甲苯二異氰酸酯(TDI)致癌性的綜合評估

Robyn L. Prueitt，Lorenz R. Rhomberg，管娜，Julie E. Goodman，金小偉

1. Gradient公司，馬薩諸塞州劍橋市 02138，美國 2. 科思創聚合物(中國)有限公司，上海 200120 3. 中國環境監測總站，北京 100012

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甲苯二異氰酸酯(TDI)致癌性的綜合評估

Robyn L. Prueitt1，Lorenz R. Rhomberg1，管娜2,*，Julie E. Goodman1，金小偉3

1. Gradient公司，馬薩諸塞州劍橋市 02138，美國 2. 科思創聚合物(中國)有限公司，上海 200120 3. 中國環境監測總站，北京 100012

甲苯二異氰酸酯(TDI)被數家機構分類為可能的人類致癌物，其主要依據為動物實驗發現對嚙齒動物經灌胃暴露TDI后腫瘤發生率升高。基于研究結果的可靠性以及一致性，綜合評估了現有研究數據是否支持這一分類。結果顯示現有的流行病學數據不足以有力證明TDI為人類致癌物。動物實驗研究表明，吸入接觸TDI并不導致腫瘤發生。經灌胃暴露后觀察到的腫瘤很可能是由于TDI轉化為已知的嚙齒動物致癌物甲苯二胺(TDA)所致。在TDI吸入暴露的體內實驗中，當由TDI轉化生成的TDA不能達到具有顯著生物學效應的濃度時，TDI對嚙齒動物或人類都沒有遺傳毒性。由于哺乳動物在生理性接觸條件下TDI不能轉變成TDA，所以對人類而言，TDI接觸與致癌效應之間無直接的顯著因果關系。因此雖然在如灌胃等非生理暴露的條件下，TDI可能的人類致癌物的分類是正確的，但本文對其致癌研究數據的合理評估和正確理解有助于將產品監管力度集中于與職業暴露更相關的有害健康效應上。

異氰酸酯；證據權重；致癌性；風險評估；遺傳毒性

異氰酸酯是具有廣泛工業用途的高反應性化合物。甲苯二異氰酸酯(TDI)的最主要用途是生產聚氨酯泡沫塑料，該種塑料一般用于生產家具、寢具和汽車座椅等產品[1]。同時， TDI也用于生產彈性體、粘合劑和涂料[1-3]。人類接觸TDI的主要途徑是在生產和使用該工業原料的工作場所內經呼吸道吸入TDI蒸氣、氣溶膠，或者經皮膚接觸。2種廣泛使用的TDI異構體是2,4-TDI及2,6-TDI。80%的2,4-TDI和20%的2,6-TDI混合物(稱為80/20TDI)是工業用途TDI的主要商業產品[3]。

國際癌癥研究機構(IARC)認定TDI為可能的人類致癌物[2]。歐盟(EU)也把TDI歸類為可疑的人類致癌物[4]。美國(US)國家毒理學規劃處(NTP)也把TDI歸類為可以合理預期的人類致癌物[1]。所有這些分類主要基于對嚙齒動物經灌胃方式給予TDI后腫瘤發生率升高的實驗結果[5]。Prueitt等[6]曾使用證據權重的假設為基礎(HBWoE)的方法來評估現有的流行病學、實驗動物學以及相關機理的研究結果是否支持TDI為人類致癌物，考察這些所謂支持TDI致癌性的研究結果是否可歸因于其他解釋。本文中，我們通過PubMed和Toxline收集了TDI致癌和遺傳毒性相關的現有流行病學、實驗動物學以及有關機理的研究，采用了類似的評估方法，著重評價現有研究結果的可靠性以及一致性，進而為TDI環境管理和分類提供一定的理論依據。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 數據的收集與整理

數據收集是通過PubMed和Toxline數據庫對所有有關TDI的潛在致癌性和遺傳毒性的流行病學，實驗動物和機制評估的研究進行了檢索。檢索詞包括“甲苯二異氰酸”，“癌癥”，“致癌物”，“贅生物”，“流行病學”，“基因毒性”，“致突變”和“染色體”。數據收集過程也參考了收集到的文獻綜述中引用的參考文獻。最后從相關的研究中提取了所有的腫瘤和遺傳毒性數據并制作成表，以方便定性評價TDI的潛在的、包括遺傳毒性和非遺傳的致癌性。

1.2 數據的統計分析與評價

質量評估是評價相關研究的科學完整性和有效性，包括具體的研究測試方法、統計方法等。一致性則是評價不同的種屬(流行病學、動物毒理學研究、體外試驗)或各種試驗條件下重復實驗結果是否都能得出相同或類似的結論，同時考慮劑量-效應關系和人的相關性等。本文通過評估相關研究的各個方面來系統、定性地評價每一個研究的質量。對于流行病學研究，評價暴露評估方法、統計方法和可能的混雜和偏倚；對于動物實驗研究，評價染毒途徑、統計方法和歷史對照數據；遺傳毒性研究則評價溶劑、暴露途徑、樣本大小和可能的混雜因子。此外，本文還定性地評估研究終點在研究中的一致性和重復性，如增加的腫瘤發病率是否是某種特定癌癥，在不同層級的研究中(流行病學、動物毒理學研究、體外試驗)的重復性，以及遺傳毒性研究是否觀察到類似的試驗結果(陽性或陰性)。

