入5篇（項）研究[7-11]。

2.2納入研究基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果

納入的5項研究共計594例患者，其中試驗組302例，對照組292例。納入研究基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1　納入研究基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果Tab 1　General information of included litetatures and quality evaluation results

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1急性排異反應(yīng)發(fā)生率5項研究報道了急性排異反應(yīng)發(fā)生率，試驗組急性排異反應(yīng)發(fā)生率為13.58%（41/302），對照組急性排異反應(yīng)發(fā)生率為10.96%（32/292）[7-11]。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（P＝0.64，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者急性排異反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.26，95%CI（0.82，1.93），P＝0.30]。

圖1　兩組患者急性排異反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of acute rejection in 2groups

2.3.2移植物丟失率5項研究報道了移植物丟失率，試驗組移植物丟失率為6.95%（21/302），對照組移植物丟失率為7.19%（21/292）[7-11]。各研究間有異質(zhì)性（P＝0.07，I2＝54%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者移植物丟失率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.91，95%CI（0.32，2.55），P＝0.85]。

圖2　兩組患者移植物丟失率的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis of gaft loss rate in 2 groups

2.3.3死亡率4項研究報道了死亡率，試驗組死亡率為2.72%（7/257），對照組死亡率為3.17%（8/252）[8-11]。各研究間無異質(zhì)性（P＝0.36，I2＝7%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.87，95%CI（0.34，2.22），P＝0.77]。

圖3　兩組患者死亡率的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis of mortality rate in 2 groups

2.3.4感染率3項研究報道了感染率，試驗組感染率為1.55%（3/193），對照組感染率為13.47%（26/193）[9-11]。各研究間無異質(zhì)性（P＝0.67，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組感染率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.13，95%CI（0.04，0.40），P＜0.001]。

圖4　兩組患者感染率的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis of infection rate in 2 groups

2.4發(fā)表偏倚

以急性排異反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)，分別采用倒漏斗圖（圖5）和Egger’s法進(jìn)行定性分析和定量分析。由圖5可知，左右散點(diǎn)分布不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚；采用Egger’s法進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚[RR＝0.638，95%CI（－2.628，3.903），P＝0.578]。

圖5　急性排異反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 5　Inverted funnel plot of the incidence of acute rejection

3　討論

自1954年首次成功完成人腎移植術(shù)以來，人類與移植術(shù)后排異反應(yīng)的斗爭就從未停止。免疫抑制劑已成為腎移植后抗排異治療中不可缺少的一部分，然而其臨床用藥選擇面臨的爭議也很多，包括TOR-I或CNI的選擇、CNI中Tac與環(huán)胞素A的選擇、用藥劑量高低的選擇、即刻應(yīng)用或轉(zhuǎn)換應(yīng)用的選擇、二聯(lián)用藥或三聯(lián)用藥的選擇、免疫誘導(dǎo)抑制劑的選擇等。選擇不同的藥物治療對用藥后的療效與安全性均會產(chǎn)生一定程度的影響。比如，采用不同的免疫抑制劑維持治療方案其臨床療效不同。姜麗萍等[12]的研究表明，MMF類免疫抑制方案比硫唑嘌呤方案具有更低的急性排異反應(yīng)發(fā)生率；另外，不同免疫誘導(dǎo)藥物對腎移植后療效也會有一定影響。基于此，本文將研究角度設(shè)定在SRL與Tac的對比上，納入研究對各組病例的性別、年齡等因素進(jìn)行控制，確保各項研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)基本一致，使得各研究基線可比。與以往研究不同的是，本研究還對其他相關(guān)因素進(jìn)行了控制，包括納入研究均為相同的三聯(lián)免疫抑制方案，使用相同的免疫誘導(dǎo)抑制劑，且SRL或Tac的使用均為腎移植術(shù)后即刻用藥、劑量正常。由于本研究對文獻(xiàn)納入條件進(jìn)行了嚴(yán)格限制，因此排除了多項2011年以后發(fā)表的RCT，而僅納入5篇質(zhì)量較高的早期臨床試驗。

Tac通過對鈣調(diào)磷酸酶的抑制作用來達(dá)到抗排異效果，但該藥會增強(qiáng)入球小動脈收縮、引起腎小管間質(zhì)發(fā)生纖維化或萎縮、縮小血管腔，最終對患者產(chǎn)生腎毒性。SRL則是通過抑制細(xì)胞由Gi期向S期轉(zhuǎn)化，阻斷與白細(xì)胞介素-2的結(jié)合，使得Tc、Td細(xì)胞無法成為具有致敏性的T淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫抑制的作用。由于SRL不具有腎毒性，因此被許多人用作CNI類藥物的替代療法。

