生命中的物理學

思羽/編譯

生命中的物理學

思羽/編譯

●從群聚的鳥兒到蜂擁的分子，物理學家們正在試圖理解“活性物”——尋找我們所在的這個世界的基本理論。

首先，茲沃尼米爾·多吉克（Zvonimir Dogic）與他的學生們采用了微管（這是一種線狀的蛋白質，構成了細胞內部的“細胞骨架”），將它們與驅動蛋白混合，驅動蛋白是一種馬達蛋白，像鐵軌上的火車一樣沿著這些微管移動。接著，研究者讓這種混合物液珠懸浮在油里，再提供上被人稱為“三磷酸腺苷”（ATP）的分子燃料。

讓研究團隊驚訝又欣喜的是，這些分子自組織成了大尺度的圖案，在每個液珠表面上旋轉。一束束微管由蛋白質相連，按照多吉克的話來說，這些蛋白質在一起移動，“就像一個人在演唱會上玩人群沖浪。”多吉克是位于馬薩諸塞州沃爾瑟姆的布蘭迪斯大學的一名物理學家。

在2012年發表的研究成果中，多吉克率領的研究團隊用這些實驗創造出了一種新型液態晶體。常見的液晶顯示器內的分子是應對電場，被動地形成圖案，多吉克研究出的合成物與此不一樣，是主動地形成圖案。它們驅動自身，從環境中取得能量——在這個實驗中，是從ATP中獲得能量。它們自發地組成圖案，而這要歸因于數以千計的單元自主移動的集體行為。

這些是物理學家們稱為“活性物”的系統的特征，活性物在過去幾年里成為了重要的研究主題。實例在自然界里大量存在，其中包括沒有領頭鳥卻協調一致的鳥群，細胞內流動中形成結構的細胞骨架。實驗室里越來越多地制造出這些系統：研究者合成出活性物，采用了生物學中的“積木”（譬如微管），也采用人工合成的組件，其中包括微米尺度的光敏感塑料“泳客”，當有人打開電燈時，它們就會組成結構。標題或摘要里出現了“活性物”三個字的同行評議論文已經從十年前的每年不到10篇增長到去年一年內的將近70篇，而且在2015年里，有好幾場活性物主題的國際研討會得以舉行。

生命的秘密

研究者希望這些工作會引導他們得出關于活性物的完整且定量的理論。這樣的理論會建構在物理學家們有著百年歷史的統計力學理論基礎上，統計力學能解釋原子和分子的運動怎么引發熱、溫度和壓力這些日常現象。但它也能更進一步，為一些仍然是謎團的生物進程（譬如細胞如何移動，如何生成并維持自身的外形，如何分裂）提供數學框架。“我們想要有一項力學和生命物質統計的理論，得出一些狀況，可以與死亡微粒集做的研究進行比較。”斯里拉姆·拉馬斯瓦米（Sriram Ramaswamy）說道，他是一名物理學家，也是位于印度海得拉巴的塔塔基礎研究院下設的跨學科科學中心的主管。然而，可能要過上一段時間，這種希望才會得到滿足。

實驗者們目前僅僅開始在實驗室里獲得對活性物的控制。即使是這類研究最富熱情的支持者，也承認迄今為止無人得出過一種能描述從細胞成分到鳥群的世間萬物的活性物理論。即使這樣的理論確實存在，主流生物學家們也遠遠還不能從中看到價值。對于生物學家來說，生命物質擁有活性這種想法“會是如此顯而易見，從而沒有包含太多信息。”喬納松·霍華德（Jonathon Howard）說道，他是康涅狄格州紐黑文耶魯大學的一名分子生物物理學家。

但那并未阻止支持者們幻想各種應用，譬如自組裝的人造組織、自泵動的微流體元件和新穎的仿生材料——盡管研究者承認，這些想法距離實現仍然遙不可及。“我認為，這個領域里要有所應用，還為時尚早，因為對于現實中會發生什么事，我們仍然有點兒震驚。”安德烈亞斯·鮑施（Andreas Bausch）說道，他是德國慕尼黑工業大學的一名物理學家，“但我認為這個領域里需要有人去做點嘗試。”

