HPLC法同時測定丹知青娥片中4種成分的含量Δ

楊　帆，于卉娟，王亞靜，楊君君，張波泳，王躍飛#，柴　欣（.天津中醫藥大學中醫藥研究院/天津市現代中藥重點實驗室，天津　30093；2.天津國際生物醫藥聯合研究院中藥新藥研發中心，天津　300457）

HPLC法同時測定丹知青娥片中4種成分的含量Δ

楊帆1，2＊，于卉娟1，2，王亞靜1，楊君君1，2，張波泳1，2，王躍飛1，2#，柴欣1，2（1.天津中醫藥大學中醫藥研究院/天津市現代中藥重點實驗室，天津300193；2.天津國際生物醫藥聯合研究院中藥新藥研發中心，天津300457）

目的：建立同時測定丹知青娥片中補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂苷、異補骨脂苷含量的方法。方法：采用高效液相色譜法。色譜柱為Eclipse XDB-C18，流動相分別為甲醇-水（51∶49，V/V）（等度洗脫分析補骨脂素和異補骨脂素）、乙腈-0.1%甲酸水溶液（12∶88，V/V）（等度洗脫分析補骨脂苷和異補骨脂苷），流速為1.0 ml/min，檢測波長為246 nm，柱溫為30℃，進樣量為10 μl。結果：補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂苷和異補骨脂苷的檢測質量濃度線性范圍分別為3.138～200.8、3.175～203.2、3.181～101.8、3.169～101.4 μg/ml（r均為0.999 9）；定量限分別為0.627 5、0.635 0、3.181 0、3.169 0 ng，檢測限分別為0.251 0、0.254 0、1.273 0、1.268 0 ng；精密度、穩定性、重復性試驗的RSD＜2%；加樣回收率分別為95.68%～102.80%（RSD=2.4%，n=6）、95.91%～102.10%（RSD=2.3%，n=6）、98.64%～99.13%（RSD=0.23%，n=6）、100.20%～101.70%（RSD=0.69%，n=6）。結論：該方法操作簡便、結果準確，可用于同時測定丹知青娥片中補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂苷、異補骨脂苷的含量。

丹知青娥片；含量測定；補骨脂素；異補骨脂素；補骨脂苷；異補骨脂苷；高效液相色譜法

丹知青娥片由鹽補骨脂、鹽杜仲、丹參和知母4味中藥材組成，是基于臨床經驗方開發的中藥6類新藥。該方在經典名方青娥丸基礎上，將核桃仁和大蒜替換為丹參和知母，主要用于婦女更年期綜合征的治療。雌激素樣作用是丹知青娥片發揮治療作用的主要藥效機制，因此具有雌激素樣作用的化學成分是丹知青娥片的藥效物質基礎之一。鹽補骨脂是丹知青娥片中的重要藥材，其含有的補骨脂素和異補骨脂素等具有抗腫瘤和雌激素樣作用等［1-3］多種藥理活性。2015年版《中國藥典》（一部）［4］規定：鹽補骨脂藥材“含量測定”項下，以補骨脂素和異補骨脂素總量為指標進行質量控制。

補骨脂中除了含有補骨脂素和異補骨脂素，還含有大量的補骨脂苷和異補骨脂苷［5］。本課題組研究得出補骨脂苷和異補骨脂苷在腸道菌群的代謝作用下發生脫糖基反應生成補骨脂素和異補骨脂素，可導致補骨脂素和異補骨脂素被大量吸收，血藥濃度增加，半衰期延長［6］；高濃度的補骨脂素和異補骨脂素易導致肝臟損害，因此在提取工藝設計時除去了補骨脂苷和異補骨脂苷，避免口服丹知青娥片后大量生成補骨脂素和異補骨脂素，防止肝臟損害的發生。

因此，本課題組在建立丹知青娥片質量標準的過程中，重點關注了補骨脂可能引起的安全性問題，采用高效液相色譜法（HPLC）同時測定丹知青娥片中補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂苷和異補骨脂苷的含量，以期為丹知青娥片的質量控制提供參考。

1　材料

1.1儀器

e2695型HPLC儀，包括2998型光電二極管陣列（PDA）檢測器、Empower色譜工作站（美國 Waters公司）；XS 205型十萬分之一電子天平（瑞士Mettler-Toledo公司）；AL 204型電子天平（瑞士Mettler-Toledo公司）；HS-6150D型超聲波清洗器（天津恒奧科技發展有限公司，功率：150 W，頻率：40 kHz）；TGL-16C型高速臺式離心機（上海安亭科學儀器廠）；Milli-Q型超純水系統（美國Millipore公司）。