本次Meta分析結(jié)果顯示，在聯(lián)合用藥（MMF+Pred+Thy）相同的情況下，兩組患者急性排異反應(yīng)發(fā)生率、移植物丟失率和死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但是，相比Tac，腎移植后使用SRL可以顯著降低患者感染率，提示腎移植術(shù)后使用SRL安全性較好。SRL降低術(shù)后感染發(fā)生率的原因可能與SRL抵抗巨細(xì)胞病毒有關(guān)。腎移植后感染主要由巨細(xì)胞病毒引起，關(guān)于SRL抗病毒感染的作用機(jī)制有兩種觀點(diǎn)：一種觀點(diǎn)認(rèn)為SRL可以通過抑制病毒mRNA翻譯蛋白質(zhì)，從而抑制病毒復(fù)制[13]；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，SRL對機(jī)體自身固有免疫會產(chǎn)生一定程度的刺激，通過促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗病毒感染的作用[14]。另外，有研究表明，相比使用Tac或環(huán)孢霉素者，使用SRL治療的患者發(fā)生新的鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險明顯降低，推測其可能存在某種特殊的抗腫瘤活性[15]。

本研究存在以下不足：首先，由于此次系統(tǒng)評價納入的研究都是來自亞洲地區(qū)之外的臨床試驗，缺乏亞洲尤其是我國腎移植患者的臨床資料，而王葉新等[15]提出，腎移植患者Tac血藥濃度與亞洲人群MDR1 C3435T基因多態(tài)性相關(guān)，故在臨床應(yīng)用中免疫抑制方案的確定應(yīng)結(jié)合國內(nèi)患者實際體質(zhì)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，尤其要注意Tac血藥濃度的監(jiān)測。其次，由于納入研究報道的均為腎移植后早期發(fā)生的不良反應(yīng)，由此得出的結(jié)論也只是對腎移植后早期療效和安全性的分析，長期臨床效果的對比還有待進(jìn)一步觀察。另外，越來越多的研究證實，足量MMF聯(lián)合低劑量Tac的免疫抑制方案在避免發(fā)生急性排異反應(yīng)的同時，還能減少由于使用Tac導(dǎo)致的新發(fā)糖尿病、高血脂、腎毒性等不良反應(yīng)[16-17]，而本研究得出的結(jié)論是基于正常劑量的臨床試驗數(shù)據(jù)，缺乏不同劑量下SRL與Tac的療效對比。最后，需要特別注意的一點(diǎn)是，Meta分析是基于文獻(xiàn)的二次研究，不可避免會受到納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量的影響。本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，倒漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚。基于上述不足，在參考此次Meta分析的結(jié)果時，需要結(jié)合臨床實際情況，謹(jǐn)慎對待。未來關(guān)于腎移植后SRL與Tac臨床效果的比較研究，應(yīng)注重提高設(shè)計合理性與質(zhì)量、加大研究樣本量、延長觀察周期、擴(kuò)大試驗對象來源范圍，從而提高臨床數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。

綜上所述，在聯(lián)合用藥相同的情況下，相比Tac，腎移植術(shù)后抗排異治療中使用SRL具有相同的抗排異效果，且不改變移植物丟失率和患者死亡率，還能降低患者用藥后的感染風(fēng)險，安全性較高。

[1]Ekberg H，Bernasconi C，N?ldeke J，et al.Cyclosporine，tacrolimus and sirolimus retain their distinct toxicity profiles despite low doses in the Symphony study[J].Nephrology Dialysis Transplantation，2010，25（6）：2004.

[2]Sehgal SN.Rapamune?（RAPA，rapamycin，sirolimus）：mechanism of action immunosuppressive effect results from blockade of signal transduction and inhibition of cell cycle progression[J].Clinical Biochemistry，1998，31（5）：335.

[3] 吳斌，吳逢波，盧靜，等.腎移植術(shù)后TOR-I替代CNI免疫抑制治療的Meta分析[J].中國藥房，2011，22（34）：3229.

[4]王沫.腎移植術(shù)后初期使用西羅莫司同鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相對比的Meta分析[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2014.