2 結果與分析(Results and analysis)

2.1 流行病學研究

瑞典、英國(UK)和美國(US)共3項隊列研究評價了TDI在職業暴露人群中的致癌風險。這些隊列研究及研究結果說明如下，并總結于表1。

瑞典隊列[7-9]自1965年起在每個工廠平均測量9次異氰酸酯的空氣暴露值，并對每年的暴露估計值進行分類。英國隊列[10-11]根據員工在每個工廠的工種履歷估計暴露值，并采用英格蘭和威爾士的相關值作為外部標準計算癌癥發病率和死亡率。同時，也采用隊列內部標準計算死亡率，包括使用6個分組變量：性別、年齡、工作年代、隊列種類(包括首次進入隊列并具備完整工種檔案的員工，或在具備完整人員工種檔案前被雇傭并在當日仍被雇傭的員工)、隨訪期以及暴露水平。在UK隊列女性受試者中開展的一項巢式病例-對照研究測量了工人工作期間可能暴露其中的九大類物質。美國隊列[12]獲取了空氣 TDI的濃度數據。這些數據來源于現存的公司和州政府空氣TDI濃度數據資料，或者1984—1985年年間在3個工廠收集的暴露資料。該隊列也收集了超過4 h的個體呼吸區域空氣樣本來測量TDI的濃度，同時，也固定采集了其他可能的空氣污染物(見表1)。

3項隊列研究詳細評估了多種癌癥發病率和死亡率，但大多數研究并未發現異氰酸酯暴露與癌癥發病或死亡之間的必然關聯。但是，異氰酸酯與7種癌癥發病或死亡的關聯至少在一項研究中報道了。表2至表8呈現了相關研究結果包括肺癌、胰腺癌、喉癌、腎癌、白血病、直腸癌以及霍奇金氏病。

2.1.1 流行病學研究結果的一致性評估

為了評估異氰酸酯暴露與癌癥之間的關系，我們評估了研究結果的一致性、特異性(只針對某種癌癥)以及報道之間的可重復性。盡管每項研究都或多或少存在研究設計和統計學強度的差異，但如果甲苯二異氰酸酯確是某種癌癥的致病因素，則可以預期在不同的研究中觀測到特定的腫瘤類型。

在5項關于肺癌的隊列研究中，有3項研究報道了瑞典[9]和英國隊列[10-11]中暴露于TDI的女性工人中肺癌發病率和死亡率升高，而男性工人中無此現象。一項較為早期的瑞典隊列[7]和美國隊列[12]并未觀測到TDI與肺癌的關聯。所有研究也未發現TDI暴露-效應關系。例如，Mikoczy等[9]在沒有暴露/低暴露和長期顯著暴露于TDI的女性工人中觀測到了相似數量的肺癌發病。此外，英國隊列研究也不支持TDI致肺癌的結論，因為該隊列的肺癌僅發生于未暴露于異氰酸酯的女性[10-11]。

僅有英國隊列的2項研究評估了TDI對喉癌的影響。這2項研究都觀察到喉癌的發病率上升[10-11]。然而，Sorahan與Nichols[11]在新隨訪期間(1989—1994年)并未發現喉癌的新案例，似乎提示之前Sorahan與Pope[10]觀測到的喉癌高發病率并未隨研究時間的增加而持續上升，因此不完全支持TDI對喉癌的致癌效應。

盡管多項隊列評價了TDI對其他癌癥的可能致癌效應，僅一項研究報道了TDI可能增加這些癌癥的風險。在4項評估TDI暴露對胰腺癌發病率和死亡率影響的研究中，只有Sorahan與Pope[10]在英國隊列中報道了TDI可能只增加女性胰腺癌的發病風險。該隊列在較長隨訪期后，以及在瑞典[9]和美國隊列中[12]，胰腺癌的發病風險都沒有上升[11]。在3項關于TDI與腎癌的研究中，只有Sorahan與Pope[10]報道腎癌發病率上升，但未隨隨訪期的延長而上升[11]，另3項研究都未觀察到腎癌死亡率上升[10-12]。所有6項關于直腸癌的研究中，只有Schnorr等[12]報道了其發病風險上升。美國隊列中觀測到的高直腸癌死亡率僅限于暴露于TDI少于2年的工人中，而作業時間大于2年或更長時間的工人中并未觀測到類似的高死亡率。4項關于霍奇金氏病的研究中，Schnorr等[12]報道了美國工人中暴露于TDI至少15年后霍奇金氏病的死亡率增加，但瑞典[7]或英國隊列[10-11]中未觀測到此結果。

