三種口服固體制劑干燥與制粒工藝對成型影響的研究

周 玲 蔣 睆 廖曉春 周志宏

1.云南省食品藥品監督管理局藥品認證審評中心，云南 昆明 650100；2.云南白藥集團股份有限公司，云南 昆明 650504；3.云南明鏡亨利制藥有限公司，云南 昆明 650100；4.云南中醫學院，云南 昆明 650500

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實驗研究

三種口服固體制劑干燥與制粒工藝對成型影響的研究

周 玲1蔣 睆2廖曉春3周志宏4*

1.云南省食品藥品監督管理局藥品認證審評中心，云南 昆明 650100；2.云南白藥集團股份有限公司，云南 昆明 650504；3.云南明鏡亨利制藥有限公司，云南 昆明 650100；4.云南中醫學院，云南 昆明 650500

目的：考察物質基礎顯著差異的藥物性質及不同的生產工藝對制劑成型工藝的影響。方法：單一成份的化學藥以及成分較復雜的中藥成方制劑，比較浸膏干燥方式和制粒方式之間的差異。結果：單體成分的阿司匹林腸溶片性質穩定；黃連上清片浸膏熱風循環干燥較帶式真空干燥水分低，帶式真空干燥浸膏粉吸濕性較熱風循環干燥大，黃連上清片帶式真空干燥浸膏經二次制粒后抗張強度降低，片重差異得到改善；復方牛黃消炎膠囊制粒后顆粒性質較差，制劑難度大，有待于進一步完善。結論：藥物成分越復雜，制劑難度也相應增加。中藥浸膏干燥方式、制粒工藝對藥物制劑性質有影響。

藥物制劑；工藝；成型

隨著制藥技術與工業設備的發展， 中藥顆粒劑、片劑、膠囊劑等成為傳統丸散膏丹后的常用劑型， 新的劑型品類也不斷得到開發[1]。但是中藥成分復雜，中成藥制劑多數需通過提取成浸膏制備，藥物具有不同程度的引濕性，制劑過程中顆粒易發生粘結。解決中藥固體制劑的吸濕潮解問題，較好的工藝就是制粒和包衣[2]。目前常用片劑成型的評價指標包括硬度、抗張強度等[3]。

研究選取不同處方的中西藥物制劑進行研究：①單處方阿司匹林腸溶片，分析制粒后顆粒的引濕性與制劑成型的情況。②含有植物藥、礦物藥多種成分中藥制劑黃連上清片，分析其提取浸膏采用新型帶式真空干燥和傳統熱風循環兩種干燥方式和制粒后顆粒的引濕性與制劑成型的情況。③含有植物藥、動物藥、礦物藥多種成分的中藥制劑復方牛黃消炎膠囊，分析提取物浸膏粉及制粒后顆粒引濕性與制劑成型的情況。

目前大生產的制粒工藝相對比較傳統和簡單，從效率和質量來講是制約大生產的一個瓶頸[4]。研究對單處方的化學藥制劑以及含有植物藥、動物藥、礦物藥等多種成分中藥制劑的提取物干燥方式、制粒工藝進行含水量、吸濕性、片重(裝量)差異研究，為中藥復方制劑的研究及后續成型工藝提供一定的參考。

1 儀器與材料

1.1 儀器 BVD450帶式真空干燥機(常州市優博干燥工程有限公司)；CTC-Ⅲ熱風循環干燥箱(常州市超群干燥設備有限公司)；LHSZ600濕法混合制粒機(浙江迦南科技股份有限公司)。

1.2 材料 阿司匹林原料藥(山東新華制藥股份有限公司)。黃連、梔子、連翹、炒蔓荊子、防風、荊芥穗、白芷、黃芩、菊花、薄荷、大黃、黃柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花、甘草，人工牛黃、黃芩、梔子、朱砂、珍珠母、郁金、雄黃、冰片、石膏、水牛角濃縮粉、鹽酸小檗堿，均購自康美藥業股份有限公司。水為二次蒸餾水。

