PCOS不孕患者行新鮮與冷凍周期胚胎移植的妊娠結局比較

高婷婷，賀曉，張亨德，陳書強，李博，王曉紅

(第四軍醫大學唐都醫院婦產科 生殖醫學中心，西安 710038)

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PCOS不孕患者行新鮮與冷凍周期胚胎移植的妊娠結局比較

高婷婷，賀曉，張亨德，陳書強，李博，王曉紅*

(第四軍醫大學唐都醫院婦產科 生殖醫學中心，西安 710038)

目的 探討多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕女性采用IVF-ET助孕治療中，行冷凍周期和新鮮周期移植胚胎的妊娠結局。 方法 回顧性分析2010年1月至2014年12月間因單純PCOS不孕于第四軍醫大學唐都醫院生殖醫學中心進行IVF-ET助孕、并行冷凍胚胎移植的患者共389個周期,為PCOS-冷凍周期組；與同期PCOS不孕患者行IVF-ET助孕而移植新鮮胚胎的患者共255個周期，為對照組,比較兩組的妊娠結局及新生兒狀態。 結果 PCOS-冷凍周期組的種植率、臨床妊娠率均高于對照組的種植率和臨床妊娠率，差異有統計學意義(P<0.05)；PCOS-冷凍周期組的異位妊娠率顯著低于對照組的異位妊娠率(P<0.05)；PCOS-冷凍周期組與對照組的子宮內膜厚度、自然流產率、早產率、多胎率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。PCOS-冷凍周期組與對照組的單胎足月兒體重、單胎足月低體重兒比率、單胎足月巨大兒比率、單胎早產兒體重、多胎早產兒體重及多胎足月兒體重比較，均無統計學差異(P>0.05)。 結論 PCOS不孕癥采用IVF-ET 助孕治療，冷凍周期移植方案比長方案促排卵并新鮮周期移植的PCOS患者有更好的妊娠結局，以及相似的新生兒結局。

多囊卵巢綜合征； 不孕； 體外受精-胚胎移植技術； 冷凍周期； 妊娠結局

Methods：The data of the patients with PCOS including 389 frozen-embryo transfer cycles(FET group)and 255 fresh-embryo transfer cycles(control group)in the Assisted Reproduction Center of Tangdu hospital from January 2010 to December 2014 were retrospectively analyzed.The pregnancy outcome and neonatal outcome were compared between the two groups.

Results：The implantation rate(44.34% vs.22.71%)，clinical pregnancy(65.55% vs.38.82%)in FET group were significantly higher than those in control group(P<0.05).The ectopic pregnancy rate(1.57% vs.16.16%)in FET group was significantly lower than that in control group(P<0.05).The endometrial thickness，spontaneous abortion rate，preterm birth rate，multiplet rate，birth-weight in full-term singleton，ratio of low birth-weight in full-term singletons，ratio of macrosomia in full-term singleton，birth-weight in premature singleton，birth-weight in premature multiplets，birth-weight in full-term multiplets were not significantly different between two groups(P>0.05).

Conclusions：Frozen-embryo transfer has better pregnancy outcome and similar neonatal outcome compared with fresh-embryo transfer in PCOS patients.

(JReprodMed2016，25(11)：973-976)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見的復雜的內分泌及代謝異常綜合征。世界范圍內，育齡期女性的發病率高達5%～10%[1]，其中約30%～60%的PCOS女性出現排卵障礙性不孕，是無排卵性不孕的最主要病因[2]；50%的PCOS女性會反復自然流產[3]；即使通過IVF-ET助孕，不良的妊娠結局比例也明顯增高[4-5]。近年來研究顯示：導致這種生殖能力降低的主要原因之一是由于子宮內膜的功能受損[6-7]。由于在IVF-ET技術助孕治療中，超促排卵并新鮮周期移植術可加重內分泌的異常，而自然周期并冷凍胚胎移植術可避免這一問題，本文著重探討兩種移植方案對PCOS不孕癥患者的妊娠結局有無差異。

資料與方法

一、研究對象與分組

回顧性分析2010年1月至2014年12月間因單純PCOS不孕于第四軍醫大學唐都醫院生殖醫學中心進行IVF-ET治療、并冷凍周期移植的患者，共389個周期，為PCOS-冷凍周期組，年齡21～38歲；選擇同期因單純PCOS不孕于本中心進行IVF-ET治療、長方案促排卵并新鮮周期移植的患者共255個周期作為對照組，年齡20～40歲。

納入標準：受試對象均符合2003年PCOS的鹿特丹診斷標準的患者[8]。排除標準：1)合并其它內分泌疾病女性；2)合并有輸卵管積水、子宮內膜病變、子宮肌瘤、卵巢囊腫、男方少弱精等其它影響妊娠結局因素的女性；3)家族遺傳病史。