現有的5項關于綜合白血病的研究中[7,9-12]，TDI暴露與其發病率和死亡率沒有關聯。只有Sorahan與Nichols[11]評估了TDI對除淋巴、骨髓、或單核類以及未指定細胞類型的白血病外的綜合白血病的影響，并發現男性工人的此種綜合白血病死亡率上升。

對已報道的TDI可能致癌的研究中，我們還評估了其劑量-效應關系。因為沒有實際測量的TDI濃度數據，本文使用估計的暴露水平、首次暴露時間以及總暴露長度來評估TDI可能的致癌風險。研究發現TDI與被評估的癌癥都沒有明顯的劑量-效應關系。不僅如此，有些癌癥發病風險隨估計的暴露值增加而降低。例如，在英國隊列中，所有女性肺癌和胰腺癌死亡病例都發生在未暴露于TDI的女性工人中，而在短期或長期暴露于TDI的女性中并未觀測到肺癌和胰腺癌的死亡病例[10,11]。

總之，同隊列或不同隊列之間關于TDI暴露和癌癥發病或死亡之間的關聯性并不一致，僅有個別隊列中的某項研究觀察到TDI暴露與某些特定癌癥存在一定的相關。

2.1.2 流行病學研究質量的評估

在現有隊列研究中，很少存在TDI的暴露濃度測量值，絕大多數情況下，TDI暴露水平是根據工人的工作任務和工作場所或從履歷表提示的工種來估計的。因為工廠中不同工作場所之間和同一場所內部的暴露程度存在很大差異[7]，美國隊列研究中從公司記錄中得到的TDI的暴露信息并不一定反映其真實的暴露水平。Hagmar等[8]觀測到暴露程度分類與空氣中的TDI濃度之間缺乏線性關系，且就不同工廠的空氣濃度而言該分類并不統一。此外，該暴露分類沒有考慮到某具體工種的暴露強度可能隨時間發生改變[11]。在現有流行病學研究中，缺乏準確的TDI暴露數據可能導致了暴露水平誤差和/或暴露分類錯誤，從而降低研究結果的可信度[13-15]。

當采用不同統計方法分析數據或在一項研究中評估多種疾病與某種暴露因素的關聯時，所得到的統計學結果在很大程度上受到多重比較的影響，產生的隨機誤差所導致的假陽性結果，除非對多重比較進行校正[16]。在以上所討論的研究中評估與多種癌癥的發病率和死亡率的關系，絕大多數隊列采用了多種TDI的暴露條件，但是沒有任何研究校正了多重比較。因此，所觀測到的為數不多的陽性結果很可能是由于隨機誤差等偶然因素導致。并且如下文詳細討論所示，盡管在多項研究采用多種統計分析方法評估了TDI致癌的可能性，僅有一項研究，甚至是單項研究中的一個或幾個分析中觀測到了TDI與某特定癌癥之間的關聯。研究結果的不一致性進一步說明目前研究所采用的不恰當的統計方法很可能導致假陽性結果的出現，也進一步說明目前流行病學研究尚缺乏足夠的TDI致癌性證據。

在所有的聚氨酯泡沫塑料制造廠中，工人還暴露于除TDI以外的大量的其他化學物質，但目前流行病學研究未關注這些協同暴露物或混合暴露情況。瑞典和英國隊列未區分TDI與MDI(二苯甲烷二異氰酸酯)的致癌影響，而只評估了2種混合異氰酸酯的暴露而非僅針對TDI。此外只有Sorahan與Pope[10]的研究試圖評估除異氰酸酯之外的其他協同暴露化學物質對人類致癌的影響。一項英國女性工人巢式病例-對照研究了9種暴露物質對肺癌、胰腺癌、喉癌和腎癌發病率和死亡率的影響。這9種暴露物包括胺類催化劑、非易燃溶劑、易燃溶劑、聚氨酯塵埃、乳膠、橡膠、卷毛/椰殼纖維、羽毛和泡沫塑料。統計結果顯示無論現階段暴露于這些物質或5年甚至10年前的暴露都與致癌無關，這從某種角度上提示這些物質并不是TDI和癌癥研究中可能的混雜因素。

吸煙被認為可能是英國和瑞典隊列中觀測到的女性工人肺癌發病風險上升的混雜因素。Sorahan與Pope[10]在英國隊列中比較了所有可能與吸煙有關的癌癥(肺、舌、口、咽、食道、胰腺、喉、膀胱、泌尿)與其他所有癌癥的標準化死亡率(SMR)。對女性來說，死亡率僅在與吸煙相關的癌癥患者中升高，說明女性工人的吸煙習慣可能導致了死亡率的上升。相反，Mikoczy等[9]認為吸煙不是英國和瑞典隊列中女性肺癌發病風險上升的原因，因為同期男性肺癌并未上升。并且雖然吸煙是心血管疾病的危險因素，但女性心血管疾病標準化死亡率(SMR)也未見上升。由于現有隊列研究缺乏具體的吸煙信息，目前流行病學研究尚不能充分評估吸煙對TDI可能致癌性的潛在影響。

