Turner綜合征合并性腺生殖細胞惡性腫瘤臨床特征分析—附2例病例分析

黃禾，田秦杰

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

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·臨床研究·

Turner綜合征合并性腺生殖細胞惡性腫瘤臨床特征分析—附2例病例分析

黃禾，田秦杰*

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

目的 總結Turner綜合征(TS)合并性腺生殖細胞惡性腫瘤的臨床特征，探討其疾病診治和管理。 方法 分析2例就診于北京協和醫院婦產科的TS合并性腺生殖細胞惡性腫瘤病例。 結果 患者均有典型的TS臨床表現，發現性腺惡性腫瘤，分別為無性細胞瘤和卵黃囊瘤，基因檢測發現Y染色體基因片段，手術切除雙側附件并輔以化療，病情穩定后恢復激素治療。 結論 TS患者可能含有Y染色體成分，該類患者性腺生殖細胞腫瘤發生風險明顯增加。臨床上可考慮對TS患者常規行Y染色體基因片段篩查，陽性者手術切除雙側性腺，預防腫瘤發生，從而對TS疾病更好的管理和隨訪。

Turner綜合征； Y染色體； 性腺腫瘤； SRY基因

Methods：The medical records of 2 TS patients with gonadal germ cell malignant tumors were reviewed and analyzed.

Results：Two patients both had typical TS characteristics，while gonadal malignant tumors were found and screenings for Y-chromosome gene fragments were positive in them.They received bilateral adnexectomy and adjuvant chemotherapy.Hormone replacement therapies were provided afterward.

Conclusions：TS patients may have Y chromosome fragments and the risk of gonadal tumor occurrence increased significantly.Routine Y chromosome gene fragment screening in TS patients should be considered.Bilateral adnexectomy is recommended for them.

(JReprodMed2016，25(11)：957-961)

Turner綜合征(TS)是一類由于染色體異常導致原發性卵巢功能不足(POI)的遺傳疾病，是性發育異常疾病(DSD)中最常見的類型[1-2]。疾病發生是由于46，XX胎兒完全或部分缺失一條X性染色體，新生兒中的發病率約為1/2 500[3]。典型的臨床表現為身材矮小、卵巢衰竭、內外生殖器幼稚且無第二性征發育，此外還有面部黑痣、肘外翻、頸蹼及心血管畸形等。治療依賴激素補充，需終身疾病管理。

臨床實踐中，對于染色體核型分析含Y染色體的DSD疾病患者，由于性腺存在發生腫瘤甚至腫瘤惡變的風險，均建議在診斷明確后預防性切除雙側性腺。而TS患者染色體為45，X或45，X/46，XX、45，X/47，XXX等多種嵌合體，不含Y染色體，因此TS患者不需常規切除性腺。但近年來，國外陸續出現了TS患者發生性腺腫瘤的報道，主要腫瘤類型為性腺母細胞瘤，這些患者經血液檢查往往含有Y染色體基因片段[4-5]，已報道的Y染色體基因片段在TS患者中檢出率達8%～12%[6]。國內尚未見TS合并性腺腫瘤的報道，這部分患者的臨床處理和疾病管理與Y染色體成分陰性的TS患者不同，需要手術治療。本研究通過對北京協和醫院2例TS合并性腺生殖細胞惡性腫瘤患者的臨床資料進行分析，探討臨床特征和疾病治療管理，以期引起臨床醫師的重視，了解TS患者的性腺腫瘤發生可能，達到較好的治療效果。

臨床資料

一、研究對象

回顧性分析2000年1月至2015年12月就診于北京協和醫院婦產科診斷為TS的患者，發現2例患者合并性腺生殖細胞惡性腫瘤，基因檢測均發現Y染色體基因片段。

二、臨床特征及一般檢查

病例1：患者初診時間為2000年1月，年齡10歲，主因“身高低于同齡兒”就診，外表及社會性別均為女性，智力無異常。查體：身高124.2 cm，一般檢查見面部多痣、內眥贅皮、眼距寬、腭弓稍高、輕度頸蹼、肘外翻、后發際低，乳房發育Tanner I級，陰毛發育Tanner I級，外陰幼稚，尿道口與陰道口可見。