一切都聚在一起

所有已知的生命形式都建立在自驅動的實體基礎上，這些實體聯接在一起創造出大規模結構和運動。假若這種事沒有發生，有機體會受到局限，僅能使用更加緩慢的被動過程（比如分子擴散運動）來在細胞或組織內移動DNA和蛋白質，生命的許多復雜結構和功能也許永遠不會進化。過去幾十年里，生物學家和物理學家們一直在推測生命物質的一般原理，但是對細胞過程的研究已經把重心放在確定相關的眾多分子上，而不是研究它們自組織的原理。結果，目前所知的活性物研究其實從上個世紀90年代中期才真正啟動。

早期最具影響力的實驗之中，有一項是斯坦尼斯拉斯·萊布勒（Stanislas Leibler）領導的研究團隊完成的，萊布勒是一名生物物理學家，當時在新澤西州普林斯頓大學工作，目前在紐約州洛克菲勒大學工作。這個研究團隊最早展示出復雜的、類似生命的結構可以由微管和一些蛋白質（提供ATP）自組織而成。大約在同個時候，陶馬什·維切克（Tamás Vicsek）正在提出一種極具影響力的活性物模型，維切克是位于布達佩斯的羅蘭大學的一名理論生物物理學家。在上世紀90年代早期，維切克試圖解釋鳥群、細菌菌落和細胞骨架成分的集群運動，感覺到現有的所有理論都用不上。“這不像平衡態統計力學，不是找本書，就能找到解決的做法。”巴黎居里研究所的物理學家讓-弗朗索瓦·若阿尼（Jean-Francois Joanny）說道。

與之相反，維切克在德國物理學家維爾納·海森堡于1928年開拓的一種磁性材料模型中發現了起點。海森堡想象每個原子是一塊自由旋轉的條狀磁體，他發現當這些原子磁體之間的相互作用導致大多數原子排列成形時，大尺度的磁性隨之出現。為了解釋活性物，維切克把極小的磁體替換成可移動的“箭頭”，代表一些微粒，這些微粒的速度與它們毗鄰微粒的平均速度協同一致——雖然有一定量的隨機差錯。這就引向了現在被稱為維切克集群模型的研究成果。他的模擬顯示，當足夠量的箭頭容納在一塊足夠小的空間里的時候，它們開始以某些模式移動，這些模式酷似令人感到熟悉的鳥群和魚群的移動方式。

“我為之激動，”維切克回憶道，他在1995年發表的關于該模型的論文已經得到了3 500多次引用，“我當時沿著走廊來回走，告訴大家我已經設計出移動版的海森堡模型。”

有一位物理學家被這個想法吸引，他名叫約翰·托納（John Toner），在1994年聽到維切克發表的相關演講。托納如今在位于尤金的俄勒岡大學任教，認識到維切克的集群箭頭理論可以作為連續流體模型來處理。他采用了流體力學的標準方程式，這些方程式描述了各種流體的流動，從茶壺到海洋，無所不包。他修改了這些方程式，解釋了這些單個微粒如何使用能量。托納的流體模型和維切克的離散微粒模型對范圍甚廣的各種現象給出了基本上相同的預測結果，開創了一個活性物模擬的小行當。

只是存在著一個問題。法國里昂高等師范學校的物理學家德尼·巴爾托洛（Denis Bartolo）說，盡管模擬的數量突飛猛進，“定量實驗的數量始終沒變，差不多等于零。”實際研究也具有挑戰性：沒人能期望用一萬只真正的鳥或一萬條真正的魚做控制性實驗。在微觀尺度，很少有科學家既熟悉必要的理論研究（大多發表在物理學期刊上），同時又具備提純細胞成分所需的生物學實驗技術。