目前流行病學研究并未考慮其他混雜因素的影響例如肥胖或飲食。這些因素可能增加某些癌癥的發病風險，例如在英國隊列的初始研究中觀察到的女性腎癌和胰腺癌的高發病率等[10]。此外，某些報道的TDI致癌風險即使可信也可能是其他因素如吸煙或其他暴露物所導致。

2.2 動物實驗研究

TDI的長期致癌性的研究有對大鼠和小鼠吸入[17]或灌胃[5,18]2種方式染毒(表9)，表10至16歸納總結了接觸TDI后發病率上升的7種癌癥類型的研究結果。Loeser[17]對不同組的Sprague-Dawley(SD)大鼠和CD-1小鼠通過全身暴露方式接觸濃度分別為0、0.05 ppm或0.15 ppm(0、0.36或1.07 mg·m-3)的80/20TDI蒸氣長達2年，發現從小鼠實驗獲得的腫瘤發生率和惡性發生率無法推導出與暴露相關的致癌作用。相較于對照組，在暴露組中僅有的看起來發病率升高的腫瘤類型是在低劑量和高劑量的雄性小鼠中的多發性肺腺瘤及在低劑量的雄性小鼠中的造血和淋巴網狀內皮系統的淋巴瘤。

NTP[5]通過灌胃將F344/N大鼠和B6C3F1小鼠暴露于與標準濕度(0.05%)玉米油混合的80/20TDI。管飼溶液在室溫下儲存于干燥箱外不超過1周。給藥組的存活率隨劑量的增加而減低。

2.2.1 動物實驗研究結果一致性評估

為了評估在生物測定中TDI暴露和癌癥之間的因果關系，需考慮每一個癌癥研究終點的結果一致性，癌癥類型的特異性，不同研究結果的可重復性，量效關系和所觀察到效應的生物學意義。對于TDI來說，由于缺乏相似設計的重復研究，無法評估相似劑量的多個研究中腫瘤發病率的升高和某一特定物種、性別和腫瘤類型的劑量-反應關系這兩方面結果的一致性。由于僅有2項各涉及2個物種的研究，則只能評估是否特定的腫瘤終點在不同性別、物種和給藥途徑的研究中受到影響的一致性。如果影響是一致的，則說明腫瘤的特異性。

多發性肺腺瘤的發生只在吸入研究的小鼠中，并且僅在雄性小鼠中發現該類腫瘤發病率上升，且沒有劑量-反應關系。吸入后的低劑量組雄性小鼠中和灌胃后高劑量組的雌性小鼠中淋巴瘤發病率上升。該研究中的同一研究終點都沒有劑量-反應關系。如果TDI是小鼠淋巴瘤的特定致病因素，則不能解釋TDI只在吸入暴露后的雄性小鼠中和灌胃暴露后的雌性小鼠中導致淋巴瘤。纖維瘤和纖維肉瘤的發病率，無論是作為單一腫瘤類型或兩者合并，在灌胃暴露后的雄性大鼠中上升，而在吸入暴露后則未發現。雌性大鼠在灌胃暴露后，纖維瘤及纖維肉瘤的合并發病率也有上升，但在吸入研究中的雌性大鼠或在灌胃研究中的小鼠的發病率則都沒有上升。良性乳腺腫瘤合并良性皮下腫瘤(而不是良性乳腺腫瘤的單一類型)的發病率僅在灌胃后的雌性大鼠中上升，且沒有劑量-反應關系。

在胰腺中，腺泡細胞腺瘤發病率在灌胃暴露后的雄性大鼠中以劑量依賴的方式上升，而胰島細胞腺瘤發病率僅在灌胃暴露后的雌性大鼠中上升，且不存在劑量-反應關系。胰島細胞腺瘤和癌的合并發病率在灌胃暴露后的雄性大鼠中上升，但在雌性大鼠中沒有上升。肝細胞腺瘤發病率僅在灌胃暴露后的雌性小鼠中發現有上升。肝細胞腺瘤及癌的合并發病率在灌胃的雌性小鼠中上升，但沒有劑量-反應關系。雄性小鼠肝臟腫瘤的發病率沒有上升，大鼠也沒有上升(大鼠在吸入和灌胃研究中僅有肝細胞癌發病率的報道)。在吸入和灌胃研究的小鼠中以及灌胃研究的雄性大鼠中有循環系統的血管瘤和血管肉瘤發病率的報道。循環系統血管肉瘤發病率以及合并血管瘤及血管肉瘤發病率只有在灌胃給藥后的雌性小鼠中有上升的報道，但是在灌胃后的大鼠或吸入后的小鼠中則沒有上升。

有學者在TDI長期致癌研究中報道了不同物種、性別和暴露途徑誘導腫瘤的不一致結果。多發性肺腺瘤發病率上升，而單肺腺瘤或肺癌發病率不上升，這一結果的生物相關性是令人不解的。在小鼠中，肺腫瘤發展首先為區域過度增生，然后發展為腺瘤并最終進展為腺癌[19]。但是這種過度增生—腺瘤—腺癌的連續在人體中則沒有，人體很少出現肺上皮細胞的過度增生。在人體中，腺瘤被歸類為極少或從來不會發展成癌癥的腫瘤[20-21]。此外，許多小鼠品系，包括用于TDI吸入研究的CD-1系，有肺腫瘤的高背景發病率。因此，在TDI研究中發現的多發性肺腺瘤發病率升高很可能與人類無關。

