化學為什么要合成？

邢鴻飛/編譯

化學為什么要合成？

邢鴻飛/編譯

●菲利普·鮑爾（Philip Ball）思考了很多理由來解釋化學家們為何要合成分子，并權衡如若停止合成會帶來的得與失。

為什么化學家們要合成分子呢？明擺著（而且真實）的回答是：因為我們需要分子。這就是為什么化學合成仍然充滿著活力，并將一如既往地為21世紀提供藥物、材料以及商品。這些年年為大家帶來福利。2015年，化學家們公開了一種全新的合成方法研制抗癌藥物紫杉醇（紫杉酚），以及可以當做殺蟲劑的合成物NsA A（nodulisporic acid），還有抗艾滋病的生物堿。

合成分子的功利原因并不多。一名化學家可能想研究機理問題，諸如化學鍵的構成。另一名化學家可能出于喜歡，或者對分子復雜的結構感到好奇。研究目的本身的多樣性決定了實現這些目的方法的復雜性。科學家們研制分子的根本目的在于他們要把化學與其他科學明確地區分開來：化學制造的過程是一門藝術，就其本身而言值得培養。

化學合成可以衍生很多東西，比如對現有分子結構的細微修改，或者合成新型材料。全合成，即用簡單試劑來合成的一個結構復雜（往往天然）的完整分子，一直以來被認為是藝術的縮影。但有人說，合成復雜分子作為重大項目的時代正在慢慢消失。這些耗時又耗資的工藝可能只得到為數不多的目標分子。目前，科學家們采用地是分子合成的自動組裝方法；往后，連合成的路線都可以自動設計。

那么，我們是否可以認為，精密的分子合成工藝能否堪比人們在電子書籍和按需印刷的時代手工制作一本經典珍品的紙質書籍呢？如果合成被局限為一種例行程式，化學家們會對此感到擔心嗎？

化學家們定期討論（并斥責）關于全合成是不是走到了盡頭，但由此往往產生更多的爭論。這種爭辯是錯誤的。因為化學合成的方法和動機都是瞬息萬變的。于是，我們應該關注合成是如何影響人類的。這種影響可能部分由實用主義所推動。但作為核心學科的化學合成也有教學及審美方面的訴求，這些都有賴于化學方程的功效。

通過全合成來制造復雜分子可能有諸多緣由。一個世紀以前，研究的主要目的往往是確定一個分子的結構，正如羅伯特·羅賓遜在20世紀40年代對合成士的寧所做的研究：如果你知道反應每一步都發生了什么，你就會知道最終的結果。然而，如今分子的結構分析取得了諸多進展，尤其是晶體學和核磁共振光譜學的發展，那種確定分子結構的動機已經不復存在。

化學家們合成天然產品的另一個原因是因為產品的實用性。比起從罕見的生物中煞費苦心的提取，化學合成的成本則低了很多。19世紀70年代，染料靛藍的化學全合成的成功致使靛藍植物大面積種植的終止，這就是一個非常典型的歷史案例。

今天，化學結構復雜的天然化合物的全合成方法多數太復雜，因此其合成工藝在制藥行業的作用并不大。即使是1994年著名的化學全合成得到的紫杉醇也沒有創造較好的經濟效益（目前它可以通過半合成手段從天然的前體中獲得，或者通過發酵）。然而天然產品的全合成可以讓化學家們獲得非天然的衍生品，這些衍生品可能具有藥理作用。例如，科學家們由此發現了新的抗生素。

再者，通過從零開始地合成復雜的天然分子的實驗訓練，學生們能夠學習到行業需要的實踐技能。合成實驗也提高了人們對化學基本原理的理解：反應發生的條件和原因；分子形狀和功能之間的關系；等。化學合成的能力仍然是下一代化學家必須具備的非常關鍵的基本功，其合成工藝本身也是化學學科不可或缺的核心部分。同樣，缺乏繪畫技巧不會給藝術家帶來麻煩，但他們的發展空間則因此受到限制。

或許這就是為什么人們常說具有合成技能的化學家在制藥行業最容易找到工作。但尚未明了的是，這些技能是否能夠通過研究和制備結構復雜的分子而獲得。事實上，馬薩諸塞州波士頓福泰制藥公司的德瑞克·羅威（Derek Lowe）則認為，制藥公司并非看中合成技術本身，而是看中研究過程中快速解決問題的能力和面對挫折的能力。因為像很多有機反應一樣，如果沒有大量和反復的優化，大多數的藥物根本發揮不了治療作用。