實踐的魔力

一直到21世紀頭十年后期，理論和實驗研究才開始整合。鮑施領導了最早的一次精確定量實驗。他和同事把肌動蛋白（一種形成了復雜細胞的大多數細胞骨架的絲狀結構）與肌球蛋白（一種分子馬達，能在肌動蛋白上“行走”，促使肌肉收縮）混合。研究者添加了肌球蛋白的天然燃料ATP，接著把混合物放在載玻片上，在顯微鏡下進行觀察。“我們沒有做任何事；我們只是添加了一些東西。”鮑施說道。在低濃度下，肌動蛋白微絲會游來游去，沒有能夠識別的秩序。但是在更高的密度下，它們會組成顫動的集群、漩渦和索狀結構。鮑施與同事們立刻識別出維切克和其他人預測過的那種相移，并予以量化。他們在2010年發表的論文幫助開啟了活性物實驗研究這塊新領域。

在隨后的研究之中，多吉克發表于2012年的微管實驗使用了另一種能“行走”的蛋白質——驅動蛋白。結果獲得的模式圖形比鮑施見到的要復雜得多，動態得多：流動的微管看上去像移動中的指紋渦。多吉克與他的研究團隊也注意到，這種流動的有序陣形偶爾會潰散，產生“瑕疵”：這些模式圖形中的不連續之處酷似北極和南極會聚于一點的經線。這些“瑕疵”是動態變化的，像自驅動的微粒一樣四處移動。

當時沒有理論能解釋這種行為。但是在2014年，多吉克與鮑施、紐約州雪城大學物理學家克里斯蒂娜·馬爾凱蒂（Cristina Marchetti）攜手合作，通過“瑕疵”的移動，而不是單個晶體元素的移動來解釋活性液晶在球形囊上旋轉的行為。不止如此，這支研究團隊發現，可以通過調整球形囊的直徑和表面張力來調節“瑕疵”的移動，間接表明有一種可行的辦法可以控制活性晶體。

多吉克和他的學生如今正試圖讓別人大吃一驚。通過研究限制在小型的、甜甜圈外形的容器里的微管和蛋白質的自然流動，他們希望為一種自泵動、能夠讓分子在微流體元件里移動（類似于那些在實驗生物學、醫學和工業上用得越來越普遍的元件）的流體打下基礎。活性物“改變了我們對材料的用處的想法。”多吉克說。

但任何工業化應用都必須要克服至少一個重大障礙。目前活性物實驗中使用的生物材料價格昂貴，提純要耗費大量時間——多吉克用到的微管來自于奶牛大腦，鮑施使用來自于兔子肌肉的肌動蛋白——它們在實驗室里只持續很短的存活期。鮑施說，在研究者找到一種廉價、健壯、現成的活性物材料來源之前，商業應用是不太可能的。

合成活性物材料方面取得的進步也許指出了前進的道路。2013年，紐約大學物理學家保羅·蔡金（Paul Chaikin）和同事們描述了在球形聚合物內部制造赤鐵礦微粒的做法，赤鐵礦是一種氧化鐵礦物。當科學家們把這些“泳客”放進雙氧水中，暴露在藍光下，化學反應引起微粒自發移動，時而聚在一起，時而散開，就像雞尾酒派對上的一群群賓客。

在2013年，巴爾托洛與同事報告了用更簡單的導電性流體里的塑料小球實現大尺度流動。當研究者開啟電場，塑料小球開始向隨機方向旋轉。在足夠高的密度下，毗鄰小球之間的相互作用導致它們向同個方向主動成群翻滾。

然而，和那些通過40億年進化在細胞中生成的物質相比，這類實驗室制造出的材料仍舊很原始。多吉克注意到，他使用的驅動蛋白在把能量轉化成運動方面比任何人類制造的馬達蛋白都更富效率。巴爾托洛也很快勸阻了短期內收獲回報這樣的言論。“我沒有著眼于某個特定的應用。”他在談論那些旋轉的塑料小球。

可能的應用先擱置一旁，活性物讓科學家們為之激動，是因為它如此像人類所知的最為復雜的自組織系統：活的有機體。在2011年，多吉克與同事報告說，微管束一端固定于載玻片上的氣囊，以一致的節奏搏動，波一樣的圖形怪異地讓人聯想起類似頭發的纖毛和鞭毛，有些細胞的表面會突起這兩種東西。在他于2012年發表的論文中，多吉克注意到他做出的微管流和細胞質流之間有著驚人的相似性，在細胞質流這個過程中，細胞骨架的絲狀結構聯手把細胞的內容物攪來攪去，就像“一臺巨大的洗衣機。”他說道。