許多小鼠品系也有淋巴瘤的高背景發病率，這通常是由于存在于這些小鼠中的內源性病毒，與給藥和人類不相關[22]。造血系統惡性腫瘤的命名標準化在TDI吸入研究后有所改進，這說明TDI吸入暴露研究中報道的淋巴瘤診斷可能不準確，此外，TDI的高反應性使其作用不可能發生在遠離暴露部位之處。對此目前還沒有TDI吸入暴露引起淋巴瘤機理方面的清楚解釋。

2.2.2 動物實驗研究質量的評估

Loeser[17]的研究中的全身吸入暴露途徑是評估人類接觸TDI最相關的暴露場景，灌胃不是人類常見的暴露途徑。研究表明，酸性環境(比如胃)有利于TDI的2個異氰酸酯基團水解形成甲苯二胺(TDA)，而TDA是一種公認的嚙齒動物遺傳毒性致癌物[23]。在相對中性pH值的生物系統中(如呼吸道)，TDI主要與生物分子(如蛋白質或糖類)形成加合物，而不是形成TDA[24-28]。在吸入暴露后，幾乎沒有任何自由TDA形成[29-31]。此外，TDI在蒸汽或氣溶膠狀態下并不水解為TDA[32-34]；因此在Loeser[17]的研究中不太可能有任何TDA被吸入。

有證據表明TDI在NTP灌胃研究中使用的玉米油給藥溶液中不穩定[5]。在研究的14個月期間使用的TDI形成了一種不透明的外觀，并且含有0.3%不可溶聚脲和0.5%的已溶解、非揮發性的不明物質。作為給藥溶液的溶劑所使用的“正常”玉米油含有0.05%左右的殘留水分，而TDI在正常玉米油中會發生降解，室溫下存放24 h后損失12%～26%的TDI，7 d后損失27%～80%。灌胃研究使用的給藥溶液卻是每周制備1次。因此，在該研究中使用的給藥溶液除TDI以外還含有相當比例不明成分的反應產物。給藥溶液中的TDI不僅在灌胃前降解，以及給藥后在胃中進一步水解產生一定但無法確切量化的TDA，從而導致觀察到的腫瘤發病率。與此相一致，使用80/20TDI灌胃誘導腫瘤的模式(即有哪些器官產生腫瘤)與NTP研究者們報道的2,4-TDA膳食暴露的腫瘤誘導模式[35,18]類似(表17)。此外，Sielken等[36]的一項近期研究比較了TDI和TDA癌癥生物測定，并確定灌胃暴露于TDI后觀察到的腫瘤與小部分(約5%)的給藥劑量轉變為TDA一致。由于極有可能小部分的TDI轉變為TDA，所以可以合理推論TDA可能是灌胃暴露于TDI后觀察到的致癌活性的原因。

Loeser[17]聲稱在他們的統計評估中沒有發現在吸入生物測定中暴露和腫瘤發生率之間的關聯，但是沒有報道統計分析使用的方法或結果。Muller使用2種不同的統計方法對該研究得到的數據又進行了評估(K. Muller，未發表的數據)。第1種方法是使用單側Fisher精確檢驗法對各劑量組與對照組進行成對比較。因為在各個分組中死亡模式十分相似，所以不需要進行存活校正。此種評估表明，相較于對照組，在2個TDI劑量組的雄性小鼠中的多發性肺腺瘤，以及在低劑量組的雄性小鼠中的造血/淋巴網狀內皮系統淋巴瘤發生率差別達到了5%水平的統計學意義。第2種方法是符合美國食品藥品監督管理局(FDA)的指導原則的統計學方法。該方法使用偏離線性的初始檢驗。如果線性不能被排除，則添加一個線性趨勢檢驗。如果線性趨勢檢驗結果在α = 0.02具有統計學意義，或發現數據明顯偏離線性，則進行配對卡方檢驗以及葉氏連續性修正(α = 0.05，雙側)。這種方法顯示，雄性小鼠中造血或淋巴網狀內皮系統的淋巴瘤發病率明顯地偏離線性，進一步采用葉氏的卡方檢驗分析發現低劑量TDI組的雄性小鼠中該腫瘤類型的發病率相對于對照組上升，且具有統計學意義。