哈佛大學的喬治·懷特塞茲（George Whitesides）卻有著不同角度的擔憂。他擔心美國研究生做的且目前在中國廣泛開展的這類化學全合成實驗會使他們徒勞無獲。因為從工藝角度來說，合成分子僅僅是尋求另一種制造工藝：如果其他合成路線的成本更低，則最好不要去嘗試競爭，外包這個業務即好。

無論如何，研究方法和研究結果僅僅是人們爭論的一小部分，但緣其涉及化學合成的目的而顯得尤為重要。21世紀中后期偉大的合成化學家，羅伯特·伍德沃德（Robert Woodward）和埃利亞斯·科里（Elias Corey）備受尊敬，并非因為他們的研究結果，而是因為他們的研究過程，即他們精煉合成路線的方式。伍德沃德認為，化學合成有一種天生的美：“為保證其持續力，化學合成對想象力和創造力形成獨特的挑戰，如同人類著書、繪畫以及追求時尚，或美麗或實用，亦或兩者兼得?！?/p>

這些概念只是該領域傳說中的一部分?；瘜W合成的里程碑以英雄的口吻講述，它們的前進道路便是作為優化的范例接受檢閱。人們常常用國際象棋的游戲作對比：勝利被視為個人魅力和天賦的成功。一個專業的全合成團隊最近更是對他們的執著進行了辯護，他們說，合成“需要在那些付諸實踐的人身上發揚美德和培養優點：獨創性、藝術品鑒、實驗技能、堅持以及性格……容精準科學和精密工藝為一體的雙重性讓人們體驗到過程的刺激和超高的回報”。令眾多化學期刊出彩的巴洛克式碳框架常常受到行家們的青睞。

合理建構

盡管如此，一些化學家們認為，結構較復雜的天然產品的全合成目前已經達到了頂峰。它們的確存在，但靠蠻力奪取頂峰就顯得毫無意義。羅威將此稱之為巨大天然產品制造過程中的“人浪-進攻模式”，他開玩笑說，此模式終結于分子全合成的論文無人問津，用他的話說：“使用每個人都已經知道的反應和已經可以預測結果的方法來研究自然會有效果。”

他說，有用的化學合成即創造新的化合物，一直以來鮮被發現，部分原因是由于該領域的競爭性太強。如果人們能夠使用有確定結果的方法，沒有人會浪費時間尋找不同的方法。當一些巨大的、復雜的天然產品成為下一個珠穆朗瑪峰時，簡潔便要成為研究生們追求速度和獨創性的犧牲品。

全合成的倡導者們反駁說，優先權的爭奪和攀比誰能在最短的時間合成出最難的分子這種事，現在不常見了。研究的目的不再僅僅是建立理想的結構，而是建立合理的結構。例如，化學家們在產生少量廢料以及產生少量副反應的合成路線中尋找一種經濟的方法，既環保又可持續。英國劍橋大學的史蒂文·萊（Steven Ley）辛辛苦苦花費22年完成了復雜天然殺蟲劑印楝素（azadirachtin）的合成，在2007年他說：“我不必要做第一，方法的簡潔才是吸引我的東西?！倍嗵澚撕铣深I域過往巨頭們的努力，現在從理論上說幾乎任何結構的分子都可以制備出來。問題在于，它的合成是否實用并有推廣意義。

共同復雜性

對于一些化學家們，為了分子而合成分子似乎不再是工藝的頂峰。這大概也反映出化學這一學科整體目標上的變化。懷特塞茲曾經提出，如果化學作為原子和單個分子的科學，那么其通過實驗能容易獲得的目標就消失了。按照他的說法，化學的未來在于能夠研發在一定尺度的范圍內具有選擇性和功能性的復雜分子系統?；蛟S這就是化學能夠在醫學、材料、能源和信息領域中發揮其功能的唯一途徑。

再說說藥物研制流程中令人扼腕的停滯。盡管原因很復雜，其中一個因素可能是通過篩選和臨床試驗來優化單一藥物分子的漫長的研發舊方法不再是最佳選擇。分子醫學的未來可能在于相關的分子在“反應場所”（化學空間）發揮的作用，正如細胞中的生物分子所作的一樣。畢竟，這是CRISPR-Cas9的基因編輯技術帶來的變革。與建筑異曲同工，化學在設計和應用上都需要簡潔。

此外，生命分子的復雜性和多功能性并非來自大量的合成基質和反應，而是來自相當小部分的組合——通過有限的連接反應過程同時遵循自然選擇的規律來組合。當然，他們最終會得到結構相當復雜的天然產品。但是“化學空間”（可能產生的分子的反應系統）的理論和試驗因為它本身還是未知“黑箱”才顯得重要或獨特。