1.2藥品與試劑

丹知青娥片（天津中醫藥大學實驗室自制，編號：S1～S4，規格：0.63 g/片；取S1樣品200片粉碎供方法學研究用；取S2～S4樣品各20片粉碎供含量測定用）；補骨脂素對照品（批號：110739-201115，純度＞98%）、異補骨脂素對照品（批號：110738-201313，純度＞98%）均購自于中國食品藥品檢定研究院；補骨脂苷對照品（純度＞98%）、異補骨脂苷對照品（純度＞98%）為本課題組實驗室自制；甲醇、乙腈均為色譜純，甲酸為分析純，水為超純水。

1.3藥材

補骨脂對照藥材（批號：121056-200904）購于中國食品藥品檢定研究院。

2　方法與結果

2.1色譜條件

色譜柱：Eclipse XDB-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇-水（51∶49，V/V）［等度洗脫12 min（補骨脂素和異補骨脂素）］、乙腈-0.1%甲酸水溶液（12∶88，V/V）［等度洗脫20 min（補骨脂苷和異補骨脂苷）］；流速：1 ml/min；檢測波長：246 nm；柱溫：30℃；進樣量：10 μl。

2.2溶液的制備

2.2.1混合對照品溶液①補骨脂素和異補骨脂素的混和對照品溶液（混合對照品溶液A）。取補骨脂素對照品、異補骨脂素對照品各適量，精密稱定，分別置于10 ml棕色量瓶中，加甲醇溶解，稀釋至刻度，制成質量濃度濃度分別為1.004、1.016 mg/ml的單一對照品溶液。精密量取上述單一對照品溶液各2 ml，置于同一10 ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，制成質量濃度分別為200.8、203.2 μg/ml的補骨脂素和異補骨脂素混合對照品溶液，置于－20℃冰箱中，備用。②補骨脂苷和異補骨脂苷的混合對照品溶液（混合對照品溶液B）。取補骨脂苷對照品、異補骨脂苷對照品各適量，精密稱定，分別置于10 ml棕色量瓶中，加甲醇溶解，稀釋至刻度，制成質量濃度分別為1.018、1.014 mg/ml的單一對照品溶液。精密量取上述單一對照品溶液各1 ml，置于同一10 ml量瓶中，加75%甲醇稀釋至刻度，搖勻，制成質量濃度分別為101.8、101.4 μg/ml的補骨脂苷和異補骨脂苷混和對照品溶液，置于－20℃冰箱中，備用。

2.2.2供試品溶液①供試品溶液A。取樣品0.5 g，精密稱定，置于25 ml量瓶中，加入適量甲醇，超聲提取15 min，取出，放至室溫，再用甲醇稀釋至刻度，搖勻，以半徑為6 cm、14 000 r/min離心10 min，取上清液，即得供試品溶液A，供測定補骨脂素和異補骨脂素用。②供試品溶液B。取樣品粉末0.5 g，精密稱定，置于25 ml量瓶中，加入75%甲醇適量，超聲提取20 min，取出，放至室溫，稀釋至刻度，搖勻，以半徑為6 cm、14 000 r/min離心10 min，取上清液，即得供試品溶液B，供測定補骨脂苷和異補骨脂苷用。

2.2.3陰性對照溶液①陰性對照溶液A。按樣品的制備工藝和配方比例取缺補骨脂的陰性樣品粉末0.3 g，精密稱定，置于25 ml量瓶中，加入適量甲醇，超聲提取15 min，取出，放至室溫，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，以半徑為6 cm、14 000 r/min離心10 min，取上清液，即得陰性對照溶液A，供測定補骨脂素和異補骨脂素用。②陰性對照溶液B。按樣品的制備工藝和配方比例取缺補骨脂的陰性樣品粉末0.25 g，精密稱定，置于25 ml量瓶中，加入75%甲醇適量，超聲提取20 min，取出，放至室溫，用75%甲醇稀釋至刻度，搖勻，以半徑為6 cm、14 000 r/min離心10 min，取上清液，即得陰性對照溶液B，供測定補骨脂苷和異補骨脂苷用。

