三種口服固體制劑干燥與制粒工藝對成型影響的研究

周 玲 蔣 睆 廖曉春 周志宏

1.云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證審評中心，云南 昆明 650100；2.云南白藥集團(tuán)股份有限公司，云南 昆明 650504；3.云南明鏡亨利制藥有限公司，云南 昆明 650100；4.云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500

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實驗研究

三種口服固體制劑干燥與制粒工藝對成型影響的研究

周 玲1蔣 睆2廖曉春3周志宏4*

1.云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證審評中心，云南 昆明 650100；2.云南白藥集團(tuán)股份有限公司，云南 昆明 650504；3.云南明鏡亨利制藥有限公司，云南 昆明 650100；4.云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500

目的：考察物質(zhì)基礎(chǔ)顯著差異的藥物性質(zhì)及不同的生產(chǎn)工藝對制劑成型工藝的影響。方法：單一成份的化學(xué)藥以及成分較復(fù)雜的中藥成方制劑，比較浸膏干燥方式和制粒方式之間的差異。結(jié)果：單體成分的阿司匹林腸溶片性質(zhì)穩(wěn)定；黃連上清片浸膏熱風(fēng)循環(huán)干燥較帶式真空干燥水分低，帶式真空干燥浸膏粉吸濕性較熱風(fēng)循環(huán)干燥大，黃連上清片帶式真空干燥浸膏經(jīng)二次制粒后抗張強(qiáng)度降低，片重差異得到改善；復(fù)方牛黃消炎膠囊制粒后顆粒性質(zhì)較差，制劑難度大，有待于進(jìn)一步完善。結(jié)論：藥物成分越復(fù)雜，制劑難度也相應(yīng)增加。中藥浸膏干燥方式、制粒工藝對藥物制劑性質(zhì)有影響。

藥物制劑；工藝；成型

隨著制藥技術(shù)與工業(yè)設(shè)備的發(fā)展， 中藥顆粒劑、片劑、膠囊劑等成為傳統(tǒng)丸散膏丹后的常用劑型， 新的劑型品類也不斷得到開發(fā)[1]。但是中藥成分復(fù)雜，中成藥制劑多數(shù)需通過提取成浸膏制備，藥物具有不同程度的引濕性，制劑過程中顆粒易發(fā)生粘結(jié)。解決中藥固體制劑的吸濕潮解問題，較好的工藝就是制粒和包衣[2]。目前常用片劑成型的評價指標(biāo)包括硬度、抗張強(qiáng)度等[3]。

研究選取不同處方的中西藥物制劑進(jìn)行研究：①單處方阿司匹林腸溶片，分析制粒后顆粒的引濕性與制劑成型的情況。②含有植物藥、礦物藥多種成分中藥制劑黃連上清片，分析其提取浸膏采用新型帶式真空干燥和傳統(tǒng)熱風(fēng)循環(huán)兩種干燥方式和制粒后顆粒的引濕性與制劑成型的情況。③含有植物藥、動物藥、礦物藥多種成分的中藥制劑復(fù)方牛黃消炎膠囊，分析提取物浸膏粉及制粒后顆粒引濕性與制劑成型的情況。

目前大生產(chǎn)的制粒工藝相對比較傳統(tǒng)和簡單，從效率和質(zhì)量來講是制約大生產(chǎn)的一個瓶頸[4]。研究對單處方的化學(xué)藥制劑以及含有植物藥、動物藥、礦物藥等多種成分中藥制劑的提取物干燥方式、制粒工藝進(jìn)行含水量、吸濕性、片重(裝量)差異研究，為中藥復(fù)方制劑的研究及后續(xù)成型工藝提供一定的參考。

1 儀器與材料

1.1 儀器 BVD450帶式真空干燥機(jī)(常州市優(yōu)博干燥工程有限公司)；CTC-Ⅲ熱風(fēng)循環(huán)干燥箱(常州市超群干燥設(shè)備有限公司)；LHSZ600濕法混合制粒機(jī)(浙江迦南科技股份有限公司)。

1.2 材料 阿司匹林原料藥(山東新華制藥股份有限公司)。黃連、梔子、連翹、炒蔓荊子、防風(fēng)、荊芥穗、白芷、黃芩、菊花、薄荷、大黃、黃柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花、甘草，人工牛黃、黃芩、梔子、朱砂、珍珠母、郁金、雄黃、冰片、石膏、水牛角濃縮粉、鹽酸小檗堿，均購自康美藥業(yè)股份有限公司。水為二次蒸餾水。

