不同劑量米非司酮預防卵巢巧克力囊腫術后復發的臨床觀察

馮曉丹，李 嵐，郭 潔，季 靜，徐文怡，顧丹萍，史益憑，姚 敏，張保華

(上海市浦東新區浦南醫院婦產科，上海 200123)

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不同劑量米非司酮預防卵巢巧克力囊腫術后復發的臨床觀察

馮曉丹，李 嵐，郭 潔，季 靜，徐文怡，顧丹萍，史益憑，姚 敏，張保華

(上海市浦東新區浦南醫院婦產科，上海 200123)

目的 觀察不同劑量的米非司酮在預防卵巢巧克力囊腫剝除術后復發的臨床效果。方法 選取卵巢巧克力囊腫患者64例，腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術后隨機編入3組，分別使用超小劑量米非司酮6.25mg/d(A組)、小劑量米非司酮12.5mg/d(B組)和促性腺激素釋放激素類藥物(達菲林)(C組)，療程均為3個月并隨訪1年，觀察各組復發率及不良反應情況。結果 術后1年的各組復發率比較有顯著性差異(χ2=6.018，P<0.05)，A組復發率最高(30.43%)，C組復發率最低(6.67%)。A組患者術前和術后用藥第3個月子宮內膜厚度無顯著性差異(t=1.263，P>0.05)，B組患者術后用藥第3個月子宮內膜厚度顯著高于術前(t=3.674，P<0.05)，C組患者術后用藥第3個月子宮內膜厚度顯著低于術前(t=4.257，P<0.05)。經Fisher確切概率法檢驗，A組和B組患者術前和用藥后子宮內膜病理分型均無顯著性差異(P值分別為0.265、0.051，均P>0.05)，C組患者術前和用藥后子宮內膜病理分型有顯著性差異(P=0.023<0.05)，各組患者用藥后均無子宮內膜復雜性增生發生。3組患者總不良反應發生率有顯著性差異(P=0.029<0.05)，C組最高(52.94%)。結論 小劑量米非司酮可有效預防卵巢巧克力囊腫術后復發，不良反應相對較小，短期應用未發現子宮內膜異常增生，有臨床應用價值。

米非司酮；卵巢巧克力囊腫；復發；子宮內膜增生

卵巢巧克力囊腫又稱卵巢子宮內膜異位囊腫，是子宮內膜異位癥較常見的類型之一[1]。對于年齡、有生育要求、病變局限于卵巢的患者，多施行腹腔鏡下卵巢巧克力囊腫剝除術。因該種手術方式屬于非根治性手術，故術后常見的并發癥即是囊腫的復發[2]。近年，米非司酮與促性腺激素釋放激素類制劑(gonadotrophin releasing hormones，GnRHa)被用于卵巢巧克力囊腫術后的鞏固治療，以預防或者延遲術后復發。有研究表明，米非司酮可以與孕激素受體結合而阻斷孕激素發揮作用，因此，臨床常用于治療子宮內膜異位患者[3]。能否進一步降低米非司酮的用量，以達到既可預防術后復發，又可降低對子宮內膜的不良影響的目的，本研究比較了不同劑量米非司酮預防卵巢巧克力囊腫剝除術后復發的療效及不良反應，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月至2015年2月上海市浦東新區浦南醫院婦科收治的、B超診斷為單側卵巢囊腫、經術后病理確認為巧克力囊腫的患者64例，年齡17～44歲，平均(28.89±2.92)歲，38例患者已經生育，無生育要求，26例患者未生育，告知其米非司酮對生育的可能影響，建議其停藥后半年再考慮生育。術前經陰道B超提示卵巢巧克力囊腫可能，直徑4.5～7.8cm，根據美國生育協會(The American fertility association，AFS)提出的“修正子宮內膜異位癥分期法”均為Ⅲ期，3組患者AFS分期無顯著性差異(P>0.05)。所有患者術前6個月內未服用激素類藥物治療內異癥，術前肝腎功能無異常，無高血壓、糖尿病及腫瘤病史。

