復方川麥滴丸制備工藝研究

魏　燕，王英萍，張　煒

復方川麥滴丸制備工藝研究

魏燕，王英萍，張煒＊

復方川麥滴丸；制備工藝；正交試驗

復方川麥滴丸由川芎、當歸、麥冬、紅花四味藥材組成，具有活血化瘀、通絡止痛的功效，臨床用于治療心血瘀阻證的冠心病及心絞痛、冠狀動脈粥樣硬化、胸悶、胸痛［1］。此方根據中醫學“急則治其標”的原則組方，根據中醫活血化瘀理論及冠心病的發生、發展機理，應用正交設計法，以擴張冠狀動脈，增加血流量及增強心肌收縮力為指標，篩選而成。川芎，性味辛、溫，歸心包、肝、膽經。既活血，又行氣，有“血中氣藥”之稱，為君藥。當歸，性味甘、辛、溫，歸心、肝、脾經。有補血調經，活血止痛之功，為臣藥與川芎為伍，使之功效倍增。麥冬為佐藥，可緩解川芎過溫過燥之性［1-4］。本文采用正交試驗優選復方川麥滴丸的最佳制備工藝，現報告如下。

1　材料與方法

1.1儀器DWJ-2000S5型滴丸實驗機（山東煙臺百藥泰中藥科技發展有限公司）；電子天平 （梅特勒-托利多AB135-S型）；恒溫水浴箱（北京醫療設備廠）；78X-2型四用測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

1.2藥品與試劑聚乙二醇（PEG）6000、PEG4000（藥用，南京威爾化工有限公司）；二甲基硅油（分析純，山東大易化工有限公司）；液體石蠟（分析純，天津市光復化學試劑研究所）；玉米油（食用級，鄒平三星油脂工業有限公司）；川芎、當歸、紅花、麥冬藥材（安徽德昌藥業飲片有限公司）。

1.3藥物中間體的制備按處方比例稱取川芎、當歸、紅花、麥冬藥材煎煮3次，每次均加10倍量的水煎煮1 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加3倍量乙醇使沉淀，靜置48 h，濾過，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.39～1.41（60℃）的稠膏，即得藥物中間體。

1.4評價指標分值及計算［7］

1.4.1外觀質量（a）以滴丸的硬度、圓整度、色澤、粘連拖尾情況為考察指標進行綜合評分。首先根據滴丸情況按照由好、較好、一般、較差、差、極差分別給予評分10、8、6、4、2、0，再根據各考察指標所占權重計算總得分（外觀質量總得分=硬度得分×0.3+圓整度得分×0.2+色澤得分×0.1+×粘連拖尾得分× 0.4）。

1.4.2重量差異（b）隨機取滴丸20丸，精密稱取總重，求得平均丸重后，再精密稱定每丸的重量，每丸重量與平均丸重比較，計算滴丸重量差異（%），取平均值。以最小重量差異Rmin為10分，b=rmin/r× 10。

1.4.3溶散時限（c）隨機取滴丸6丸，按照《中國藥典》（2015年版一部）附錄XIIA崩解時限檢查法進行測定，取平均值。以最小溶散時限Tmin為10分，c=tmin/t×10。

1.4.4綜合評分計算方法綜合評分y=a×0.3+b× 0.4+c×0.3。

2　結　果

2.1滴丸制備工藝單因素考察

2.1.1基質的選擇結合本實驗藥物性質及以往報道，選擇化學性質穩定、無生理活性、易于藥物熔融和滴制的水溶性基質PEG4000、PEG600進行考察。以滴丸的重量差異、溶散時限及外觀質量為評價指標進行篩選。結果表明，單獨以PEG4000為基質時，滴丸太軟，不易成丸；單獨以PEG6000為基質時，黏性大，拖尾嚴重，硬度過大；PEG4000與PEG6000配比在1：2時，滴丸圓整，硬度好，且溶散時限及重量差異均合格，由此選定 PEG4000∶PEG6000=1∶2作為滴丸基質。結果見表1。

2.1.2藥物中間體與基質混合方式的選擇以藥物中間體與基質融合的難易、料液流動性來確立藥物與基質的混合方式。方法一：藥物中間體加入熔融的混合基質中，攪勻；方法二：藥物中間體與基質混合后，熔融，攪勻；方法三：藥物中間體加PEG6000混勻后再加入PEG4000，攪拌均勻。因藥物中間體為稠膏，方法一稠膏損失較多，不易控制藥物中間體與基質的比例，且混合時間較長；方法二中流動性較好，但混合時間長；方法三混勻時間適宜，且流動性好。故選擇藥物中間體加PEG6000混勻后再加入PEG4000的方法作為藥物中間體與基質混合方式。

表1　不同基質對滴丸成型的影響

2.1.3冷凝劑的選擇冷凝劑是影響滴丸成型的重要因素之一，其表面張力、密度和黏度直接影響滴丸的沉降速度、圓整度等。水溶性基質可選擇液體石蠟、二甲基硅油作為冷凝劑。本試驗在固定基質（PEG4000∶PEG6000=1∶2）的基礎上，以滴丸的圓整度、下降速度、粘連拖尾情況為評價指標對這兩種冷凝劑進行考察。結果發現，以液狀石蠟為冷凝劑時，滴丸下降速度過快，來不及收縮，收集到的滴丸圓整度差，呈扁球形，而在二甲基硅油中，滴丸下降速度適中，圓整度好，無粘連拖尾情況。故選擇二甲基硅油作為冷凝劑。