實驗室準備的活性物和生物之間的相似可以說是不可思議的，馬薩諸塞大學阿默斯特分校的物理學家詹妮弗·羅斯（Jennifer Ross）贊同道。她演講時展示了微管-驅動蛋白球形系統的視頻，并詢問在場聽眾認不認為自己看到的是真正的細胞。“只要我把這些視頻特地拿給細胞生物學家們看，他們總是會被騙到。”她說。

但有些東西看起來像活的有機體，表現也像活的有機體，卻沒有遵循相同的規則，霍華德提醒道。他指出，多吉克的團隊用大量蛋白質創造出一些外表和行為都非常像纖毛或鞭毛的東西——但實際上也許行為方式大相徑庭。“有一些潛在的力學知識，但那是相當抽象的。”他說道。

這是否足夠？

為了查明活性物理論是否能揭開生物學機制，哈佛大學的一位生物物理學家丹尼爾·內德勒曼（Daniel Needleman）研究了紡錘體：一種基于微管、能控制細胞分裂時染色體分離的結構。早先的理論和實驗暗示，短距離的微管-驅動蛋白相互作用自身就足以生成紡錘體一樣的結構，他想要測試這種想法。他首先使用尖端顯微鏡檢查了來自青蛙卵細胞的提取物，確定微管密度、方向、應力在紡錘體形成時的量值。“這其實一點也不清楚，直到丹尼爾取得進展，清楚你可以測量這些值。”霍華德說。

內德勒曼接著將他測量到的結果與活性物如何自組織的模型融合。在2014年，他和位于德國德累斯頓的馬克斯·普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所的一位生物學家揚·布呂蓋斯（Jan Brugués）一起提出，與理論一致，他們觀察到的近距離微管之間的相互作用足以生成紡錘體，并保持其穩定。“人們爭辯說，你需要更復雜的過程，”內德勒曼說，“但事實上，我們可以對紡錘體了解這么多，又沒有借助任何復雜過程，這表明復雜過程是肯定不必要的。”

其他人正在使用從活性物得出的想法，探索在組織生長、傷口愈合和腫瘤擴散之類的過程中，多大數量的細胞會組織起來。包括馬爾凱蒂、若阿尼和位于德累斯頓的馬克斯·普朗克復雜系統物理研究所的弗蘭克·于利歇爾（Frank Jülicher）在內的理論家們已經為組織和腫瘤建立了模型，認為它們是通過短距離內細胞間相互作用——而不是化學信號——形成自組織的流動細胞。實驗者正在測試這些想法，比如說通過顯示活性物理論能幫助描述出發育中的果蠅翅膀中的細胞結構。

一些生物學家希望，這類研究會揭示出控制細胞如何分裂、成形或移動的基本原理。“就像達爾文出現前的林奈分類法。”馬克斯·普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所的生物學家托尼·希曼（Tony Hyman）說，“我們已經有了所有分子，就像他們有了所有那些物種，我們需要把一些類型的秩序、一些類型的理性放到幕后。”希曼認為，活性物能提供那種理性。

但就算是熱衷人士也承認，主流生物學家也許需要被說服。“我們一開始有許多論文被退回。”希曼說——部分原因是論文稿子里大量用到了數學，使論文難以尋找到評議人。即使“活性物”這個術語也可能阻礙交流，霍華德補充說，“這有點像物理學詞匯。”

然而，霍華德和希曼希望不同領域間越來越多的融合會有助于接受的過程。希曼說，在生物學家之中，“我認為新一代生物學家會從一開始就接受物理學方面的訓練。”德累斯頓工業大學的生物物理學家斯特凡·格里爾（Stephan Grill）補充說，因為活性物方面的進展要求科學家能站在物理學和生物學的前沿。“能給人回報的金罐在物理學和生物學的交界處，”他說，“但你得要把兩個領域推出各自的極限。”

[資料來源：Nature][責任編輯：彥隱]