二、研究方法

對照組的不孕患者于月經周期第5天采用達英-35預處理，月經第18～21天起采用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)長方案降調節，即每日皮下注射GnRH-a 0.1 mg×10～14 d，下次月經第2～5天監測血清性激素水平及陰道B超，達降調節標準后，開始給予Gn促排卵，啟動劑量一般為100～150 U，并根據經陰道B超監測情況及血清激素水平調整Gn用量。B超監測到約50%～60%以上的卵泡平均直徑≥17 mm時，停用Gn，并注射HCG 5 000 U。注射HCG后36 h行經陰道B超引導下卵泡穿刺術，常規體外受精后行第3天卵裂期胚胎移植術，并給予常規黃體支持。胚胎移植后15 d血HCG陽性確定妊娠，胚胎移植術后28～30 d行經陰道B超檢查了解胚胎宮內情況。

PCOS-冷凍周期組的不孕患者于月經周期第5天采用達英-35預處理一個月經周期，后采用微刺激周期或激素替代周期，于月經周期第10天開始B超監測內膜厚度與卵泡大小，分別于排卵后2.5 d(微刺激周期)或黃體轉化的第4天(激素替代周期)卵裂期胚胎解凍并移植。移植后14 d血HCG陽性確定妊娠，移植后28～30 d經陰道B超檢查，宮內見孕囊為臨床妊娠。

三、統計學方法

結 果

一、基本資料比較

兩組患者的平均年齡、男方平均年齡、體重指數、不孕年限比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

二、妊娠結局比較

PCOS-冷凍周期組的種植率和臨床妊娠率均高于對照組，異位妊娠率低于對照組，組間差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組的子宮內膜厚度、自然流產率、早產率及多胎率均無統計學差異(P>0.05)(表2)。

三、新生兒結局比較

PCOS-冷凍周期組的新生兒中有86例單胎足月兒，對照組中有32例單胎足月兒，兩組單胎足月兒體重、單胎足月低體重兒比率及單胎足月巨大兒比率進行比較，組間差異均無統計學意義(P>0.05);PCOS-冷凍周期組的新生兒中有10例單胎早產兒、34例多胎早產兒、43例多胎足月兒，對照組中分別有3例、9例和12例，兩組單胎早產兒體重、多胎早產兒體重、多胎足月兒體重比較，組間差異均無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表1 兩組患者基本資料比較(x-±s)

表2 兩組妊娠結局比較 [(x-±s)，%(n)]

注：與對照組比較，*P<0.05

表3 兩組新生兒結局比較 [(x-±s)，%(n)]

注：#Fisher確切概率法

討 論

排卵障礙的PCOS患者存在嚴重的性激素比例失調、高胰島素血癥、胰島素抵抗、高雄激素血癥；持續性無排卵使得子宮內膜長期處于增殖期，缺乏孕激素的抵抗[9]。有研究顯示，PCOS不孕患者的子宮內膜雌激素受體缺乏周期性表達，同時子宮內膜對孕激素抵抗而對雌激素活性增加，使得“種植窗時期”內膜表現為分泌不足[10]；子宮內膜雄激素受體的高表達[11]；PCOS不孕患者的子宮內膜下血流顯著降低[12]、子宮動脈血流灌注阻力指數增高[13]；以及反映子宮內膜容受性的重要標志物如：整合素v3、白介素-6、瘦素、同源框(HOXA-10、HOXA-11)等基因的表達減少[14]，均使得子宮內膜生長、分化及對胚胎的粘附能力下降、子宮內膜容受性降低、不良妊娠結局風險增高。

影響IVF-ET治療助孕結局的主要因素包括兩大類：胚胎的發育潛能及子宮內膜容受性；其中，子宮內膜通過上皮細胞和基質細胞的增殖、分化、分泌、凋亡[15]，在月經、胚胎植入、妊娠維持、子宮內膜的修復中起到重要作用[6]。李蓉等[16]研究發現：PCOS不孕患者促排卵治療后著床期子宮內膜容受性相關因子，如：MMP9、TIMP1、VEGF、LIF、integrin αV的表達明顯減弱，影響胚胎粘附、侵入及胎盤血管的形成，導致PCOS患者胚胎著床障礙。可見，PCOS患者不僅自身存在子宮內膜容受性受損，而且在行IVF-ET助孕治療中，促排卵使用的大量性激素類藥物，以及因為多個卵泡發育引起的體內一系列遠超正常生理的激素水平和蛋白因子的改變，都可能對子宮內膜容受性造成一定的影響。

本研究中，PCOS-冷凍周期組的種植率44.34%、臨床妊娠率65.55%均顯著高于對照組的種植率22.71%、臨床妊娠率38.82%；異位妊娠率1.57%顯著低于對照組異位妊娠率16.16%，兩組子宮內膜厚度及新生兒結局無統計學差異。

一般來說，新鮮周期移植的胚胎質量最好，如果未成功妊娠，后續冷凍周期移植的胚胎質量不如新鮮周期的胚胎質量；而在本研究中，冷凍周期卻有更高的種植率、臨床妊娠率、更低的異位妊娠率；可見，促排卵引起的過高激素水平導致子宮內膜容受性的改變可能是新鮮周期移植不良妊娠結局的主要原因。胚胎著床前子宮內膜的容受狀態受雌、孕激素的調節。超排卵周期的雌、孕激素水平顯著高于自然周期，子宮內膜容受性必然受到不同程度的影響。然而，這種影響主要存在于接受新鮮周期移植的PCOS不孕患者；而在接受冷凍周期移植的PCOS患者，由于無過高的激素水平刺激，在種植率、臨床妊娠率、異位妊娠率3方面有了明顯的改善；子宮內膜厚度雖然是評估子宮內膜容受性的簡便指標，但不是預測子宮內膜容受性的可靠指標[17]。