有著合成挑戰框架的復雜天然產品并不傾向于制造或轉換能量、不傾向于復制、不傾向于信息加工，更不傾向于位移或其他的什么。像大衛·劉和哈佛的合作者們所進行的工作表明，耦合變異和選擇的信息導向模式的自然合成機理，可能是制造有用合成分子的有效方法。事實上，那種方法又會產生新的組合方法：成鍵化學的出現是人們故意在尋找的，而不是希望它會在擴展分子Eiger的過程中出現。這樣的研究工作說明，即使分子制造是化學企業的一個重要部分，傳統的有機合成并非是唯一，或者最好的方法。

自動化的藝術

對于全合成常見的批判是說它極少在化工或制藥行業提供有用的工藝路線：它耗時太久，程序步驟太復雜，產出低效并且成本高昂。如果你想制造一個復雜的分子，你真的需要一大批專門的研究生整夜工作嗎？或者還是由機器來完成呢？

自動合成在多肽和核酸方面已經成為可能，可以通過郵購獲得任何序列。低聚糖的合成也可以采用這種方法。因此，我們獲得了利潤豐厚的肽和低核苷酸藥物。與此同時，糖蛋白藥物也在研制當中。伊利諾伊大學香檳分校的馬丁·伯克（Martin Burke）所做的研究提出，大量種類繁多的小型和中型有機分子也可以這樣制備出來。

伯克使用單元反應來制備具有模塊的碳結構。他利用鈴木耦合，在靶催化劑催化基礎上，使在一個碳上的有機硼酸替代物與另一個碳上的鹵素替代物反應。關鍵的技巧是：首先要控制這個過程進行逐步的反應，其次通過捕獲二氧化硅上的每個反應的產物并使其程序自動化，最后是在下一個步驟釋放它們。但這種方式不能建構萬物。只能按動按鈕，快速廉價地獲得一系列分子。伯克和他的同事們已經用這樣的方法制造出了抗真菌（天然兩性霉素B）的且毒性不強的衍生產品。

自動化并非新鮮事。微流體流動過程進行多步驟合成不需要在每一步提純，而此過程已經使用了至少十年。在固有的一定溫度壓力和催化劑條件下可靠的成鍵反應，即使是合成路線本身目前也能夠用機器來制定。

認為合成會成為日常慣例的想法會令任何從小到大把它當作藝術的人不安。這似乎類似于另一個說法，人工智能終有一天會作曲，會寫小說。然而國際象棋的“藝術”已經被蠻力的數字計算所取代。至于化學合成為什么必須有所不同，人們沒有根本的答案，其實，為什么有一天“運轉中的機器”會不會發現更優越、更流暢和更有效的合成策略這個問題同樣沒有答案。

如果此言擊中，一些魔力將會消失。但可能會有實際的收益。今天我們需要快速地制造分子，來超越抗生素耐藥性的崛起。這一點得到了2010年由英國工程和物理科學研究委員會資助的“撥號分子”項目的承認。該委員會旨在擴大低核苷酸合成的流水線原則，以適用于合成小的有機分子。

項目的愿景是“在20到40年之間，科學家們將能夠使用安全、經濟并可持續的過程在有用的時間范圍內對終端客戶傳播任何所需分子”。其目的在于使用計算機算法設計制作目標分子的最佳路線，要有一系列的“點擊”反應，有效、可預測并且可靠。其目標是在幾天之內可以制造任何給定的分子。

更輕松的合成可以讓化學家們自由思考分子設計：將問題集中在我們值得做些什么。這是目前有效藥物開發的另一個重大障礙。伯克解釋道，我們還不知道自然如何使用規則來“設計”復雜的天然產物，很大程度上“因為在這個復雜的化學空間里，試驗和犯錯的過程會因為合成障礙而進展緩慢”。

人類的努力

化學，與傳統制造業殊路同歸：它通過設計新工藝和制造新產物這種創新模式來改變未來。今天的汽車和電視機制造方式已不同于過去，那么為什么分子制造應有不同呢？我們需要避免將想象中過去的年代浪漫化，而這種浪漫化就像設計師威廉·莫里斯（William Morris）重溫虛構的中世紀的民間工藝品一樣。

與制造更復雜更大的分子相比，提高它們的實用性和有效性更重要。與建筑學一樣，化學在設計和應用上都需要簡潔。然而，科學界對此至今沒有足夠的討論：它們如何重要，如何體現及如何激勵。就以自動合成為例吧，這讓人聯想到數學中的比較。此番爭辯是關于一個數學證明是否應該因其本身而知名，而忽略其方法，或者出于簡潔和形式，即完成的方式。機器的證明重要嗎？這樣的問題成為了科學的核心。我們告訴自己，雖然目標是知識和能力，但其實還有其他需要我們珍惜的東西。

[資料來源：Nature][責任編輯：遙醒]