吉西他濱聯合多西他賽治療非小細胞肺癌療效和安全性的Meta分析

黃景陶，張仲衛，張永民，鄢文強，李志剛（天津市南開醫院胸外科，天津　300100）

吉西他濱聯合多西他賽治療非小細胞肺癌療效和安全性的Meta分析

黃景陶＊，張仲衛，張永民，鄢文強，李志剛（天津市南開醫院胸外科，天津300100）

目的：系統評價吉西他濱聯合多西他賽治療非小細胞肺癌（NSCLC）的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Elsevier數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫和中文科技期刊數據庫，收集吉西他濱聯合多西他賽（試驗組）對比第三代化療藥聯合順鉑（對照組）治療NSCLC療效和安全性的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的臨床研究提取資料，并采用改良的Jadad量表進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入9項RCT，合計1 986例患者。Meta分析結果顯示，兩組患者總有效率[RR＝0.93，95%CI（0.83，1.05），P＝0.27]、1年生存率[RR＝0.97，95%CI（0.87，1.09），P＝0.64]、肝功能損害發生率[RR＝0.35，95%CI（0.06，2.18），P＝0.26]、白細胞減少發生率[RR＝0.80，95%CI（0.57，1.10），P＝0.17]、血紅蛋白下降率[RR＝0.65，95%CI（0.25，1.69），P＝0.38]比較差異均無統計學意義；試驗組患者腎功能損害發生率[RR＝0.09，95%CI（0.02，0.38），P＝0.001]、神經毒性發生率[RR＝0.51，95%CI（0.28，0.94），P＝0.03]顯著低于對照組，而肺損傷發生率[RR＝8.71，95%CI（2.04，37.12），P＝0.003]顯著高于對照組，差異均有統計學意義。結論：吉西他濱聯合多西他賽治療NSCLC的療效與第三代化療藥聯合順鉑相當，但其對患者腎功能及神經系統的損害更小而肺毒性較大。

吉西他濱；多西他賽；非小細胞肺癌；順鉑；Meta分析；隨機對照試驗

非小細胞肺癌（NSCLC）是目前最常見的肺癌類型，其發病率占肺癌總發病率的75%～80%，1年生存率為10%左右[1]。該病具有轉移及擴散時間晚、起病隱匿的特點，患病早期較難發現，約75%的患者發現時已處于中晚期，單純手術治療的遠期效果往往不佳。化療是目前治療該病的主要手段[2]。多西他賽主要作用于微管，引起微管束異常聚合；吉西他濱則通過抑制脫氧胞苷酸干擾DNA合成而殺傷腫瘤細胞。兩藥不同的作用機制和作用周期可能有利于聯合應用。本研究采用Meta分析的方法，系統評價了吉西他濱聯合多西他賽對比第三代化療藥（吉西他濱、多西他賽、長春瑞濱）聯合順鉑治療NSCLC的療效和安全性，以期為臨床決策提供更加可靠和有力的循證醫學證據。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用隨機化隱藏或盲法均納入研究；語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象經組織學或細胞學確診為NSCLC的患者，性別、年齡不限。

1.1.3干預措施試驗組患者給予吉西他濱聯合多西他賽的化療方案；對照組患者給予第三代化療藥聯合順鉑的化療方案。納入研究未涉及手術、放療等基礎治療。

1.1.4結局指標療效指標：①總有效率；②一年生存率。安全性指標：③腎功能損害發生率；④肝功能損害發生率；⑤肺損傷發生率；⑥白細胞減少發生率；⑦血紅蛋白下降發生率；⑧神經毒性發生率。按照世界衛生組織（WHO）實體瘤客觀療效通用指標，總有效率＝[完全緩解（CR）例數+部分緩解（PR）例數]/總例數×100%。CR：可見腫瘤病灶完全消失，維持4周以上；PR：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫徑的乘積縮小50%以上，其他病灶無增大，無新病灶出現，維持4周以上[3]。

1.1.5排除標準①非單純治療NSCLC，患者還合并其他疾病或是治療轉移后部位的癌癥；②多藥聯合序貫治療肺癌的研究；③數據不明確，且無法與原作者聯系獲得的研究；④文章雷同，數據重復的研究。

1.2檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Elsevier數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫和中文科技期刊數據庫，檢索時限均從各數據庫建庫起至2014年12月。中文數據庫采用主詞進行檢索，檢索詞包括“吉西他濱”“澤菲”“健擇”“雙氟脫氧胞苷”“多西他賽”“多西他塞”“艾素”“泰素帝”“多帕菲”“肺癌”；英文數據庫采用題目-摘要-關鍵詞方式進行檢索，檢索詞包括“Gemcitabine”“Docetaxel”“Lung cancer”“Cisplatin”“Carboplatin”“Oxaliplatin”“Nedaplatin”。