總之，子宮內膜容受性在PCOS不孕患者的不良妊娠結局中扮演了重要角色。目前，我們仍沒有有效方法改善促排卵治療中的子宮內膜容受性；但是，通過采用冷凍周期移植，避免新鮮周期移植術中體內過高的性激素水平對子宮內膜容受性的影響，可以明顯增加種植率、臨床妊娠率，并減少異位妊娠率，并且對新生兒結局無不良影響。在臨床工作中，我們對 “種植窗”時機的把握，還需要更多的探索和實驗；然而，主動避免新鮮移植周期，增加冷凍移植周期，對臨床醫生來說卻很容易，對PCOS不孕患者可能是目前能采用的有效選擇之一。

[1] Mumm H，Altinok ML，Henriksen JE，et al. Prevalence and possible mechanisms of reactive hypoglycemia in polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod，2016，31：1105-1112.

[2] 王智超，朱亮.多囊卵巢綜合征患者的輔助生殖治療結局[J].生殖與避孕，2016，36：317-322.

[3] Chakraborty P，Goswami SK，Rajani S，et al. Recurrent pregnancy loss in polycystic ovary syndrome：role of hyperhomocysteinemia and insulin resistance[J].PLoS One，2013，8：e64446.

[4] Norman RJ，Dewailly D，Legro RS，et al. Polycystic ovary syndrome[J].Lancet，2007，370：685-697.

[5] Ehrmann DA.Polycystic ovary syndrome[J].N Engl J Med，2005，352：1223-1236.

[6] Shang K，Jia X，Qiao J，et al. Endometrial abnormality in women with polycystic ovary syndrome[J].Reprod Sci，2012，19：674-683.

[7] Li X，Guo YR，Lin JF，et al. Combination of Diane-35 and metformin to treat early endometrial carcinoma in PCOS women with insulin resistance[J].J Cancer，2014，5：173-181.

[8] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2004，81：19-25.

[9] Li X，Feng Y，Lin JF，et al. Endometrial progesterone resistance and PCOS[J].J Biomed Sci，2014，21：2.

[10] Lopes IM，Baracat MC，Sim?es Mde J，et al. Endometrium in women with polycystic ovary syndrome during the window of implantation[J].Rev Assoc Med Bras，2011，57：702-709.

[11] Walters KA.Role of androgens in normal and pathological ovarian function[J].Reproduction，2015，149：R193-R218.

[12] Lam P，Johnson I，Raine-Fenning N.Endometrial blood flow is impaired in women with polysystic ovarian syndrome who are clinically hyperandrogenic[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2009，34：326-334.

[13] Mohsen IA，Elkattan E，Nabil H，et al. Effect of metformin treatment on endometrial vascular indices in anovulatory obese/overweight women with polycystic ovarian syndrome using three-dimensional power doppler ultrasonography[J].J Clin Ultrasound，2013，41：275-282.

[14] Liu N，Zhou C，Chen Y，et al. The involvement of ostepontin and β3 integrin in implantation and endometrial receptivity in an early mouse pregnancy model[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，170：171-176.

[15] 徐慧穎，李娜，張云山.胚胎植入—子宮內膜容受性是關鍵[J].生殖醫學雜志，2014，23：198-202.

[16] 李蓉，喬杰，王威，等.多囊卵巢綜合征患者著床窗口期子宮內膜容受性的改變[J].中國優生與遺傳雜志，2007，15：23-25.

[17] Singh N，Bahadur A，Mittal S，et al. Predictive value of endometrial thickness，pattern and sub-endometrial blood flows on the day of hCG by 2D doppler in in-vitro fertilization cycles：A prospective clinical study from a tertiary care unit[J].J Hum Reprod Sci，2011，4：29-33.

[編輯：侯麗]

Comparison of pregnancy outcomes between frozen-embryo transfer and fresh-embryo transfer in PCOS patients

GAO Ting-ting，HE Xiao，ZHANG Heng-de，CHENG Shu-qiang，LI Bo，WANG Xiao-hong*

AssistedReproductionCenterofTangduhospital，FourthMilitaryMedicalUniversity，Xi’an710038

Objective：To evaluate the pregnancy outcomes between frozen-embryo transfer and fresh-embryo transfer in infertile patients with polycystic ovary syndrome(PCOS).

Polycystic ovary syndrome； Infertility；IVF-ET； Frozen-embryo transfer; Pregnancy outcomes

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.004

2016-03-29；

2016-05-01

“十二五”國家科技支撐計劃項目(No：2012BAI32B0)

高婷婷，女，江蘇省江都市人，碩士研究生，婦產科專業.(*