肺移植術后肺接合菌病1例

袁小玲， 郭偉洪， 呂燕華， 繆卓峰， 林宇鵬， 夏秀瓊， 黃錫坤

·病例報告·

肺移植術后肺接合菌病1例

袁小玲， 郭偉洪， 呂燕華， 繆卓峰， 林宇鵬， 夏秀瓊， 黃錫坤

肺移植術； 接合菌病，肺； 診斷； 治療

肺接合菌病（zygomycosis）是接合菌屬侵襲肺部引起的較罕見的真菌病。近期本院收治1例肺移植術后并發肺接合菌病患者，用泊沙康唑口服聯合兩性霉素B霧化治療獲得成功，現報道如下。

1　臨床資料

患者男，69歲。反復氣促4年余，再發加重3 d于2015年7月27日入院。入院診斷：①特發性肺動脈高壓； ②肺動脈血栓形成；③慢性肺源性心臟病，心律失常，竇性心動過速，偶發室性早搏， 心功能Ⅲ級。患者有肺移植適應證，于2015年7月29日在我院行雙側序貫式同種異體肺移植聯合右側肺動脈切開取栓術。

術后第5天出現低熱，體溫38 ℃，無咳嗽、咯痰（考慮與移植肺的咳嗽反射消失有關），查血象，WBC 12.12×109/L，NE 0.894 1，Hb 120 g/ L，PLT：87 ×109/L，胸部CT示右下肺內側基底段小片狀實變灶，邊緣模糊，內見結節狀內容物及“空氣半月征”，周圍肺野伴磨玻璃樣滲出灶，考慮右下肺真菌感染（曲霉球），見圖1。術后第1和第5天氣管鏡見右側支氣管血性分泌物流出，右側支氣管吻合口及以下覆蓋壞死物，黏膜表面可見霉菌樣短毛絨樣物，見圖2。 微生物檢查：分別于8月1日、8月5日、8月7日、8月11日先后4次經支氣管鏡留取右側支氣管及其以下呼吸道分泌物、支氣管黏膜壞死物，分離培養出霉菌，菌種鑒定均為同一菌種：毛霉科，犁頭霉屬，藍色犁頭霉，未分離出其他致病菌。血、尿、導管等細菌及真菌培養無菌生長。

圖1　胸部CT圖像Figure 1 Chest CT scan image

術后抗感染經驗性覆蓋細菌（哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，靜脈滴注，每8小時1次，連續12 d）、病毒（更昔洛韋0.25 g/d，靜脈滴注，連續21 d）、真菌（米卡芬凈100 mg，靜脈滴注，兩性霉素B25 mg 霧化吸入每日2次），予他克莫司、嗎替麥考酚酯、甲潑尼龍抗排斥，并定期纖維支氣管鏡（纖支鏡）清理氣道壞死物及對癥治療。術后5 d發現右側支氣管吻合口及以下覆蓋霉菌樣短毛絨樣物并分離出霉菌后，臨床高度懷疑毛霉感染，因米卡芬凈抗菌譜不能覆蓋毛霉菌，遂加用泊沙康唑400 mg，口服，每日2次，微生物結果回報為犁頭霉感染后停用米卡芬凈，繼續泊沙康唑聯合兩性霉素B目標治療。 8 d后支氣管鏡下見右側支氣管吻合口短毛絨樣物消失，壞死物及血性分泌物減少。治療2個月后于10月8日復查胸部CT示右下肺感染及胸腔積液吸收。泊沙康唑連續使用4個月后停藥，總劑量96 000 mg。兩性霉素B連續霧化吸入2周后減量（25 mg 霧化吸入，每日2次，周1、3、5療法），持續3個月后停藥，共使用4個月。治療期間患者他克莫司FK506濃度有波動，每周根據FK506濃度調整他克莫司藥量，治療期間無惡心、嘔吐等不良反應出現，肝腎功能正常，痰菌清除。

圖2　支氣管鏡檢查圖像Figure 2 Bronchoscopy examination

2　討論

肺接合菌病是罕見的且有較高病死率的肺部真菌感染，早期文獻報道病死率可達100 %[1]。接合菌病的致病菌屬大多為接合菌綱下的毛霉目。由毛霉目引起的病變稱為毛霉病，最常見的致病種屬為毛霉屬、根霉屬和犁頭霉屬。

毛霉病是人類最常見的接合菌病，病情較重，主要發生在免疫抑制宿主。實體器官移植尤其是肺移植、應用免疫抑制劑、糖尿病等是該病的易感人群。該病一般急性或亞急性起病，病情通常比較嚴重。臨床表現有發熱、咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困難等，常見的影像學表現為進行性、均質性肺葉或肺段的實變，也可表現為單個或多發性肺結節或腫塊，上葉病變多見，其次為下葉，超過40 %患者出現空洞，空氣半月征較曲霉肺炎少見，一旦出現上述表現提示患者有可能出現大咯血，但預后卻相對良好[2]。真菌抗原檢測如G試驗、GM試驗等在接合菌感染時均為陰性。痰液、針吸液及支氣管肺泡灌洗液培養陽性率均小于5 %，血培養的陽性率更低。對病原菌種屬的鑒定主要依靠菌落形態和真菌的顯微鏡下形態，組織病理學是接合菌病診斷的金標準。本例患者為肺移植術后，屬易感人群，術后5 d即表現出明顯感染跡象，起病急，我們對其早期進行影像學及纖支鏡檢查，早期發現病變并準確分離出病原菌，是該病例治療成功的關鍵之一。