1.3資料提取與質量評價

由兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、進行資料提取與質量評價，并交叉核對，如遇分歧討論解決。提取的資料包括：第一作者與發表年限，病例數，患者年齡和性別、診斷標準、干預措施、療程、結局指標。

納入研究的方法學質量采用改良的Jadad量表進行評價，從隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、失訪與退出4個方面計分，同時考察納入研究是否進行選擇性報道研究結果以及其他偏倚來源。總分為7分，其中1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.4統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行統計分析。以相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）為效應分析統計量，采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，若各研究間無統計學異質性（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2　結果

2.1納入研究基本信息

按照相應檢索式進行檢索，初檢出文獻989篇，剔除重復文獻后，進一步閱讀題目和全文，剔除不符合納入標準的研究，最后進行Jadad評分，排除不符合Jadad評分標準的文獻，最終納入9篇（項）研究，合計1 986例患者[4-12]。納入研究發表年份為2001－2013年，例數為62～413例，年齡為28～76歲，試驗組患者均給予吉西他濱+多西他賽治療；對照組患者給予長春瑞濱[4，9，11]、吉西他濱[5-7]、多西他賽[8，10，12]+順鉑治療。療程為42～126d。

2.2方法學質量評價結果

納入研究均為RCT，3項研究報道了隨機序列產生方法[9-11]，6項研究報道了失訪和退出[7-12]，所有研究均未提及隨機化隱藏、盲法、是否選擇性報道結果和其他偏倚來源。3項研究得分為3分[9-11]，3項研究得分為2分[7-8，12]，其余得分為1分，均為低質量研究。

2.3Meta分析結果

2.3.1總有效率9項研究報道了總有效率，其中試驗組934例，總有效319例；對照組976例，總有效358例[4-12]。各研究間無統計學異質性（P＝0.78，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，兩組患者總有效率比較差異無統計學意義[RR＝0.93，95%CI（0.83，1.05），P＝0.27]，提示吉西他濱聯合多西他賽治療NSCLC的療效與第三代化療藥聯合順鉑的療效相當。

圖1　兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plots of Meta-analysis of total effective rate in 2groups

2.3.21年生存率6項研究報道了1年生存率，其中試驗組737例，1年以上生存人數309例；對照組758例，1年以上生存人數327例[6，8-12]。各研究間無統計學異質性（P＝0.44，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者1年生存率比較差異無統計學意義[RR＝0.97，95%CI（0.87，1.09），P＝0.64]。

圖2　兩組患者1年生存率的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plots of Meta-analysis of 1-year survival rate in 2 groups

2.3.3腎功能損害發生率5項研究（951例患者）報道了腎功能損害發生率，可通過尿素氮、肌酐、蛋白尿的出現等評價腎損傷程度，其中試驗組475例，腎功能損害0例；對照組476例，腎功能損害20例[5-7，9，11]。各研究間無統計學異質性（P＝0.73，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者腎功能損害發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.09，95%CI（0.02，0.38），P＝0.001]。

圖3　兩組患者腎功能損害發生率的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plots of Meta-analysis of the incidence of renal damage in 2groups

2.3.4肝功能損害發生率4項研究報道了肝功能損害發生率，其中試驗組332例，肝功能損害1例；對照組332例，肝功能損害4例[5-6，11-12]。各研究間無統計學異質性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者肝功能損害發生率比較差異無統計學意義[RR＝0.35，95%CI（0.06，2.18），P＝0.26]。

圖4　兩組患者肝功能損害發生率的Mata分析森林圖Fig 4　Forest plots of Meta-analysis of the incidence of liver damage in 2groups

2.3.5白細胞減少發生率4項研究報道了白細胞減少發生率，其中試驗組185例，白細胞減少43例；對照組196例，白細胞減少58例[5-7，12]。各研究間無統計學異質性（P＝0.22，I2＝33%），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者白細胞減少發生率比較差異無統計學意義[RR＝0.80，95%CI（0.57，1.10），P＝0.17]。

圖5　兩組患者白細胞減少發生率的Mata分析森林圖Fig 5　Forest plots of Meta-analysis of the incidence of leukopenia in 2groups