1.2方法

1.2.1手術方法

64例患者均行腹腔鏡下患側卵巢囊腫剝除術。進腹后先探查盆腔，按AFS標準分期，依次探查子宮直腸窩、雙側輸卵管、雙側卵巢、腹膜表面、膀胱返折腹膜、子宮體等。鏡下用雙極及超聲刀沿囊壁與卵巢皮質交界處自卵巢皮質剝離囊壁，為防止囊壁破裂后囊液溢出可先行吸凈囊液，剝離后殘余卵巢縫合成形，用生理鹽水反復沖洗凈腹腔。

1.2.2用藥方法

將64例患者隨機編入A、B、C組，A組23例：術后輔助口服超小劑量米非司酮(25mg/片)，術后第2天起6.25mg/d，連服3個月。B組24例：術后輔助口服小劑量米非司酮(25mg/片)，術后第2天起12.5mg/d，連服3個月。C組17例：術后輔助應用GnRHa類藥物，商品名為“達菲林”，于手術后第3天肌注，3.75mg/次，每4周1次，連續3次。

1.3復發評價標準

患者術后每3個月以經陰道多普勒彩超檢查盆腔腫塊情況。根據文獻報道提出的標準，本次研究將術后3個月后經陰道B超提示“附件區囊性團塊、內見光點反射”、觀察2個月未消退者定義為“復發”。觀察隨訪1年，復發率=復發例數/全部例數×100%。

1.4不良反應

1.4.1子宮內膜的厚度

患者術后每3個月用經陰道多普勒彩超測量子宮內膜厚度，月經來潮者則月經干凈后3～7天內測量。子宮內膜厚度的測量標準：于子宮矢狀切面測量子宮內膜雙層厚度。

1.4.2子宮內膜病理

患者術前、術后第3個月末分別采用一次性子宮內膜采集器(下稱“宮腔刷”)獲取子宮內膜成分進行病理檢查了解子宮內膜的情況。有月經者采集內膜的時間在月經干凈后3～7天，不規則陰道出血者隨時采集。

1.4.3其他不良反應

治療期間觀察是否有肝酶(谷丙轉氨酶)升高，是否有惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應，是否有潮熱等低雌激素癥狀等，視不良反應的程度必要時保肝及對癥處理。

1.5統計學方法

數據采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，多組間計量資料比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以例數(百分率)表示，比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1各組術前臨床資料比較

3組患者年齡、囊腫大小、術前子宮內膜厚度無顯著性差異(均P>0.05)，見表1。

組別例數(n)年齡(歲)囊腫平均直徑(cm)術前子宮內膜厚度(mm)A組2328.34±3.475.92±1.245.12±0.83B組2427.56±2.875.63±1.675.90±0.29C組1729.14±2.696.01±1.876.00±0.81χ20.7750.6320.241P0.4520.3390.657

2.2各組術后復發情況比較

術后1年的各組復發率比較有顯著性差異(P<0.05)，A組復發率最高(30.43%)，C組復發率最低(6.67%)，見表2。

表2 各組復發率比較

Table 2 Comparison of recurrence rate among 3 groups

組別例數(n)復發例數(n)復發率(%)A組23730.43B組2428.33C組1716.67χ26.018P0.049

2.3各組藥物對子宮內膜厚度的影響

A組患者術前和術后用藥第3個月子宮內膜厚度無顯著性差異(P>0.05)，B組患者術后用藥第3個月子宮內膜厚度顯著高于術前(P<0.05)，C組患者術后用藥第3個月子宮內膜厚度顯著低于術前(P<0.05)，見表3。

Table 3 Comparison of endometrial thickness before surgery and after medication among 3 groups ±S)

2.4各組藥物對子宮內膜病理的影響

經Fisher確切概率法檢驗，A組和B組患者術前和用藥后子宮內膜病理分型均無顯著性差異(均P>0.05)，C組患者術前和用藥后子宮內膜病理分型有顯著性差異(P<0.05)，各組患者用藥后均無子宮內膜復雜性增生發生，見表4。

表4 3組患者術前及用藥后子宮內膜病理比較[n(%)]