病例2：患者初診時間為2015年1月，年齡15歲，主因“原發性閉經，發現盆腔包塊”就診，外表及社會性別均為女性，智力無異常。查體：身高150 cm，一般檢查見面部多痣、內眥贅皮、眼距寬、腭弓稍高、輕度肘外翻、后發際低，無頸蹼，乳房發育Tanner I級，陰毛發育Tanner II級，外陰幼稚，尿道口與陰道口可見。

三、輔助檢查情況

對2例患者行染色體核型、婦科B超、腫瘤標記物、甲狀腺功能等輔助檢查，發現甲狀腺功能、心電圖及超聲心動檢查均正常。病例1的B超檢查示小子宮，查染色體示45，X，考慮診斷TS。生長激素治療8年，18歲時身高155 cm，停生長激素，改予以周期性雌孕激素替代治療。2013年7月23日復查盆腔超聲示右附件區1.7 cm×1.8 cm中高回聲包塊，腫瘤標記物(CA125、CA199、AFP、CEA)正常范圍。觀察6個月復查B超示右附件區包塊增大至4.3 cm×3.9 cm，內見散在強回聲光點，可見血流信號。乳酸脫氫酶(LDH)253 U/L輕度升高。

病例2的B超檢查示盆腔內10.3 cm×7.7 cm×7.8 cm混合回聲，內部及周邊見豐富血流信號，可見小子宮。腫瘤標記物：AFP 24 231.0 ng/ml ↑，CEA 30.58 ng/ml ↑，CA125 56.5 U/ml ↑，CA19-9 80.0 U/ml ↑。我院查染色體示45，X，基因檢測示位于Y染色體上的男性性別決定區域(SRY)(+)，無精癥因子(AZF)(+)。考慮診斷TS，Y染色體片段陽性，盆腔包塊。

四、手術治療

病例1行腹腔鏡雙側附件切除術，術中探查見右側性腺實性腫物已增大至直徑約7 cm，左側性腺呈條索狀，子宮大小及外觀正常。切除雙側附件，右側性腺實性腫物切面呈細膩白色魚肉樣，少許粘液，病理示無性細胞瘤，免疫組化AE1/AE3(+)，AFP(-)，CD177(+)，CD34(血管+)，EMA(-)，GFAP(-)，HCG(-)，Ki67%(index 40%)，PLAP(+)，Vimentin(+)，p53(-)。術后予以PEB(順鉑+依托泊苷+博來霉素)方案化療3程，監測LDH與β-hCG均正常。術后再次復查染色體核型分析，仍示45，X，但基因檢測示SRY(+)，AZF(+)。

病例2于2015年02月05日行開腹雙附件切除+結腸表面腫物切除術，術中探查見左附件區實性腫物直徑10 cm，表面有破潰，幼稚子宮，右側性腺條索狀。切除左附件腫物及右側性腺病理示：左附件區卵黃囊瘤，免疫組化AE1/AE3(+)，AFP(+)，Ki67%(index 75%)，SALL-4(+)，p53(±)，CD177(-)，CD30(ki-1)，HCG(-)，HpL(-)，OCT3/4(-)，PLAP(-)，PAS染色(+)。右側小團狀性腺母細胞瘤(直徑0.1 cm)。結腸表面見卵黃囊瘤組織。術后予以PEB(順鉑+依托泊苷+平陽霉素)方案化療5程。化療3程后AFP降至正常范圍，后監測腫瘤標記物均正常至今。

五、婦科內分泌治療

2例患者化療結束后均予以周期性雌孕激素替代治療(28 d為1周期)(戊酸雌二醇2 mg/d+后半期地屈孕酮10 mg/d，共14 d)和鈣劑補充，促進第二性征發育，建立月經周期，防治骨質疏松及維持心血管系統健康。