[5] 周靜怡，沈毅，程軍，等.腎移植后應(yīng)用西羅莫司和他克莫司的有效性與安全性的薈萃分析[J].中華器官移植雜志，2014，35（10）：584.

[6]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?[J].Controlled Clinical Trials，1996，17（1）：1.

[7]Stegall MD，Larson TS，Prieto M，et al.Kidney transplantation without calcineurin inhibitors using sirolimus [C]//Transplantation Proceedings.Elsevier，2003，35（3）：S125.

[8]Dean PG，Lund WJ，Larson TS，et al.Wound-healing complications after kidney transplantation：a prospective，randomized comparison of sirolimus and tacrolimus1[J]. Transplantation，2004，77（10）：1555.

[9]Larson TS，Dean PG，Stegall MD，et al.Complete avoidance of calcineurin inhibitors in renal transplantation：a randomized trial comparing sirolimus and tacrolimus[J]. Am J Transplant，2006，6（3）：514.

[10]Schaefer H M，Kizilisik AT，F(xiàn)eurer I，et al.Short-term results under three different immunosuppressive regimens at one center[J].Transplant Proc，2006，38（10）：3466.

[11]Glotz D，Charpentier B，Abramovicz D，et al.Thymoglobulin induction and sirolimus versus tacrolimus in kidney transplant recipients receiving mycophenolate mofetil and steroids[J].Transplantation，2010，89（12）：1511.

[12]姜麗萍，胡善聯(lián)，陳文.腎移植免疫抑制治療方案的決策樹分析[J].中國藥房，2007，18（2）：89.

[13]Pengel LH，Liu LQ，Morris PJ.Do wound complications or lymphoceles occur more often in solid organ transplant recipients on mTOR inhibitors?A systematic review of randomized controlled trials[J].Transpl Int，2011，24（12）：1216.

[14]S?emann MD，Haidinger M，Hecking M，et al.The multifunctional role of mTOR in innate immunity：implications for transplant immunity[J].Am J Transplant，2009，9（12）：2655.

[15] 王葉新，崔萌，吳玉波.亞洲人群MDR1 C3435T基因多態(tài)性與腎移植患者他克莫司血藥濃度關(guān)系的Meta分析[J].中國藥房，2015，26（3）：359.

[16] 季曙明，陳江華，譚建明，等.腎移植后嗎替麥考酚酯聯(lián)合低劑量他克莫司加皮質(zhì)激素的應(yīng)用[J].中國組織工程研究，2013，17（5）：777.

[17]Ekberg H，Bernasconi C，N?ldeke J，et al.Cyclosporine，tacrolimus and sirolimus retain their distinct toxicity profiles despite low doses in the symphony study[J].Nephrol Dial Transplantat，2010，25（6）：2004.

（編輯：申琳琳）

Efficacy and Safety of Sirolimus versus Tacrolimus for Anti-rejection after Renal Transplantation：A Metaanalysis

CHEN Xiaojuan，HUANG Xiaoning，LI Yong（School of International Pharmaceutical Business，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

OBJECTIVE：To systematically review the clinical efficacy and safety of sirolimus（SRL）versus tacrolimus（Tac）for anti-rejection after renal transplantation，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Medline，Science Direct，Cochrane library，CJFD，VIP and Wanfang Database，randomized controlled trials（RCT）about SRL（test group）versus Tac（control group）for anti-rejection after renal transplantation were collected.Meta-analysis was performed by using RevMan 5.2 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 5 RCTs were included，involving 594 patients.Results of Meta-analysis showed，there was no significant difference in the incidence of acute rejections[RR＝1.26，95%CI（0.82，1.93），P＝0.30]，graft loss rate[RR＝0.91，95%CI（0.32，2.55），P＝0.85]and mortality rate[RR＝0.87，95%CI（0.34，2.22），P＝0.77]in 2 groups；while the infection rate in test group was significantly lower than control group，the difference was statistically significant[RR＝0.13，95%CI（0.04，0.40），P＜0.001].CONCLUSIONS：Compared with Tac，SRL has the same anti-rejection effect after renal transplantation，not changed graft loss rate and mortality rate，but reduced the infection rate with higher safety.

Tacrolimus；Sirolimus；Renal transplantation；Anti-rejection；Meta-analysis

R692

A

1001-0408（2016）27-3821-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.26

＊碩士研究生。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：471943117@qq. com

副教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、技術(shù)經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：32899784@qq.com

（2015-10-07

2016-07-22）