2 方法

2.1 阿司匹林腸溶片顆粒 阿司匹林與淀粉等輔料混合，濕法制粒，得阿司匹林腸溶片顆粒，備用。

2.2 黃連上清片浸膏粉與黃連上清片顆粒 按《中國藥典》(2010年版)中黃連上清片的制法[5]制備，分別采用帶式真空干燥和熱風(fēng)循環(huán)干燥得浸膏粉，將帶式真空干燥浸膏粉進(jìn)行第一次濕法制粒，再進(jìn)行二次濕法制粒；將上述黃連上清片浸膏粉、黃連上清片一次與二次制粒顆粒；備用。

2.3 復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉和復(fù)方牛黃消炎膠囊顆粒 按《中國藥典》(2010年版)中復(fù)方牛黃消炎膠囊制法[5]制備，采用帶式真空干燥得浸膏粉，濕法制粒；備用。

2.4 以上三個品種顆粒均采用熱風(fēng)循環(huán)干燥。

3 檢測項目與結(jié)果

3.1 水分 按照《中國藥典》(2010 年版)附錄水分測定法第一法測定[5]。各樣品含水量均在3.0%～5.0%之間，結(jié)果見表1。阿司匹林腸溶片顆粒、黃連上清片二次制粒顆粒、黃連上清片浸膏粉(熱風(fēng)循環(huán)干燥)水分較低，復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉和顆粒水分均較高。

表1 不同品種和制法所得物質(zhì)水分

3.2 吸濕性 將過飽和氯化銨溶液置于干燥器底部，于25℃放置24h，使其內(nèi)部相對濕度恒定在80%，備用。將不同品種和制法所得顆粒置于45℃烘箱中烘6h，確保它們含水量接近。在干燥至恒重的具塞玻璃稱量瓶底部放入厚約2mm按以上要求制備的顆粒，精密稱重后置于上述干燥器中，將稱量瓶蓋打開，于0、1、2、3、6、9、12、24、36、48、60h精確稱量瓶與樣品的質(zhì)量，計算吸濕率。以時間為橫坐標(biāo)，吸濕率為縱坐標(biāo)繪制吸濕曲線。結(jié)果見圖1。阿司匹林腸溶片顆粒最小；黃連上清片帶式真空干燥浸膏粉與復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉吸濕性最強(qiáng)；黃連上清片帶式真空干燥與熱風(fēng)循環(huán)干燥浸膏粉、帶式真空干燥浸膏粉一次制粒與二次制粒的吸濕性有明顯差異，熱風(fēng)循環(huán)干燥、二次制粒較低；黃連上清片顆粒吸濕性較浸膏粉明顯降低，復(fù)方牛黃消炎膠囊顆粒吸濕性與浸膏粉差異不顯著；復(fù)方牛黃消炎膠囊顆粒較黃連上清片顆粒吸濕性大。

3.3 片劑抗張強(qiáng)度 研究選用在相同壓力下壓成直徑10mm、片重約0.35g、片厚約3.0mm的平面片劑。所得片劑放置24h后測定硬度，按下式計算抗張強(qiáng)度(σT)。結(jié)果見表2。可見阿司匹林腸溶片顆粒抗張強(qiáng)度最小，黃連上清片帶式真空干燥浸膏粉通過二次制粒顆粒抗張強(qiáng)度降低。

注：式中，fc-硬度(N)，d-片徑(mm)，h-片厚(mm)3.4 片重差異、膠囊劑裝量差異 將片劑制成片重約0.35g，膠囊劑填充為每粒裝0.35g(扣除空心膠囊的平均重量)，進(jìn)行稱重，求得以0.35g為中心值，<-10%，-10%～-5%，-5%～-2%，-2%～2%，2%～5%，5%～10%，>10%各裝量分布范圍內(nèi)的分布百分占比，樣品號的重量為橫坐標(biāo)，結(jié)果見圖2。可見阿司匹林腸溶片重差異呈正態(tài)分布，在-2%～2%區(qū)間分布數(shù)最高，黃連上清片二次制粒的片重差異分布僅次于阿司匹林腸溶片。復(fù)方牛黃消炎膠囊裝量差異較為分散，在<-10%和>10%重量分布區(qū)間分布最多。

表2 不同品種和制法制得片劑抗張強(qiáng)度 (n=5)

4 討論

4.1 阿司匹林藥物性質(zhì)屬遇水易分解，可壓性極差，理化性質(zhì)不穩(wěn)定的化學(xué)藥物[7]，與中藥黃連上清片、復(fù)方牛黃消炎膠囊比較，制粒后顆粒吸濕率低，抗張強(qiáng)度較低、片重差異小，具有優(yōu)良的成型性。