2.2.4對照藥材供試品溶液①對照藥材供試品溶液A。取補骨脂對照藥材粉末0.5 g，精密稱定，置于25 ml量瓶中，加入適量甲醇，超聲提取15 min，取出，放至室溫，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，以半徑為6 cm、14 000 r/min離心10 min，取上清液，即得對照藥材供試品溶液A，供測定補骨脂素和異補骨脂素用。②對照藥材供試品溶液B。取補骨脂對照藥材粉末0.5 g，精密稱定，置于25 ml量瓶中，加入適量75%甲醇，超聲提取20 min，取出，放至室溫，用75%甲醇稀釋至刻度，搖勻，以半徑為6 cm、14 000 r/min離心10 min，取上清液，即得對照藥材供試品溶液B，供測定補骨脂苷和異補骨脂苷用。

2.3系統適用性試驗

精密量取“2.2”項下混合對照品溶液、供試品溶液、陰性對照溶液、對照藥材供試品溶液各適量，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜，詳見圖1。由圖1可知，在該色譜條件下，各成分均能達到基線分離，分離度均＞1.5；理論板數以補骨脂素峰計均≥5 000；補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂苷、異補骨脂苷的保留時間分別約為5.545、6.402、9.937、11.687 min。陰性對照溶液在相應出峰位置無干擾，且供試品溶液、各對照品溶液和對照藥材供試品溶液均在相同位置出峰，表明此為補骨脂藥材的真實投料。

2.4線性關系考察

（1）取“2.2.1”項下混合對照品溶液A適量，加甲醇逐級稀釋2、4、8、16、32、64倍，得到一系列不同質量濃度的混合對照品溶液。精密吸取上述系列混合對照品溶液各10 μl，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以質量濃度（x，μg/ml）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標進行線性回歸，得補骨脂素和異補骨脂素的回歸方程和線性范圍，見表1。（2）取“2.2.1”項下混和對照品溶液B適量，加75%甲醇逐級稀釋2、4、8、16、32倍，得到一系列不同質量濃度的混合對照品溶液。精密吸取上述系列混合對照品溶液各10 μl，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以質量濃度（x，μg/ml）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標進行線性回歸，得補骨脂苷、異補骨脂苷的回歸方程和質量濃度線性范圍，見表1。

2.5定量限與檢測限考察

分別取“2.2.1”項下兩種混合對照品溶液各適量，逐步稀釋，按“2.1”項下色譜條件連續進樣測定6次，記錄峰面積。當信噪比為10∶1時，得定量限（LOQ）；當信噪比為3∶1時，得檢測限（LOD），結果詳見表2。

2.6精密度試驗

取“2.2.1”項下兩種混合對照品溶液各適量，按“2.1”項下色譜條件連續進樣測定6次，記錄峰面積，測得日內精密度；再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，連續進樣3 d，記錄峰面積，測得日間精密度。結果，補骨脂素、異補骨脂素峰面積日內精密度的RSD分別為0.25%、0.17%（n=6）；日間精密度的RSD分別為1.3%、1.6%（n=6）；而補骨脂苷和異補骨脂苷均未檢出。表明儀器精密度良好。

2.7穩定性試驗

圖1　高效液相色譜圖A.陰性對照溶液A；B.供試品溶液A；C.補骨脂素對照品溶液；D.異補骨脂素對照品溶液；E.對照藥材供試品溶液A；F.陰性對照溶液B；G.供試品溶液B；H.補骨脂苷對照品溶液；I.異補骨脂苷對照品溶液；J.對照藥材供試品溶液B；1.補骨脂素；2.異補骨脂素；3.補骨脂苷；4.異補骨脂苷Fig 1　HPLC chromatogramsA.reference substance solution A；B.test sample solution A；C.reference substance solution of psoralen；D.reference substance solution of isopsoralen；E.test sample solution of control medicine A；F.negative reference substance solution B；G.test sample solution B；H.reference substance solution of psoralenoside；I.reference substance solution of isopsoralenoside；J.test sample solution of control medicine B；1.psoralen；2.isopsoralen；3.psoralenoside；4.isopsoralenosid

表1　回歸方程與線性范圍Tab 1　Regression equations and linear ranges

取“2.2.2”項下供試品溶液A、B各適量，分別于室溫下放置0、2、4、6、8、10、12 h時按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果，補骨脂素、異補骨脂素峰面積的RSD分別為1.8%、1.3%（n=7）；補骨脂苷和異補骨脂苷均未檢出。表明供試品溶液在室溫下12 h內基本穩定。