2.3.6血紅蛋白下降發生率3項研究報道了血紅蛋白下降發生率，其中試驗組216例，血紅蛋白下降6例；對照組224例，血紅蛋白下降10例[5-6，8]。各研究間無統計學異質性（P＝0.66，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組患者血紅蛋白下降發生率比較差異無統計學意義[RR＝0.65，95%CI（0.25，1.69），P＝0.38]。

圖6　兩組患者血紅蛋白下降發生率的Mata分析森林圖Fig 6　Forest plots of Meta-analysis of the incidence of anemia in 2groups

2.3.7肺損傷發生率3項研究報道了肺損傷發生率，其中試驗組415例患者，肺損傷16例；對照組416例患者，肺損傷1例[9，11-12]。各研究間無統計學異質性（P＝0.73，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者肺損傷發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝8.71，95%CI（2.04，37.12），P＝0.003]。

圖7　兩組患者肺損傷發生率的Mata分析森林圖Fig 7　Forest plots of Meta-analysis of the incidence of lung injury in 2groups

2.3.8神經毒性發生率3項研究報道了神經毒性發生率，其中試驗組542例，神經毒性15例；對照組549例，神經毒性29例[8，10-11]。各研究間無統計學異質性（P＝0.54，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患者神經毒性發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.51，95%CI（0.28，0.94），P＝0.03]。

圖8　兩組患者神經毒性發生率的Mata分析森林圖Fig 8　Forest plots of Meta-analysis of the incidence of neurotoxicity in 2groups

3　討論

本系統評價共納入9篇文獻，包括3篇中文文獻和6篇英文文獻，納入研究存在方法學質量不高及不一致的問題。（1）6篇文獻未提到隨機方法，無法判斷隨機方法的采用是否嚴謹合理。（2）所有研究均未提及是否實施分配隱藏。有研究結果表明，在分配隱藏不清楚的試驗中比數降低可被夸大30%，在隱藏不充分的試驗中可被夸大41%[13]。（3）所有研究均未描述是否采用盲法，而盲法的實施可以減低主觀性所帶來的偏倚，所以未描述是否采用盲法亦無法完全保障試驗過程的客觀性并可能影響數據的準確性。（4）在納入的9篇文獻中，僅有的3篇中文文獻均未提及失訪與退出，影響了結果數據的完整性。（5）各研究所用的藥物、劑量及其使用療程不完全相同，這種差異構成了方法學異質性的一個重要來源，使得合并分析產生異質性。（6）納入研究可能存在發表偏倚，但由于研究數不足10篇，故未使用漏斗圖進行評估。綜上所述，本研究納入原始研究的總體質量評分較低，在整個分析過程中會存在偏倚；而Meta分析是對既往研究結果的二次研究，其研究結論較大程度上依賴于原始研究的合理性、真實性與可靠性，故本研究結論亦需要更高質量的研究進行驗證。

以鉑類為基礎聯合第三代化療藥物治療晚期NSCLC已成為標準的治療方案[14]，其中以長春瑞濱+順鉑（NP）方案應用最為廣泛[15]。資料顯示，以吉西他濱+順鉑（GP）、長春瑞濱+順鉑（NP）、多西他賽+順鉑（DP）方案用于晚期NSCLC的治療有協同作用[16]，各方案的一線治療療效為25%～50%[17-18]。但是，含鉑治療方案在取得療效的同時會產生消化道反應、骨髓抑制、腎毒性等不良反應，使長期應用的患者產生不適。因此，在NSCLC的治療中使患者得到較好的生存質量也是臨床需要解決的重要而現實的問題。另外，長期應用也會對此類聯合方案產生耐藥性，這就需要有效的替代鉑類的藥物。隨著臨床研究的不斷進展，人們發現非鉑類方案同樣具有良好的效果，同時對鉑類耐藥的患者亦有效，可以成為標準的二線治療方案。

腎臟具有調節人體電解質濃度、維持酸堿平衡、排泄體內代謝廢物的作用。造成腎功能損傷的因素有濫用藥物、經常憋尿、飲水過少、暴飲暴食等。在含有腎功能損害分析的5項研究中，試驗組患者腎功能損傷發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義，且各單項RCT也顯示，試驗組患者腎功能損傷發生率顯著低于對照組。提示吉西他濱聯合多西他賽治療NSCLC對患者腎功能影響較小。