2.1.4料液溫度的選擇基質熔融溫度過低，與藥物中間體混合時不易混勻，藥液黏稠，但熔融溫度過高會出現色澤加深不易凝固等現象。在固定基質（PEG4000∶PEG6000=1∶2）、二甲基硅油為冷凝劑的基礎上，分別保持藥液在70、80、90、100℃條件下滴制，結果表明：溫度在70、80℃時，藥液不易混勻，黏稠，滴制時拖尾嚴重，滴丸外觀質量差；溫度在100℃時，滴丸色澤明顯加深。故選擇料液溫度在90℃左右。選擇85、90、95℃在后續正交實驗中進一步考察。

2.1.5滴距與的滴速考察滴頭與冷凝劑液面的距離對滴丸成型有一定的影響，滴距過小，液滴收縮不完全，冷卻過快，滴丸完整度差；滴距過大，液滴容易被跌散而產生小丸，從而影響丸重差異。選擇3、5、8 cm為滴距，以滴丸圓整度為評價指標進行考察，結果表明滴距在5 cm時滴丸圓整度為最佳。滴速的選擇，將滴速分別控制在20、30、40、50滴/min，以滴丸圓整度為評價指標進行考察，結果表明，滴速在＞40滴/min時，丸與丸產生粘連，不易分離；在20滴/min時，生產效率過低，故選擇滴速在30～40滴/min。在后續正交試驗中進一步考察。

2.2正交試驗在確定基質種類及比例、藥物中間體與基質混合方式、冷凝劑、滴距的基礎上，選擇對滴丸成型影響較大的4種因素：藥物中間體與基質的配比（A）、料液溫度（B）、冷卻溫度（C）、滴速（D），采用L9（34）正交試驗法，以滴丸的外觀質量、溶散時限、重量差異為評價指標，優選出最佳滴制工藝。正交實驗因素水平表見表2，結果見表3、4。

表2　正交試驗因素水平表

表3　L9（34）試驗結果

表4　正交試驗方差分析

由表3、4可知，各因素對復方川麥滴丸成型的影響大小順序為A＞B＞D＞C（C因素影響最小，以它為誤差進行方差分析），其中因素A和B具有統計學意義。根據上述試驗確定最佳工藝為A2B2C1D2，因C因素影響最小，考慮實際生產，冷卻溫度控制在C1～C2均可，即藥物中間體與基質配比為1∶1．5，料液溫度為90℃，冷卻溫度為15～20℃，滴速為35滴/ min。

2.3驗證試驗按照最佳工藝制備3批滴丸，所得滴丸呈棕黃色，硬度好，表面光滑圓整，無氣泡、無粘連拖尾。溶散時限均＜10 min，重量差異均＜8%，符合現行藥典規定，表明所優選的工藝合理可行，易于控制，適于復方川麥滴丸生產。

3　討　論

復方川麥滴丸是在筆者所在醫院臨床應用多年經驗方的基礎上優化并改變劑型而得，本文旨在確立并優化其制備工藝。處方中君藥川芎、臣藥當歸含量較高的活性成分均含阿魏酸 （ferulic acid FA），現代藥理學研究表明，FA具有清除自由基、抑制血小板聚集、抗血栓形成、鈣拮抗、擴血管、改善微循環等多種生理作用［2］，故復方川麥滴丸以阿魏酸含量作為質控指標。在提取過程中為盡可能減少阿魏酸的損失，將藥物中間體制成稠膏備用。因稠膏中含有一定量的水分，所用基質用量會偏低，本試驗中選擇藥物中間體與基質配比1∶1、1∶1．5、1∶2直接進行正交試驗。注意在制備藥物中間體時要稠膏的密度一定要相對固定，否則將對藥物中間體與基質配比產生很大影響，從而影響滴丸的滴制。

基質的應用是影響滴丸成型的重要因素，PEG是目前應用最廣的一類水溶性基質，其化學性質穩定、無生理活性、易與藥物熔融和滴制。本試驗以PEG4000、PEG6000作為基質進行試驗，結果PEG4000∶PEG6000=1∶2時，得到的滴丸質量最佳，故選擇PEG4000∶PEG6000=1∶2作為滴丸基質。

本試驗在單因素試驗的基礎上進一步采用正交試驗對復方川麥滴丸的制備工藝進行研究，最終確定滴丸的最佳制備工藝為：以 PEG4000－PEG6000（1∶2）為基質，二甲基硅油為冷凝劑，藥物中間體與基質配比為1∶1．5，料液溫度為90℃，冷卻溫度為15～20℃，滴速為35滴/min。滴距5 cm。所優選的工藝合理可行，易于控制，為復方川麥滴丸的制劑室生產提供依據，也為工業化生產提供參考。

［1］國家藥典委員會．中國藥典（一部）［M］．北京：中國醫藥科技出版社，2015：40，133．

［2］梁娜，孫少平．阿魏酸的研究進展［J］．黑龍江中醫藥，2009，3（1）：39－40．

［3］黃兆勝．中藥學［M］．北京：人民衛生出版社，2002：303－304．

［4］夏泉．當歸的藥理作用研究進展［J］．時珍國醫國藥，2004，15（1）：64－66．

［5］王新鳳，蘇婷婷，傅春升．連參滴丸制備工藝的優選［J］．山東醫藥，2015，55（38）：88－90．

［6］倪素麗，李曉艷．川參滴丸成型工藝研究［J］．山西醫藥雜志，2014，43（17）：2080－2082．

［7］鞠建峰，魏永利．川蘇救心滴丸成型工藝研究［J］．中國生化藥物雜志，2015（35）：173－180．

［2016－05－20收稿，2016－06－16修回］

［本文編輯：劉一洋］

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10.14172/j.issn1671-4008.2016.11.023

264002山東煙臺，解放軍107醫院（魏燕，王英萍，張煒）

張煒，Email：1575499092@qq.com