表2　檢測限與定量限測定結果Tab 2　Determination results of detection limit and quantitation limit

2.8重復性試驗

取樣品（編號：S1）粉末適量，分別按“2.2.2”項下供試品溶液A和供試品溶液B的方法制備不同的供試品溶液，各6份，再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算平均含量。結果，補骨脂素、異補骨脂素的平均含量分別為1.10、1.00 mg/g，RSD分別為1.2%、0.93%（n=6）；而補骨脂苷和異補骨脂苷均未檢出。表明本方法重復性良好。

2.9加樣回收率試驗

取已知含量的樣品（編號：S1）粉末適量，共6份，每份約0.25 g，精密稱定，分別置于25 ml量瓶中，分別精密加入補骨脂素對照品溶液1.4 ml、異補骨脂素對照品溶液1.2 ml、混合對照品溶液B 1.6 ml，分別按“2.2.2”項下供試品溶液A和供試品溶液B的方法制備供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算加樣回收率，結果詳見表3。

表3　加樣回收率試驗結果（n=6）Tab 3　Results of recovery tests（n=6）

2.10樣品含量測定

取3個編號的樣品粉末各適量，按“2.2.2”項下供試品溶液A和供試品溶液B的方法分別制備供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算樣品中各成分含量（每片樣品質量按0.63 g計），結果詳見表4。

3　討論

3.1丹知青娥片中檢測指標的選擇

表4　樣品含量測定結果（n=2，mg/片）Tab 4　Results of contents determination of samples（n=2，mg/tablet）

鹽補骨脂是丹知青娥片中的主藥之一，有文獻報道測定制劑或藥材中補骨脂素或異補骨脂素含量［7-9］，但鮮有文獻報道制劑中補骨脂苷和異補骨脂苷的檢測。近年來，補骨脂的肝臟毒性受到研究人員的廣泛關注。有文獻報道了給予去卵巢術造模的每只SD大鼠每日灌服補骨脂水提液4 ml（內含補骨脂生藥約1.6 g）12周，肝細胞出現混濁腫脹和脂肪變性，個別區域可見肝細胞壞死［10］；人在服用不同劑量的補骨脂或含有補骨脂的中成藥后會引起急性膽汁淤積型肝炎或急性肝炎［11-12］，補骨脂中的補骨脂素或異補骨脂素等相關成分可能是引起肝臟毒性的主要化學成分。Wang X［13］等研究表明，雄性大鼠連續灌胃28 d（40 mg/kg）補骨脂素或異補骨脂素，表現出一定的肝臟毒性。補骨脂苷和異補骨脂苷在腸道菌群作用下可轉化為補骨脂素和異補骨脂素，因此本課題組對丹知青娥片中補骨脂素和異補骨脂素進行含量測定，對補骨脂苷和異補骨脂苷進行限量檢查研究，以期為丹知青娥片的質量控制提供參考。

3.2提取條件的優化

3.2.1補骨脂素和異補骨脂素提取條件的優化在開展丹知青娥片中補骨脂素和異補骨脂素的含量測定時，本課題組考察了提取溶劑（50%甲醇、75%甲醇、甲醇）、溶劑體積（10、25 ml）、提取時間（10、15、20 min）3個因素對丹知青娥片中補骨脂素、異補骨脂素提取的影響，以優選最佳的供試品溶液制備方法。結果表明，甲醇作為提取溶劑提取補骨脂素和異補骨脂素的含量（分別為1.09、0.964 mg/g）明顯優于50%甲醇和75%甲醇提取效果；不同體積的甲醇提取補骨脂素和異補骨脂素的含量基本一致，故甲醇的提取體積選擇25 ml；進一步考察了超聲時間對補骨脂素和異補骨脂素提取效率的影響，結果基本一致，故超聲處理時間選擇15 min。

3.2.2補骨脂苷和異補骨脂苷提取條件的優化在開展丹知青娥片中補骨脂苷和異補骨脂苷的含量測定時，本課題組亦考察了提取溶劑（50%甲醇、75%甲醇、甲醇）、溶劑體積（10、25、50 ml）、提取時間（10、20、30 min）3個因素對丹知青娥片中補骨脂苷、異補骨脂苷提取的影響，以優選最佳的供試品溶液制備方法。結果表明，不同提取溶劑、不同溶劑體積、不同提取時間分別提取丹知青娥片中補骨脂苷、異補骨脂苷，結果均未檢測到補骨脂苷和異補骨脂苷。根據補骨脂苷和異補骨脂苷的性質，綜合考慮，選擇75%甲醇適量、超聲提取20 min作為補骨脂苷和異補骨脂苷的提取條件。