肝臟是人體消化系統中最大的消化腺，也是新陳代謝的重要器官，還具有解毒功能。造成肝功能損害的主要原因有感染寄生蟲、化學藥品、免疫功能異常、營養不足、血液循環障礙等。在含有肝功能損害分析的4項研究中，兩組患者肝功能損傷發生率比較差異無統計學意義，其中2項RCT各組肝功能損傷為0例[5，11]，另2項RCT結果為試驗組患者肝功能損傷發生率低于對照組，但差異無統計學意義[6，12]。提示吉西他濱聯合多西他賽與第三代化療藥聯合順鉑的肝功能損害無顯著差異。

值得注意的是3篇提示肺損傷的研究，本次Meta分析結果表明，對照組患者肺損傷發生率顯著低于試驗組，差異有統計學意義。文獻中提及的肺損傷包括肺炎、間質性肺疾病（ILD），其發生可能與性別、種族、療程階段、吸煙史有關，且每周（day 1 and day 8）高劑量給予吉西他濱和多西他賽與間質性肺疾病的發生率亦顯著相關[12]。Popa IE等[19]提出ILD的發生可能與近期進行過放射治療有關，而在Katakami N[12]等的試驗中ILD的發生與近期化療與否并無關聯。綜上所述，學者們對肺損傷的原因尚無統一意見，確切的發病機制也還不明確，需要進一步探討。

化療藥物可損傷神經系統的任何部位，其所致神經毒性主要累及周圍神經，并成為目前某些藥物劑量限制或停止使用的直接原因，對患者的身心健康乃至生活質量產生不同程度的影響。在報道了神經毒性的3項RCT中，1項利于吉西他濱聯合多西他賽[11]，2項差異無顯著性[8，10]。但因利于吉西他濱聯合多西他賽的RCT樣本量較大，故使整體有顯著性差異，形成吉西他濱聯合多西他賽的神經毒性發生率低于第三代化療藥聯合順鉑的結果。

本次Meta分析結果表明，兩組患者總有效率、1年生存率比較差異無統計學意義，說明以鉑類為基礎聯合第三代化療藥物治療NSCLC相較于吉西他濱聯合多西他賽并沒有顯示出更佳的生存優勢。安全性方面，試驗組患者腎功能損害發生率、神經毒性發生率顯著低于對照組，肺損傷發生率顯著高于對照組，而兩組患者肝功能損害發生率和血液系統不良反應發生率比較差異無統計學意義，說明與第三代化療藥聯合順鉑相比，吉西他濱聯合多西他賽方案對患者腎功能及神經系統的影響較小而肺毒性較大，肝毒性和血液系統毒性差別不大。

綜上所述，吉西他濱聯合多西他賽治療NSCLC療效與第三代化療藥聯合順鉑相當，對腎功能及神經的影響更小而對肺毒性較大。受納入文獻數量和質量的限制，此研究結論有待大樣本、多中心、高質量的RCT進一步驗證。

[1]邢鐠元，石遠凱.2011年晚期非小細胞肺癌診療規范中藥物應用解讀[J].中國新藥雜志，2011，20（17）：1643.

[2] 過為，李健華，王峰，等.奈達鉑聯合化療治療晚期非小細胞肺癌療效和安全性的Meta分析[J].中國循證醫學雜志，2013，13（1）：47.

[3]曾林淼，鄭海倫，彭錦蕓，等.康萊特聯合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌有效性和安全性的Meta分析[J].中國循證醫學雜志，2014，14（7）：827.

[4]劉萬濤，程剛，任振東.吉西他濱聯合多西紫杉醇新輔助化療方案對晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察[J].醫學前沿，2013（9）：128.

[5]張西，李浩，周崇明，等.吉西他濱聯合多西紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌41例[J].中國藥業，2012，21（A01）：3.

[6]王亞蘭，于煥新，艾潔.吉西他濱聯合順鉑與聯合多西紫杉醇治療非小細胞肺癌的隨機對照研究[J].腫瘤基礎與臨床，2008，21（2）：133.

[7]Rubio JC，Vázquez S，Vázquez F，et al.A phase II randomized trial of gemcitabine-docetaxel versus gemcitabine-cisplatin in patients with advanced non-small cell lung carcinoma[J].Cancer Chemother Pharmacol，2009，64（2）：379.

[8]Georgoulias V，Samonis G，Papadakis E，et al.Comparison of docetaxel/cisplatin to docetaxel/gemcitabine as first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer：early results of a randomized trial[J].Lung Cancer，2001，34（Suppl 4）：S47.

[9]Pujol JL，Breton JL，Gervais R，et al.Gemcitabine-docetaxel versus cisplatin-vinorelbine in advanced or metastatic non-small-cell lung cancer：a phaseⅢstudy addressing the case for cisplatin[J].Ann Oncol，2005，16（4）：602.