注：▲為A組術前與用藥后子宮內膜病理分型比較，★為B組術前與用藥后子宮內膜病理分型比較，◆為C組術前與用藥后子宮內膜病理分型比較。

2.5其他不良反應情況

A組服藥后未發現明顯肝功能異常及消化道反應；B組服藥后出現1例(4.17%)谷丙轉氨酶輕度升高，經保肝治療后肝功能恢復正常，有5例(20.83%)出現惡心嘔吐等消化道癥狀，3例(12.50%)出現潮熱等低雌激素癥狀；C組服藥后未發現肝酶升高及消化道癥狀，9例(52.94%)出現較明顯的低雌激素癥狀。停藥后不良反應均消失。經Fisher確切概率法檢驗，3組患者總不良反應發生率有顯著性差異(P<0.05)，見表5。

表5 3組患者用藥后不良反應比較[n(%)]

3討論

3.1子宮內膜異位癥術后反復情況

子宮內膜異位癥是育齡婦女的多發病之一，以卵巢侵犯比較多見，典型病變為單個或多個囊腫，內含暗褐色、似巧克力樣糊狀血性液體，故稱為卵巢巧克力囊腫[4-5]。隨著腔鏡技術的廣泛應用，腹腔鏡下行囊腫剝除術已經成為治療卵巢巧克力囊腫首選方法，尤其是對于年輕、有生育要求的患者，病變直徑和術前用藥均可影響患者術后反復[6]。因此，卵巢囊腫剝除術后聯合藥物治療對于消除或抑制殘存的病灶、預防或延緩囊腫復發是非常必要的。

3.2子宮內膜異位癥術后用藥療效

米非司酮為19-去甲類固醇、炔諾酮的衍生物，對孕激素和皮質醇受體有高度的親和力，可直接或間接的影響卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)值抑制卵泡發育，使排卵延遲，結合其誘導黃體溶解作用，使得體內孕激素和雌激素水平下降，誘發一種無周期性的激素模式，從而使異位的子宮內膜逐漸萎縮、吸收，達到治愈的目的。目前米非司酮的使用劑量尚無統一標準，由6.25～25mg不等，目前常用的為12.5mg/d，連續3～6個月。

本研究結果發現，術后1年的各組復發率比較有顯著性差異(P<0.05)，C組復發率最低，A組和B組均能在一定程度上防止術后反復，但超小劑量的米非司酮(A組)術后復發率相對較高，為30.43%，B組為8.33%。GnRHa能促進垂體細胞釋放LH和FSH，對垂體產生降調節作用而分泌促性腺激素減少，出現暫時性絕經，消除雌激素對病灶的支持和刺激作用，防止異位內膜病灶的繼續發展，促進內異癥病灶吸收。常用藥物為抑那通、達菲林等，用藥后可緩解癥狀，有效防止復發。GnRHa類臨床療效肯定，但具有價格昂貴、依從性低、低雌激素癥狀及骨質疏松等副反應較強的缺點，長期應用需反向添加治療[7]。

3.3子宮內膜異位癥術后用藥安全性

米非司酮近期的副作用主要有肝功能損害，惡心嘔吐等，且與劑量相關，與GnRHa類相比較輕且容易恢復。但因米非司酮具有抗孕酮作用，長期服用可使在位的子宮內膜暴露于無孕酮對抗的雌激素環境中，從而導致子宮內膜增生過長；并且長期應用米非司酮，在提高局部雌激素效應的同時也阻斷了孕激素對內膜的保護作用，引起子宮內膜組織病理形態、細胞增殖活性異常，從理論上講增加了子宮內膜惡變的危險性。