3.3色譜柱的沖洗

丹知青娥片中含有大量的小極性成分，如丹參中的丹參酮類成分［14］、補骨脂中的補骨脂黃酮和補骨脂酚等成分［15］在色譜柱上強保留，在完成補骨脂素、異補骨脂素的分析（12 min）或者在完成補骨脂苷、異補骨脂苷的分析（20 min）之后，都采用有機相梯度洗脫沖洗色譜柱，目的主要是為了洗脫色譜柱上強保留的低極性成分，避免對后續分析產生影響。

3.4含量限定的制訂

2015年版《中國藥典》（一部）鹽補骨脂的含量測定項下規定：鹽補骨脂中補骨脂素和異補骨脂素的總含量不得＜0.7%［4］，未規定鹽補骨脂中補骨脂苷和異補骨脂苷的含量限度。本研究根據全國各地收集的補骨脂樣品中補骨脂素、異補骨脂素和補骨脂苷、異補骨脂苷的分析結果，進一步結合毒理研究結果及生產放大的實際情況，科學合理地制訂補骨脂素和異補骨脂素的含量下限以及補骨脂苷和異補骨脂苷的含量上限。

綜上所述，本方法操作簡便、結果準確，可用于測定丹知青娥片中補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂苷、異補骨脂苷的含量。

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（編輯：劉柳）

Simultaneous Determination of 4Components in Danzhi Qing'e Tablet by HPLC

YANG Fan1，2，YU Huijuan1，2，WANG Yajing1，YANG Junjun1，2，ZHANG Boyong1，2，WANG Yuefei1，2，CHAI Xin1，2（1.Tianjin State Key Laboratory of Modern Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine/Institute of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.Tianjin International Joint Academy of Biotechnology and Medicine，Research and Development Center of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300457，China）

OBJECTIVE：To establish a method for the contents determination of psoralen，isopsoralen，psoralenoside and isopsoralenoside in Danzhi qing'e tablet.METHODS：HPLC performed on the column of Eclipse XDB-C18with mobile phase of methanol-water（51∶49，V/V）（isocratic elution，for psoralen and isopsoralen）and acetonitrile-0.1%formic acid（12∶88，V/V）（isocratic elution，for psoralenoside and isopsoralenoside）at a flow rate of 1.0 ml/min，the detection wavelength was 246 nm，column temperature was 30℃，and injection volume was 10 μl.RESULTS：The linear range was 3.138-200.8 μg/ml for psoralen（r=0.999 9），3.175-203.2 μg/ml for isopsoralen（r=0.999 9），3.181-101.8 μg/ml for psoralenoside（r=0.999 9）and 3.169-101.4 μg/ml for isopsoralenoside（r=0.999 9）；RSDs of precision，stability and reproducibility tests were lower than 2%；limits of quantitation were 0.627 5 ng，0.635 0 ng，3.181 0 ng and 3.169 0 ng，the limits of detection were 0.251 0 ng，0.254 0 ng，1.273 0 ng and 1.268 0 ng；recoveries were 95.68%-102.80%（RSD=2.4%，n=6），95.91%-102.10%（RSD=2.3%，n=6），98.64%-99.13%（RSD=0.23%，n=6）and 100.20%-101.70%（RSD=0.69%，n=6），respectively.CONCLUSIONS：The method is simple and accurate，and can be used for the simultaneous determination of psoralen，isopsoralen，psoralenoside and isopsoralenoside in Danzhi qing'e tablet.

Danzhi qing'e tablet；Content determination；Psoralen；Isopsoralen；Psoralenoside；Isopsoralenoside；HPLC

R917

A

1001-0408（2016）27-3832-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.29

國家自然科學基金資助項目（No.81403060）；“重大新藥創制”科技重大專項項目（No.2014ZX09304307001）

＊碩士研究生。研究方向：中藥質量分析。電話：022-59596161。E-mail：695068480@qq.com

副研究員，博士。研究方向：中藥藥效物質基礎及質量控制。E-mail：Wangyuefei_2006@hotmail.com

（2016-03-17

2016-06-14）