根據歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協助組和美國國立變態反應和感染病研究院真菌病研究組（EORTC/MSG）共識組侵襲性真菌病修訂定義[3]， 本例患者符合侵襲性真菌病擬診標準，擬診為：肺接合菌病（毛霉目毛霉科犁頭霉屬藍色犁頭霉感染）。擬診依據如下：①宿主因素。肺移植患者，正在使用抗排斥免疫抑制藥物。②臨床標準。患者有發熱，雖無咳嗽咯血癥狀，但支氣管鏡檢發現右側支氣管血性分泌物流出，胸部CT發現右下肺片狀實變灶，內見結節狀內容物及“空氣半月征”，周圍肺野伴磨玻璃樣滲出灶，符合霉菌肺炎特征；纖支鏡下改變：右側支氣管黏膜表面見霉菌樣短毛絨樣物。③微生物標準。送檢的右側支氣管及其以下呼吸道分泌物、支氣管黏膜壞死物分離出藍色犁頭霉。接合菌病確診的金標準是組織病理學和組織培養，遺憾的是我們未對其進行組織活檢及培養。

對肺接合菌病，無論體內還是體外藥敏試驗均表明兩性霉素B仍然是最有效的首選藥物，尤其是器官移植患者有較高的有效率，其次就是泊沙康唑。伏立康唑、氟康唑、5-氟胞嘧啶和棘白霉素類則對接合菌無效[4-7]。

靜脈應用兩性霉素B對接合菌病有良好的臨床療效，卻有較大的不良反應，我們術后使用的是兩性霉素B霧化療法，按照藥物說明書，推薦局部用藥劑量是5～10 mg/次，配成0.01 %～0.02 %的濃度，每日2～3次，我們短期內使用較大劑量25 mg每日2次，2周后減量。雖然患者用藥期間未發現不良反應，且給藥前簽署超劑量藥物使用知情同意書，但建議臨床仍需按藥物說明書推薦的劑量使用。

泊沙康唑是2006年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市的新型廣譜抗真菌藥物，對接合菌的抗菌活性僅次于兩性霉素B。泊沙康唑在機體內不通過肝CYP酶代謝，主要以化合物原形通過糞便排出，不良反應明顯低于兩性霉素B。本例患者應用泊沙康唑（400 mg口服每日2次）治療，療程共4個月，總劑量96 000 mg。至病灶完全吸收好轉。泊沙康唑是CYP3A4的強效抑制劑，因此可以增加主要通過CYP3A4代謝的藥物（如他克莫司）的血漿濃度，在使用泊沙康唑期間我們嚴格監測他克莫司FK506濃度，在開始泊沙康唑治療時，將他克莫司的劑量減至初始劑量的約三分之一，并根據監測的他克莫司全血濃度谷值調整他克莫司的劑量。患者在使用泊沙康唑期間未出現明顯的不良反應。

綜上所述，本例患者治療成功在于根據影像學結果，早期給于纖支鏡檢查，及時清除壞死組織，并獲得有意義的微生物培養結果，及時給于經驗性泊沙康唑口服聯合兩性霉素B霧化吸入抗肺接合菌病治療方案，最終獲得滿意的臨床療效。泊沙康唑口服聯合兩性霉素B霧化吸入對肺接合菌病治療國內報道極少，因此其有效性尚需積累更多的臨床經驗。

[1] RIBES JA， VANOVER-SAMS CL， BAKER DJ. Zygomycetes in human disease[J]. Clin Microbiol Rev，2000，13（2）：236-301.

[2] 牟向東. 接合菌病的診斷和治療現狀[J]. 實用皮膚病學雜志，2011，4（4）：193-196.

[3] 曹江紅，李光輝. 侵襲性真菌病修訂定義——歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協作組和美國國立變態反應和感染病研究院真菌病研究組（EORTC/MSG）共識組[J]. 中國感染與化療雜志，2008，8（5）：321-324.

[4] ALMYROUDIS NG， SUTTON DA， FOTHERGILL AW， et al. In vitro susceptibilities of 217 clinical isolates of zygomycetes to conventional and new antifungal agents[J]. Antimicrob Agents Chemother，2007，51（7）：2587-2590.

[5] SABATELLI F， PATEL R， MANN PA， et al. In vitro activities of posaconazole， fl uconazole， itraconazole， voriconazole， and amphotericin B against a large collection of clinically important molds and yeasts[J]. Antimicrob Agents Chemother，2006，50（6）：2009-2015.

[6] KONTOYIANNIS DP， LEWIS RE. How I treat mucormycosis[J]. Blood，2011，118（5）：1216-1224.

[7] 王思卜，萬喆，李若瑜，等. 泊沙康唑對臨床來源接合菌的體外抗菌活性研究[J]. 中國真菌學雜志，2012，7（3）：142-145.

One case report of zygomycete infection after lung transplantation

YUAN Xiaoling, GUO Weihong, Lü Yanhua, MIAO Zhuofeng, LIN Yupeng, XIA Xiuqiong, HUANG Xikun. （Department of Respiratory Medicine, People's Hospital of Zhongshan City, Zhongshan Guangdong 528403, China）

R519

D

1009-7708 ( 2016 ) 06-0794-03

10.16718/j.1009-7708.2016.06.022

廣東省中山市人民醫院呼吸科，廣東中山 528403。

袁小玲（1962—），女，學士，主任醫師，主要從事哮喘及肺部感染診治研究。

袁小玲，E-mail：bonnieyzs@126.com。

2015-12-09

2016-06-04