本研究結果表明，超小劑量的米非司酮應用(A組)較小劑量應用安全性高，對子宮內膜影響小，國內外有研究表明：米非司酮日劑量25mg或12.5mg、服用3～6個月，部分患者出現子宮內膜不規則增生，且與劑量呈正相關；日劑量降至5mg或10mg6個月后仍有13.9%發生子宮內膜單純型增生過長，提示即使臨床應用小劑量米非司酮也應警惕其對子宮內膜的影響。此外，本研究結果還發現，與小劑量米非司酮及GnRHa類藥物相比，3組患者用藥后不良反應有顯著性差異(P<0.05)，超小劑量米非司酮不良反應發生率最低，而GnRHa類藥物不良反應最高，主要表現為低雌激素癥狀，如潮熱、性欲減退、骨質丟失等[8-9]。且超小劑量米非司酮在肝功能、消化道反應及低雌激素癥狀等方面的不良反應較輕，用藥3個月后引起輕度的子宮內膜增厚，未發現復雜性及不典型增生，但是預防復發效果欠佳，臨床上也觀察到部分患者服藥期間仍有月經來潮；而小劑量米非司酮療效與GnRHa類接近，不良反應尚可接受，短期應用未發現子宮內膜異常增生，且具有廉價、依從性高的優點，推薦臨床應用。但是，本研究有一定的局限性，首先，入選的患者樣本例數較少，可能對結果有一定的影響，在以后應進行大樣本的深入研究。其次，基于米非司酮對于子宮內膜的復雜影響，卵巢巧克力囊腫術后使用米非司酮的最佳劑量、治療周期等尚需要進一步研究。

[1]謝幸,茍文麗.婦產科學[M].8版.北京:人民衛生出版社,2013:270.

[2]尹聰,金仙玉.復發性子宮內膜異位癥的研究進展[J].現代婦產科進展,2010,19(4):308-310.

[3]吳美紅.腹腔鏡術后加用小劑量米非司酮治療子宮內膜異位癥[J].河北醫藥,2012,34(13):1976-1977.

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[專業責任編輯：舒 靜]

Clinical observation of different doses of mifepristone in preventing postoperative recurrence of chocolate cyst of ovary

FENG Xiao-dan, LI Lan, GUO Jie, JI Jing, XU Wen-yi, GU Dan-ping, SHI Yi-ping, YAO Min, ZHANG Bao-hua

(Department of Obstetrics and Gynecology, Punan Hospital in Pudong New Area of Shanghai, Shanghai 200123, China)

Objective To investigate the clinical effect of different doses of mifepristone on preventing postoperative recurrence of chocolate cyst of ovary. Methods Totally 64 cases of chocolate cyst of ovary were divided into 3 groups after divest of cyst using abdominoscope. Cases in group A were given ultra-low-dose mifepristone (6.25mg/d), cases in group B were applied with low-dose mifepristone (12.5mg/d) and cases in group C were applied with GnRHa (Diphereline). The course was 3 months and they were followed up for 1 year. Recurrence rates and adverse reactions of 3 groups were observed. Results There was significant difference in recurrence rate after 1 year (χ2=6.018,P<0.05). The highest recurrence rate was found in group A (30.43%) and the lowest in group C (6.67%). There was no significant difference in group A in preoperative endometrial thickness compared to that 3 months after surgery (t=1.263,P>0.05). In group B the endometrial thickness 3 months after surgery was significantly higher than that before surgery (t=3.674,P<0.05), but it was significantly lower in group C (t=4.257,P<0.05). Fisher’s exact probability method revealed that endometrial pathologic classification was not obviously different before surgery and after medication in both group A and group B (Pvalue was 0.265 and 0.051, respectively, bothP>0.05), but significant difference was found in group C (P=0.023<0.05). No complexity of endometrial hyperplasia was found in any group. The total incidence of adverse reactions was remarkably different among 3 groups (P=0.029<0.05) with highest rate in group C (52.94%). Conclusion Low-dose mifepristone could prevent postoperative recurrence of chocolate cyst of ovary effectively with mild adverse reactions and no endometrial paraplasm after short-term medication. It is valuable in clinical application.

mifepristone; chocolate cyst of ovary; recurrence; endometrial hyperplasia

2016-08-22

上海市浦東新區科技發展基金創新資金(PKJ2013-Y35)；上海市浦東新區衛生系統優秀青年醫學人才培養項目(PWRq2013-18)；浦東新區衛生系統重點專科項目(PWZz2013-12)。

馮曉丹(1980-)，女，主治醫師，碩士,主要從事婦科腫瘤及子宮內膜癌的篩查和早期診斷工作。

張保華，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.10.031

R711.7

A

1673-5293(2016)10-1261-04