[10]Georgoulias V，Papadakis E，Alexopoulos A，et al.Platinum-based and non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer：a randomised multicentre trial[J].Lancet，2001，357（9267）：1478.

[11]Georgoulias V，Ardavanis A，Tsiafaki X，et al.Vinorelbine plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer：a phaseⅢrandomized trial[J].J Clin Oncol，2005，23（13）：2937.

[12]Katakami N，Takiguchi Y，Yoshimori K，et al.Docetaxel in combination with either cisplatin or gemcitabine in unresectable non-small cell lung carcinoma：a randomized phaseⅡstudy by the Japan lung cancer cooperative clinical study group[J].J Thorac Oncol，2006，1（5）：447.

[13]Vickers A，Goyal N，Harland R，et al.Do certain countries produce only positive results?A systematic review of controlled trials[J].Control Clin Trials，1998，19（2）：159.

[14] 谷俊東，趙輝，朱思偉，等.卡鉑對比順鉑聯合第三代化療藥一線治療晚期NSCLC的Meta分析[J].中國癌癥雜志，2010，20（10）：726.

[15]任翼，田大力.非小細胞肺癌體外藥敏試驗與術后NP方案化療療效的相關性研究[J].臨床醫學，2009，29（12）：65.

[16]劉淑俊，邸立軍，王潔，等.國產鹽酸吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2003，25（6）：584.

[17]Comella P，Frasci G，Panza N，et al.Randomixed trial comparing cisplatin，gemcitabine，and vinorelbine with elther cisplatin and gemcitabine of cisplatin and vinorelbine in advanced non-small cell lung cancer：interim analysis of a phaseⅡtrial of the southern Italy cooperative oncology group[J].JCL in Oncol，2000，18（7）：1451.

[18]李本全，李發強，劉阿海，等.NP與EP方案治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].臨床肺科雜志，2008，13（3）：313.

[19]Popa IE，Stewart K，Smith FP，et al.A phaseⅡtrial of gemcitabine and docetaxel in patients with chemotherapynaive advanced non-small cell lung carcinoma[J].Cancer，2002，95（8）：1714.

（編輯：申琳琳）

Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Gemcitabine Combined with Docetaxel in the Treatment of Nonsmall Cell Lung Cancer

HUANG Jingtao，ZHANG Zhongwei，ZHANG Yongmin，YAN Wenqiang，LI Zhigang（Dept.of Thoracic Surgery，Nankai Hospital of Tianjin，Tianjin 300100，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of gemcitabine combined with docetaxel in the treatment of non-small cell lung cancer（NSCLC），and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，Cochrane Library，Elsevier，CJFD，Wangfang Database and VIP，randomized controlled trials（RCT）about the efficacy and safety of gemcitabine combined with docetaxel（test group）versus the 3rd generation chemotherapeutic agents combined with cisplatin（control group）in the treatment of NSCLC were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after quality evaluation by modified Jadad scale.RESULTS：Totally 9 RCTs were included，involving 1 986 patients.Results of Meta-analysis showed，there were no significant differences in the total effective rate[RR＝0.93，95%CI（0.83，1.05），P＝0.27]，1-year survival rate[RR＝0.97，95%CI（0.87，1.09），P＝0.64]，the incidences of liver dysfunction[RR＝0.35，95%CI（0.06，2.18），P＝0.26]and leukopenia[RR＝0.80，95%CI（0.57，1.10），P＝0.17]and decreased rate of hemoglobin[RR＝0.65，95%CI（0.25，1.69），P＝0.38]in 2 groups；the incidences of liver dysfunction[RR＝0.09，95%CI（0.02，0.38），P＝0.001]and neurotoxicity in test group were significantly lower than control group，while the incidence of lung injury[RR＝8.71，95%CI（2.04，37.12），P＝0.003] was significantly higher than control group，the differences were statistically significant.CONCLUSIONS：Gemcitabine combined with docetaxel shows similar efficacy to the 3rd generation chemotherapeutic agents combined with cisplatin in the treatment of NSCLC，less effect on renal function and nerve while high on pulmonary toxicity.

Gemcitabin；Docetexal；Non-small cell lung cancer；Cisplatin；Meta-analysis；Randomized controlled trial

R734.2；R979.1+9

A

1001-0408（2016）27-3825-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.27

＊副主任醫師，碩士。研究方向：胸部腫瘤。電話：022-27435833。E-mail：Huangjt31@163.com

（2015-10-07

2016-06-22）