因為在灌胃生物測定中出現過高死亡率[5](特別是在給藥組中)，所以有必要在腫瘤發病率的統計分析中使用存活校正處理。NTP使用2種不同方法來校正間發死亡率，并分別使用傳統方法來合并列聯表[5]。統計顯著性由總體劑量-反應趨勢的檢驗以及高、低劑量組與溶劑對照組兩兩比較來確定。其中，第1種生命表方法假設在研究結束前垂死動物中觀察到的所有腫瘤都是致命的，在每一個帶有所研究腫瘤的動物死亡的時間點，對照組和劑量組中荷瘤動物的比例與各組中接受暴露動物總數都進行了比較。第2種方法是偶發性腫瘤檢驗，該方法假設所有在研究結束前在垂死動物中觀察到的所有腫瘤是“偶發性的”，因為它們是在對死于不相關原因的動物進行尸體剖檢中被發現的。在5個時間間隔中的每一個時間間隔的對照組和劑量組中荷瘤動物的比例與在該時間間隔中尸體剖檢的動物數量進行了比較。把每一個單獨時間間隔的對比合并，從而得出一個單一總體結果。

除存活校正檢驗外，NTP對所有荷瘤動物使用了Fisher精確檢驗作兩兩比較，并用線性趨勢檢驗分析劑量-反應趨勢[5]。他們指出如果這些方法分析結果不同，數據的最終解釋取決于該具體腫瘤被視為是死因的可信程度。因為給藥的大鼠存活率降低，所以NTP還指出對試驗中間發生的死亡率校正的統計步驟比未經過校對的分析更具有意義，但是對任何具體腫瘤類型是否為給藥小鼠的死因則沒有給出結論[5]。

最后，吸入和灌胃2種動物染毒方式通過幾種不同方法測量了許多不同的研究終點，這產生了多重統計比較，但是這2種研究皆使用不同方法來修正多重比較。

在Loeser[17]的吸入研究中，增高的腫瘤發病率與同一檢測機構的歷史對照數據比較接近。在歷史對照中雄性小鼠的多發性肺腺瘤發病率在0%～8%范圍內，而造血/淋巴網狀內皮系統淋巴瘤發病率在0%～14%范圍內(K. Muller，未發表的數據)。在TDI吸入研究中的淋巴瘤發病率，無論是低TDI劑量(13%)或者高TDI劑量(6%)組，都在歷史對照的發病率范圍內。吸入研究的低劑量組的多發性肺腺瘤發病率(10%)則略高于歷史對照范圍，但高劑量組(7%)卻在歷史對照范圍之內，表明該腫瘤與暴露無關。與此相反，對于在灌胃研究中有歷史對照數據的各腫瘤類型，不僅相對于溶劑對照具有統計學意義升高的發病率，而且幾乎總是高于歷史對照。

2.3 遺傳毒性研究

目前關于TDI的遺傳毒性和誘變效應已經開展了許多體外和體內研究，表18至21總結了這些研究的結果。因為體外研究是在液態介質中進行，TDI在用于體外測定之前，通常溶解于有機溶劑(如二甲基亞砜DMSO)中。體內研究在大多數情況下使用吸入作為暴露途徑，少數研究使用了腹腔注射或氣管內慢慢灌輸TDI。另外，有幾項研究使用了因職業接觸TDI的工人的血細胞來檢驗遺傳毒性效應。

2.3.1 遺傳毒性研究結果一致性評估

在細菌誘變性測定中報道的TDI數據在不同研究中相對一致：在任何研究的任何測試菌株中，在沒有代謝活化的情況下，都沒有TDI的陽性反應。陽性反應僅在有代謝活化的情況下觀察到，并且只有在某些測試菌株中(TA 98、TA 100、TA 1537和TA 1538)發現而在其他測試菌株中(TA 97、TA 1535、WP2uvrA)則未發現。這種反應模式與TDA細菌誘變性測定中觀察到的反應模式相同[37](表22)，與在研究條件下TDI水解生成少量TDA的推斷一致(詳見下文)。

哺乳動物細胞的體外遺傳毒性測定結果顯示不同的研究存在一定的一致性：大部分研究的陽性反應是僅在沒有代謝活化的情況下觀察到的(表19)，與TDA的反應模式一致[37]。有一個例外是日本化學工業生態-毒理和信息中心(Japan Chemical Industry Ecology-Toxicology and Information Center, JETOC)[38]和Maki-Paakkanen及Norppa[39]研究發現在有和沒有代謝活化2種條件下TDI都引起染色體畸變，不過在Maki-Paakkanen及Norppa的研究中該作用沒有劑量-反應關系。此外，在有和沒有代謝活化2種條件下的正向突變測定中還觀察到了陽性反應[40]，不過此陽性反應只有達到導致顯著細胞毒性的劑量時才出現。

表22 TDI和TDA細菌致突變研究對比

化合物Compound代謝激活MetabolicactivationS．typhimurium菌株s．typhimuriumstrainE．coli菌株E．colistrainTA97TA98TA100TA1535TA1537TA1538WP2uvrATDI否No-------是Yes-++-++-TDA否No-------是Yes-++-++-