2 方法

2.1 阿司匹林腸溶片顆粒 阿司匹林與淀粉等輔料混合，濕法制粒，得阿司匹林腸溶片顆粒，備用。

2.2 黃連上清片浸膏粉與黃連上清片顆粒 按《中國藥典》(2010年版)中黃連上清片的制法[5]制備，分別采用帶式真空干燥和熱風循環干燥得浸膏粉，將帶式真空干燥浸膏粉進行第一次濕法制粒，再進行二次濕法制粒；將上述黃連上清片浸膏粉、黃連上清片一次與二次制粒顆粒；備用。

2.3 復方牛黃消炎膠囊浸膏粉和復方牛黃消炎膠囊顆粒 按《中國藥典》(2010年版)中復方牛黃消炎膠囊制法[5]制備，采用帶式真空干燥得浸膏粉，濕法制粒；備用。

2.4 以上三個品種顆粒均采用熱風循環干燥。

3 檢測項目與結果

3.1 水分 按照《中國藥典》(2010 年版)附錄水分測定法第一法測定[5]。各樣品含水量均在3.0%～5.0%之間，結果見表1。阿司匹林腸溶片顆粒、黃連上清片二次制粒顆粒、黃連上清片浸膏粉(熱風循環干燥)水分較低，復方牛黃消炎膠囊浸膏粉和顆粒水分均較高。

表1 不同品種和制法所得物質水分

3.2 吸濕性 將過飽和氯化銨溶液置于干燥器底部，于25℃放置24h，使其內部相對濕度恒定在80%，備用。將不同品種和制法所得顆粒置于45℃烘箱中烘6h，確保它們含水量接近。在干燥至恒重的具塞玻璃稱量瓶底部放入厚約2mm按以上要求制備的顆粒，精密稱重后置于上述干燥器中，將稱量瓶蓋打開，于0、1、2、3、6、9、12、24、36、48、60h精確稱量瓶與樣品的質量，計算吸濕率。以時間為橫坐標，吸濕率為縱坐標繪制吸濕曲線。結果見圖1。阿司匹林腸溶片顆粒最小；黃連上清片帶式真空干燥浸膏粉與復方牛黃消炎膠囊浸膏粉吸濕性最強；黃連上清片帶式真空干燥與熱風循環干燥浸膏粉、帶式真空干燥浸膏粉一次制粒與二次制粒的吸濕性有明顯差異，熱風循環干燥、二次制粒較低；黃連上清片顆粒吸濕性較浸膏粉明顯降低，復方牛黃消炎膠囊顆粒吸濕性與浸膏粉差異不顯著；復方牛黃消炎膠囊顆粒較黃連上清片顆粒吸濕性大。

3.3 片劑抗張強度 研究選用在相同壓力下壓成直徑10mm、片重約0.35g、片厚約3.0mm的平面片劑。所得片劑放置24h后測定硬度，按下式計算抗張強度(σT)。結果見表2。可見阿司匹林腸溶片顆粒抗張強度最小，黃連上清片帶式真空干燥浸膏粉通過二次制粒顆粒抗張強度降低。

注：式中，fc-硬度(N)，d-片徑(mm)，h-片厚(mm)3.4 片重差異、膠囊劑裝量差異 將片劑制成片重約0.35g，膠囊劑填充為每粒裝0.35g(扣除空心膠囊的平均重量)，進行稱重，求得以0.35g為中心值，<-10%，-10%～-5%，-5%～-2%，-2%～2%，2%～5%，5%～10%，>10%各裝量分布范圍內的分布百分占比，樣品號的重量為橫坐標，結果見圖2。可見阿司匹林腸溶片重差異呈正態分布，在-2%～2%區間分布數最高，黃連上清片二次制粒的片重差異分布僅次于阿司匹林腸溶片。復方牛黃消炎膠囊裝量差異較為分散，在<-10%和>10%重量分布區間分布最多。

表2 不同品種和制法制得片劑抗張強度 (n=5)

4 討論

4.1 阿司匹林藥物性質屬遇水易分解，可壓性極差，理化性質不穩定的化學藥物[7]，與中藥黃連上清片、復方牛黃消炎膠囊比較，制粒后顆粒吸濕率低，抗張強度較低、片重差異小，具有優良的成型性。