六、隨訪

2例患者每年檢測肝腎功能、乳腺及盆腔超聲和骨密度以評估激素治療效果。術后監測腫瘤標記物至今無復發跡象。

表1 TS合并性腺生殖細胞惡性腫瘤患者臨床特點

討 論

一、含Y染色體成分的TS

TS是最常見的染色體異常DSD疾病。患者完全或部分缺乏一條X性染色體，臨床表現為身材矮小、卵巢衰竭、內外生殖器幼稚且無第二性征發育等。本研究中2例患者均有典型的TS臨床表現，激素水平顯示卵泡刺激素(FSH)升高，卵巢功能衰竭，染色體檢查為45，X。臨床上對于含Y染色體的DSD患者由于其性腺惡變風險高達10%～30%，建議診斷明確后預防性切除雙側性腺[7]。過去認為TS患者染色體均不含Y成分，性腺腫瘤發生風險極低，不需切除性腺，但近年來，陸續出現了TS患者發生性腺母細胞瘤的報道，患者血液檢查往往含有Y染色體基因片段[4-5]。本研究中TS患者均發生性腺生殖細胞惡性腫瘤，對患者Y染色體相關基因片段進行檢測，結果顯示陽性。因此，部分TS患者盡管染色體檢查和臨床表現符合TS，但仍可能存在Y染色體成分，性腺腫瘤發生風險明顯增加，需引起臨床醫師的重視。

隨著對TS細胞遺傳學研究的不斷深入，近年來發現僅50%～60%的TS患者染色體為典型的45，X，30%患者為由45，X細胞系和兩個或以上X染色體細胞系組成的嵌合體，而其他嵌合型TS患者染色體細胞系可能包含全部或部分的Y染色體[8]。大約5%～6%的患者淋巴細胞培養染色體核型分析可發現部分或畸變的Y染色體，而其他更多的情況需采用敏感的分子生物學技術發現常規淋巴細胞培養不易發現的Y染色體基因片段。目前報道的Y染色體基因片段在TS患者中檢出率達8%～12%[6]。

本研究中2例TS合并性腺生殖細胞惡性腫瘤患者染色體均檢出SRY和AZF基因區域片段。SRY基因是位于Y染色體上的重要基因，在男性性別決定和性分化過程中發揮作用，參與決定性腺發育的微環境，在胚胎發育的中間環間起活化劑作用，并受SOX-9、WT-1、SF-1等基因調節，是檢測Y染色體成分最常用的基因序列[7]。李川等[9]對148例TS患者進行細胞遺傳學研究，9例含Y染色體，4例檢出SRY基因片段。而AZF基因是位于Y染色體上調節精子生成的區域，亦可作為檢測Y染色體成分的基因片段[6]。因此，本研究中患者檢出SRY基因與AZF基因，證明了Y染色體片段的存在。

二、Y染色體與DSD性腺腫瘤發生的相關性

Y染色體與DSD患者性腺腫瘤發生是近年研究熱點。Y染色體上存在性腺腫瘤發生的相關基因位點—Y染色體性腺母細胞瘤位點(GBY)，是DSD患者性腺腫瘤發生的使動因素，在男性睪丸中發揮正常作用，使性腺正常發育，但在未分化的性腺中發揮致瘤作用[10]。Y染色體編碼的睪丸特異蛋白(TSPY)基因是現在認定的位于Y染色體的GBY候選基因，該基因使性腺組織中TSPY表達，TSPY在男性生殖干細胞增殖分化發揮正常作用，但在性腺母細胞瘤、睪丸原位癌和精原細胞瘤中可見TSPY表達明顯升高，其異位表達可能為性腺腫瘤發生的重要原因，考慮可能在細胞增殖分化、細胞周期的調控復制過程中產生作用，從而導致腫瘤的發生[11]。TS患者若檢測出Y染色體成分，提示性腺發生腫瘤的風險，本研究中TS患者的Y染色體成分的存在考慮為發生性腺生殖細胞惡性腫瘤發生的原因。