TDI遺傳毒性的動物體內研究中，無論哪種暴露途徑，都一致報道了在大鼠和小鼠中微核誘導、染色體畸變和姐妹染色單體交換(SCE)的陰性結果(表20)。其中，有2項關于TDI遺傳毒性的哺乳動物體內試驗使用了吸入作為暴露途徑[17,31]，另有2項研究將TDI溶解于玉米油，并使用腹腔注射TDI[45-46]。在4個關于人類TDI遺傳毒性研究中，有3個報道了陰性反應，只有Bilban[41]的研究發現了相對于未暴露的對照組，職業接觸TDI工人中的染色體畸變、姐妹染色單體交換和微核誘導增加(表21)，但該研究沒有考慮到接觸TDI的工人有較高的吸煙指數并且可能同時接觸多種化學物。

2.3.2 遺傳毒性研究質量的評估

TDI遺傳毒性體外研究的最主要問題是使用有機溶液(比如DMSO或丙酮)溶解TDI。這些有機溶劑是水溶性的，因此TDI可以與溶解于這些有機溶液中的水分反應后快速水解形成TDA及其他反應產物[23,42-43]。此外，細菌誘變性測定的水性環境進一步減少TDI和增加了TDA[23]。幾乎所有的TDI體外遺傳毒性研究在加入水性測定環境前都使用有機溶液如DMSO、乙二醇二甲醚(EGDE)或丙酮來溶解TDI，這些研究都有可能檢測到少量TDI、一定濃度的TDA以及其他反應產物。另外一些研究報道TDI與溶劑或測試培養基混合后有可見沉淀物[39,44]，體外測定中TDI的總體反應模式與TDA的反應模式相似[37]。

在職業接觸TDI工人的遺傳毒性研究中，受試人數很少，限制了結果的解釋。同時這些研究沒有對工作環境接觸其他化合物或者吸煙等因素進行校正。以往職業暴露于異氰酸酯的工人的受控TDI暴露研究也只使用了少數的受試者，并且沒有控制潛在的混雜因素，如吸煙以及治療所用的哮喘和氣短的藥物。此外，有以往職業暴露的受試者已經對TDI敏感，在受控暴露時表現出陽性哮喘反應，可能促成DNA斷裂。盡管缺乏對這些潛在混雜因素的考慮，這些研究中暴露于TDI的幾個受試者的DNA損害并沒有增加。

3 討論(Discussion)

筆者從流行病學、動物實驗和遺傳毒性3個方面綜合評估了TDI致癌的證據，重點關注了研究質量和結果一致性。筆者發現目前絕大多數流行病學研究結果是零相關。僅在少數幾個研究中，TDI暴露與某些特定癌癥研究終點有相關性，但是結果并不一致，并且可能不是因果關系。報道的陽性結果存在其他的合理科學解釋(比如是由于偶然或混雜因素)。

就動物實驗數據而言，TDI吸入給藥實驗中的雄性小鼠的多發性肺腺瘤和造血/淋巴網狀內皮系統淋巴瘤的發病率相對于對照組小鼠升高，但是這2類腫瘤都沒有統計學顯著的劑量-反應關系，發病率的數值是在歷史對照發病率的波動范圍之內，這說明腫瘤與暴露無關。此外，這2類腫瘤的生物學意義也存在疑問。在灌胃暴露的研究中[5]，幾種腫瘤類型相較于溶劑對照和歷史對照的發病率上升，其中多數具有統計學顯著的劑量-反應關系，但是僅發生于某一物種的單一性別。腫瘤誘導模式與膳食接觸TDA后觀察到的腫瘤模式十分相似[35]。生物學合理性的解釋為TDA是灌胃給予TDI后觀察到的致癌活性的原因[36]。

不同學者報道的細菌和哺乳動物體外致突變性實驗結果相對一致，陽性反應模式類似于TDA的反應模式。幾乎所有的研究在檢驗前均使用有機溶劑溶解TDI，因此有可能這些研究中的染毒物質除了少量TDI外，還有TDA及其他反應產物。與此相反，無論是哪種暴露途徑，大鼠和小鼠中TDI遺傳毒性的體內研究都一致地報道了陰性結果。因為上述任何遺傳毒性研究都沒有使用灌胃方法，TDI不會直接進入胃里的酸性環境。另有一項研究發現，人類吸入暴露后也沒有發現遺傳毒性，但是該研究沒有考慮吸煙和接觸其他化學物的潛在混雜因素。在嚙齒動物和人類的體內遺傳毒性研究中產生陰性結果的原因，與具有生理學參考意義的吸入暴露途徑研究中的陰性結果的原因很可能是一致的，即均未產生TDA[29]。

在2項動物實驗研究之間，動物研究與流行病學研究之間，所謂TDI暴露誘導的腫瘤類型沒有一致性，這說明導致癌癥的根本原因不是TDI暴露。嚙齒動物通過2種不同途徑暴露于TDI后腫瘤反應并不相似，這說明潛在的致癌原因與暴露途徑相關。比較TDI灌胃研究與膳食暴露TDA研究結果，發現腫瘤模式具有相似性，這可能因為灌胃研究中攝取的TDI有一部分轉變為TDA。在TDI吸入暴露后沒有觀察到這種TDI向TDA的轉化，這吸入暴露后無TDI暴露相關的腫瘤誘導的原因。因此，TDI轉變為TDA是在動物實驗中所觀察到的不同部位腫瘤誘導最可能的原因。動物中的腫瘤效應僅發生于灌胃研究中，吸入暴露則沒有類似效應，并且在人體也沒有出現與動物實驗中誘導機理相同的腫瘤。動物實驗和流行病學數據之間的唯一共同點是，沒有與TDI吸入暴露有關的腫瘤產生。