4.2 不同的干燥工藝會對制劑產生不同程度的影響，而干燥工藝的進行也會受到藥物本身的性質或其他影響因素的限制，達不到預期效果[7]。中藥黃連上清片不同干燥方式浸膏粉含水量和吸濕性均有差異，新型帶式真空干燥方式水分與吸濕性明顯高于熱風循環干燥方式；帶式真空干燥浸膏粉經二次制粒后顆粒的吸濕性明顯改善，顆粒抗張強度降低，片重差異情況也較好。黃連上清片浸膏采用不同干燥方式、制粒工藝對藥物制劑成型工藝有影響。復方牛黃消炎膠囊浸膏粉及顆粒對藥物成型性質均較差，制劑難度大，有待于進一步研究完善。

4.3 中藥制劑因成分及制劑工藝的復雜性，干燥方式、制粒方法等因素均可直接影響制劑加工的成型性和產品質量。顆粒的抗張強度與片重(裝量)差異呈正相關性；浸膏粉吸濕性強，易誘發強粘性，粉體粘結成團流動性差，致使片重(裝量)差異也較大。

研究僅對三種藥物制劑的制粒工藝、浸膏粉干燥方式等對藥物制劑成型工藝的影響進行了一種探討，所選藥物模型也較少，特別中藥制劑來源廣泛，提取工藝多樣與繁雜，對于片劑成型質量影響因素的研究有待于完善，以使結論更具有廣泛性。

[1]張俊玲．淺析中藥新劑型的研究與應用進展[J]. 中國現代藥物應用, 2013, 7(18):224-225.

[2] 孫淑萍，狄留慶．不同制粒方式所制顆粒的粉體學特征與顆粒的引濕性關系的研究[J].中國中藥雜志, 2009, 3 (3):279-281.

[3] 崔福德，游本剛，寸冬梅．粉體技術在制藥工業中的應用[J]．中國藥劑學雜志，2003，1(2):68-74.

[4] 胡啟飛，楊曼，蘭虹．中藥顆粒劑粒工藝現狀和展望[J]．世界科學技術-中醫藥現代化，2012,14(6):2212-2216.

[5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010.

[6] 崔福德. 藥劑學[M]. 北京: 中國醫藥科技出版社, 2012: 270-271.

[7]錢麗萍，陳雪萍，闕慧卿，等.不同干燥工藝對制劑影響的研究進展[J].藥物評價研究，2012,35(4):299-303.

(編輯：穆麗華)

The Study of Forming Effecting of Dry And Granulating Process for Three Types of Oral Solid Preparation

ZHOU Ling1JIANG Wan2LIAO Xiaochun3ZHOU Zhihong4*

1.Center for Certification and Evaluation of Yunnan Food and Drug Administration, Kunming 650100，China；2. Yunnan Baiyao Group Co.,Ltd，Kunming 650504，China；3. MingjingghengliPharmaceutical Co.Ltd，Kunming 650100， China；4. Yunnan Universiy of TCM，Kunming 650500， China

Objective To investigate the influence of the drug properties with significant difference in components, and the drug productive technologies on the molding of solid oral preparations. Methods Single-component medicine and multi-components medicines were selected to compare the difference of extracts drying methods and granule methods. Results The preparation property of Aspirin Enteric-coated Tablets was more stable than others. The moisture of Huanglianshangqing extracts on hot-wind circle drying was low than their were on band-type vacuum drying, but it was on the contrary in hygroscopicity. The tensile strength and weight of Huanglianshangqing Tablets on band-type vacuum drying was significant improved after secondary granulation. It was hard for Fufang Niuhuang Xiaoyan Capsules to pelletize for its poor granule character, which remains to improve further. Conclusion The more complex the pharmaceutical ingredients are,the more difficult the preparation process is. The extract drying methods ，granulating process have impact on nature of pharmaceutical preparations.

Medicinal Preparation；Echnology；Molding

2016-07-13

周玲,女，本科，副主任藥師，主要從事藥品GMP、GSP認證與藥品質量標準評審工作。E-mail:450551409@qq.com

周志宏,男，博士，碩士研究生導師，從事中藥學相關專業教學。E-mail:13888166960@163.com

R283.6

A

1007-8517(2016)19-0060-04