4.2 不同的干燥工藝會對制劑產(chǎn)生不同程度的影響，而干燥工藝的進(jìn)行也會受到藥物本身的性質(zhì)或其他影響因素的限制，達(dá)不到預(yù)期效果[7]。中藥黃連上清片不同干燥方式浸膏粉含水量和吸濕性均有差異，新型帶式真空干燥方式水分與吸濕性明顯高于熱風(fēng)循環(huán)干燥方式；帶式真空干燥浸膏粉經(jīng)二次制粒后顆粒的吸濕性明顯改善，顆粒抗張強(qiáng)度降低，片重差異情況也較好。黃連上清片浸膏采用不同干燥方式、制粒工藝對藥物制劑成型工藝有影響。復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉及顆粒對藥物成型性質(zhì)均較差，制劑難度大，有待于進(jìn)一步研究完善。

4.3 中藥制劑因成分及制劑工藝的復(fù)雜性，干燥方式、制粒方法等因素均可直接影響制劑加工的成型性和產(chǎn)品質(zhì)量。顆粒的抗張強(qiáng)度與片重(裝量)差異呈正相關(guān)性；浸膏粉吸濕性強(qiáng)，易誘發(fā)強(qiáng)粘性，粉體粘結(jié)成團(tuán)流動性差，致使片重(裝量)差異也較大。

研究僅對三種藥物制劑的制粒工藝、浸膏粉干燥方式等對藥物制劑成型工藝的影響進(jìn)行了一種探討，所選藥物模型也較少，特別中藥制劑來源廣泛，提取工藝多樣與繁雜，對于片劑成型質(zhì)量影響因素的研究有待于完善，以使結(jié)論更具有廣泛性。

[1]張俊玲．淺析中藥新劑型的研究與應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2013, 7(18):224-225.

[2] 孫淑萍，狄留慶．不同制粒方式所制顆粒的粉體學(xué)特征與顆粒的引濕性關(guān)系的研究[J].中國中藥雜志, 2009, 3 (3):279-281.

[3] 崔福德，游本剛，寸冬梅．粉體技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用[J]．中國藥劑學(xué)雜志，2003，1(2):68-74.

[4] 胡啟飛，楊曼，蘭虹．中藥顆粒劑粒工藝現(xiàn)狀和展望[J]．世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2012,14(6):2212-2216.

[5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

[6] 崔福德. 藥劑學(xué)[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2012: 270-271.

[7]錢麗萍，陳雪萍，闕慧卿，等.不同干燥工藝對制劑影響的研究進(jìn)展[J].藥物評價研究，2012,35(4):299-303.

(編輯：穆麗華)

The Study of Forming Effecting of Dry And Granulating Process for Three Types of Oral Solid Preparation

ZHOU Ling1JIANG Wan2LIAO Xiaochun3ZHOU Zhihong4*

1.Center for Certification and Evaluation of Yunnan Food and Drug Administration, Kunming 650100，China；2. Yunnan Baiyao Group Co.,Ltd，Kunming 650504，China；3. MingjingghengliPharmaceutical Co.Ltd，Kunming 650100， China；4. Yunnan Universiy of TCM，Kunming 650500， China

Objective To investigate the influence of the drug properties with significant difference in components, and the drug productive technologies on the molding of solid oral preparations. Methods Single-component medicine and multi-components medicines were selected to compare the difference of extracts drying methods and granule methods. Results The preparation property of Aspirin Enteric-coated Tablets was more stable than others. The moisture of Huanglianshangqing extracts on hot-wind circle drying was low than their were on band-type vacuum drying, but it was on the contrary in hygroscopicity. The tensile strength and weight of Huanglianshangqing Tablets on band-type vacuum drying was significant improved after secondary granulation. It was hard for Fufang Niuhuang Xiaoyan Capsules to pelletize for its poor granule character, which remains to improve further. Conclusion The more complex the pharmaceutical ingredients are,the more difficult the preparation process is. The extract drying methods ，granulating process have impact on nature of pharmaceutical preparations.

Medicinal Preparation；Echnology；Molding

2016-07-13

周玲,女，本科，副主任藥師，主要從事藥品GMP、GSP認(rèn)證與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評審工作。E-mail:450551409@qq.com

周志宏,男，博士，碩士研究生導(dǎo)師，從事中藥學(xué)相關(guān)專業(yè)教學(xué)。E-mail:13888166960@163.com

R283.6

A

1007-8517(2016)19-0060-04