以上這些數據表明TDI在生理性接觸條件下不是致癌物。TDI只有在溶于有機溶劑的體外條件下有遺傳毒性，TDI降解(部分轉變為TDA)在體外致突變性實驗的液態條件下進一步加強。吸入暴露后未發現體內TDI的遺傳毒性與該暴露途徑不能生成具有生物學意義水平的TDA相關；同時證據表明TDA僅在灌胃暴露條件下形成。在致癌性生物測定和流行病學研究中發現腫瘤發生率在吸入暴露于TDI后未上升，這說明TDI在沒有可檢測到的自由TDA形成的條件下沒有致癌效應。同時沒有證據表明TDI蒸氣在空氣中可以水解成TDA，所以吸入生物測定中的動物和暴露于TDI的工人并沒有吸入TDA。由此可見TDA形成是TDI致癌性的必要條件。

綜上可知，如果想證明TDI致癌性是跨越各個哺乳動物物種的，那么必須有數據證明TDI不僅是實驗動物的遺傳毒性致癌物并且人群通過吸入接觸TDI也可以導致癌癥，但是已有的體內研究結果不支持這一觀點。因為人類是經由吸入途徑暴露于TDI中的，此種途徑不會產生具有生物學意義程度的TDA，因此在灌胃暴露的小鼠和大鼠中觀察到的腫瘤不應成為支持TDI的潛在人類致癌性的證據。現有證據分析證明，在生理性接觸條件下TDI在體內轉化成TDA所導致的致癌過程不是存在于各種哺乳動物物種的共同潛在機制，而在流行病學研究中觀察到的少數正關聯可歸因于其他解釋。因此綜上所述，目前尚無科學證據證明人類TDI接觸和致癌效應之間具有直接的顯著因果關系。因此雖然在如灌胃等非生理暴露的條件下，TDI可能的人類致癌物的分類是正確的，但本文對其致癌研究數據的合理評估和正確理解仍有助于將產品監管力度集中于與職業暴露更相關的有害健康效應(致敏性)。

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Evaluation of the Carcinogenicity of Toluene Diisocyanate

Robyn L. Prueitt1, Lorenz R. Rhomberg1, Guan Na2,*, Julie E. Goodman1, Jin Xiaowei3

1. Gradient, Cambridge, Massachusetts 02138, USA 2. Covestro Polymers (China) Co. Ltd., Shanghai 200120, China 3. China National Environmental Monitoring Center, Beijing 100012, China

Received 12 January 2016 accepted 4 May 2016

Toluene diisocyanate (TDI) is classified by several agencies as a possible human carcinogen, based on increased tumor incidences in rodents treated with TDI by oral gavage. We evaluated whether the available data support this classification, focusing on the quality of available studies and the consistency of results. The epidemiology data are not sufficiently robust to support TDI as a human carcinogen. The experimental animal studies indicate that TDI does not induce tumors in rats or mice after inhalation exposure. Tumors observed after oral gavage exposure are most likely due to the conversion of TDI to toluene diamine (TDA), a known rodent tumorigen. TDI is not genotoxic in rodents or humans after inhalation exposure, when TDA is not formed to a biologically significant degree. We conclude that a causal relationship between TDI exposure and carcinogenic effects is not plausible in humans, because the conversion of TDI to TDA does not occur in mammalian species under physiological exposure conditions. Thus, although the classification of TDI as a possible human carcinogen may be accurate for non-physiological exposures, a better understanding of the derivation of the data will allow for the proper focus to be placed on product stewardship efforts, which is more relevant to occupational exposure.

isocyanates; weight of evidence; carcinogenicity; risk assessment; genotoxicity

Robyn L. Prueitt (1972-)，女，美國注冊毒理師，研究方向為遺傳學、流行病學、致癌和毒理學，E-mail: rprueitt@gradientcorp.com；

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: na.guan@covestro.com

10.7524/AJE.1673-5897.20160112001

2016-01-12 錄用日期：2016-05-04

1673-5897(2016)4-026-35

X171.5

A

簡介：管娜(1975—)，女，毒理學博士，歐洲注冊毒理師，主要研究方向為風險評估和健康毒理，發表學術論文10余篇。

Prueitt R L, Rhomberg L R, 管娜, 等. 甲苯二異氰酸酯(TDI)致癌性的綜合評估[J]. 生態毒理學報，2016, 11(4): 26-60

Prueitt R L, Rhomberg L R, Guan N, et al. Evaluation of the carcinogenicity of toluene diisocyanate [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2016, 11(4): 26-60 (in Chinese)