三、含Y染色體成分TS患者的性腺腫瘤類型及管理

目前已報道的含Y染色體成分的TS患者的性腺腫瘤類型主要為性腺母細胞瘤。性腺母細胞瘤是多種性腺生殖細胞腫瘤的前體形式，可分化為多種侵襲性生殖細胞腫瘤，60%發展為無性細胞瘤，其他還可發展為胚胎癌、畸胎瘤、卵黃囊瘤以及原發性絨毛膜癌[7]。國外已報道含Y染色體成分TS患者發生無性細胞瘤和卵黃囊瘤的病例[12-13]，國內尚未見類似病例報道。該類患者性腺生殖細胞腫瘤特點與一般患者生殖細胞腫瘤一致，病例1患者發生無性細胞瘤，腫瘤標記物LDH輕度升高，病例2患者發生卵黃囊瘤，AFP升高明顯，2例患者術后或化療后腫瘤標記物恢復正常。生殖細胞保留生育功能手術的一般處理原則為切除患側附件，若對側卵巢正常可予以保留。但含Y染色體成分的TS患者因其潛在的腫瘤發生和惡變風險，并且性腺已無功能(FSH>40 U/L)，即使對側性腺暫未發生腫瘤，亦應予以切除。生殖細胞惡性腫瘤對化療敏感，術后予以化療輔助治療，預后較好。

目前的臨床實踐中，并不對TS患者常規篩查Y染色體基因片段。只有在TS患者有雄性化表現(性母細胞瘤或無性細胞瘤患者雄激素可能升高)或染色體核型分析見到不能明確的標記染色體時，考慮檢測Y染色體片段[7]。XO/XY單純性腺發育不全患者染色體為45，X/46，XY，臨床特征與TS類似，部分患者可有陰蒂增大，染色體核型分析可見Y染色體。但TS患者若合并Y染色體基因片段，常規染色體淋巴細胞培養并不能查見，需采用分子生物技術檢測Y染色體基因片段。研究已證明在45，X且無雄性化表現TS患者中亦檢測到Y染色體基因片段，檢出率達9.3%[14]。結合DSD患者Y染色體與性腺腫瘤的密切相關性，因此，臨床上可考慮對TS患者常規行Y染色體基因片段篩查(SRY基因檢測)，陽性者的治療原則同XO/XY單純性腺發育不全患者相同，需行手術切除雙側性腺，預防腫瘤發生，從而對患者疾病能夠更好的管理和隨訪。

四、婦科內分泌治療和隨訪

TS患者疾病管理終身依賴激素治療。含Y染色體成分的TS患者性腺腫瘤手術切除及化療完成后應及時予以激素治療，治療原則與一般TS患者一致。若骨骺尚未愈合(骨齡≤14歲)，予以生長激素促進身高增長。身高停止增長后(通常>15歲)，予以周期性雌孕激素替代治療，促進第二性征發育并建立月經周期，亦可12歲開始予以小劑量雌激素治療并逐漸加量，2年后或出現突破性出血后加用孕激素[3]。育齡期TS患者的妊娠選擇為卵母細胞捐贈和體外受精胚胎移植，贈卵妊娠的自然流產率稍高于一般人群，可能原因為子宮長期受較低雌激素水平刺激，容受性較差[15]。性腺發生腫瘤者需終身監測腫瘤標記物和盆腔超聲。

綜上所述，TS患者可能含有Y染色體成分，該類患者性腺生殖細胞腫瘤發生風險明顯增加。發生腫瘤者手術及化療治療有效，病情穩定后恢復激素治療。臨床上可考慮對TS患者常規行Y染色體基因片段篩查(SRY基因檢測)，陽性者建議手術切除雙側性腺，有益于預防腫瘤發生，從而對TS疾病更好的管理和隨訪。

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[編輯：侯麗]

Clinical feature analysis of Turner syndrome patients with gonadal germ cell malignant tumors

HUANG He，TIAN Qin-jie*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PUMC&CAMS，Beijing100730

Objective：To summarize the clinical features of Turner syndrome(TS)with gonadal germ cell malignant tumors and discuss the treatment and management of the disease.

Turner syndrome； Y chromosome； Gonadal tumor； SRY gene

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.001

2016-04-20；

2016-06-14

黃禾，女，湖南長沙人，博士研究生，婦產科.(*