格氏試劑制備十九酸

段建利, 楊志剛

(武漢大學 藥學院, 省級藥學實驗教學示范中心, 湖北 武漢 430071)

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格氏試劑制備十九酸

段建利, 楊志剛

(武漢大學 藥學院, 省級藥學實驗教學示范中心, 湖北 武漢 430071)

利用格氏試劑和二氧化碳反應制備十九酸。所得十九酸粗品用重結晶的方法純化,氣相色譜儀檢測得到含量99%以上的十九酸。實驗將格氏試劑、重結晶、含量檢測方法有機串聯起來,并引入正交設計,獲取最優的重結晶條件,使學生在掌握基本有機合成技能的同時了解如何合理有效地安排實驗,有助于培養學生的科研能力、激發學生的科研興趣。

格氏試劑； 十九酸； 重結晶； 正交設計

1 十九酸簡介

十九酸也叫正十九烷酸,英文名稱為nonadecanoic acid,分子式為C19H38O2,屬于長鏈飽和奇碳脂肪酸。自然界中,十九酸的含量極少,但其應用卻極為廣泛。十九酸甲酯化后形成十九酸甲酯,是氣相色譜法分析脂肪酸含量常用的內標物[1-3]。以十九酸為原料合成的兩性表面活性劑,對強酸中的鋼鐵材料具有較好的緩蝕性[4-5]。十九酸作為磁記錄媒質的潤滑劑,可顯著提高其運行特性和運行耐久性[6]。橡膠中加入十九酸或其金屬鹽后,摩擦系數降低,抗磨損性提高[7]。Fukuzawa等人的研究表明,靈芝孢子中,抑制HL-60細胞增殖的活性物質,主要是長鏈脂肪酸,以十九酸的活性最強[8]。十九酸對各種人腫瘤細胞株都有細胞毒活性,而且對人巨噬細胞也有細胞毒性[9]。

根據文獻報道,化學合成十九酸的方法主要有以下幾種:

(1) 以1-十八醇為原料,經鹵代、氰基化,然后水解,得到十九酸[10]。

(2) 利用Arndt-Eistert反應,以十八酸為原料,經氯代、重氮化、銀鹽催化的Wolff重排、水解,得到十九酸[11]。

(3) 1-二十烯在氧化劑作用下雙鍵斷裂,生成十九酸[12]。

(4) 以有機鹵代物和二氧化碳為原料,利用電合成法制備十九酸[13]。

以鹵代烷烴和二氧化碳反應來制備羧酸,不僅簡單、快速,而且成本也很低廉[14]。本實驗選用鋼瓶裝普通二氧化碳氣體與格氏試劑反應來制備十九酸。普通二氧化碳氣體中,除了二氧化碳外,還有少量的氧氣及水分,在反應過程中一定會引入雜質,因此,本實驗引入有機合成中常用的純化方法——重結晶,來除去反應中的雜質,得到含量99%的十九酸。

2 實驗目的

(1) 利用格氏試劑與二氧化碳反應,制備十九酸。

(2) 了解實驗室實現低溫反應的操作方法。

(3) 熟悉重結晶純化化合物的實驗操作方法。

(4) 熟悉化合物的熔點測定。

(5) 掌握采用正交設計法快速篩選最優實驗條件的方法。

(6) 了解氣相色譜法檢測強極性化合物含量的原理,掌握氣相色譜檢測強極性化合物含量的操作方法。

3 實驗原理

本實驗以1-溴十八烷為起始原料,四氫呋喃為溶劑,碘和1, 2-溴乙烷為引發劑,與鎂條反應,生成格氏試劑。然后,在反應液中通入二氧化碳氣體,待反應完成后,緩慢滴加稀硫酸,過濾,旋干,得到粗品。最后,通過重結晶,得到含量99%的十九酸。

由于反應過程中通入的二氧化碳里含有氧氣和水分,而且格氏試劑也可能與1-溴十八烷反應,因此可能引入下列雜質:

為了盡可能減少水解產物的形成,反應過程中必須在冷凝管上加裝干燥管并通氮氣。

4 儀器和試劑

儀器:電磁加熱攪拌器(C-MAGHS7,IKA?),熔點儀(X-4,上海精密科學儀器有限公司),氣相色譜儀(GC-14C,日本島津)。

試劑:1-溴十八烷、鎂條、1, 2-溴乙烷、四氫呋喃、鋼瓶裝二氧化碳(普通)、硫酸、三氟化硼乙醚甲醇溶液,正己烷,均為分析純。色譜級正己烷。

5 氣相色譜儀檢測條件

色譜柱:DB-Wax石英毛細管柱(30m×0.248mm×0.25μm)。檢測器:氫火焰檢測器。載氣:氮氣流速:30mL/min,空氣流速:400mL/min,氫氣流速:45mL/min。檢測器溫度:260 ℃,進樣口溫度:250 ℃。程序升溫:初始溫度170 ℃,15 ℃/min升溫至230 ℃,再以1 ℃/min升溫至235 ℃。進樣量:1μL。定量方法:面積歸一化法。

6 實驗內容

6.1 十九酸粗品的合成

在裝有100mL恒壓滴液漏斗、球形冷凝管(配干燥管)和磁子的250mL干燥三口瓶中,依次加入剪碎的鎂條(0.96g,0.04mol)、1, 2-溴乙烷(2-3滴)和經干燥處理的四氫呋喃(10mL)。1-溴十八烷(13.7mL,0.04mol)用經干燥處理的THF(30mL)溶解后,倒入恒壓滴液漏斗中。先將約1/5的1-溴十八烷溶液滴加到三頸瓶中,控制油浴溫度,緩慢升溫至溶液微沸,開啟攪拌,將剩余的1-溴十八烷溶液緩慢滴加到反應瓶中。滴加完畢后,再回流反應1h,使鎂條幾乎反應完全。

將反應液冷卻至室溫后,放入冰鹽浴中,控制反應液溫度-5 ℃以下,通入二氧化碳氣體,并快速攪拌。注意控制二氧化碳氣體的流速,使反應液的溫度維持在0 ℃以下。通入二氧化碳氣體的時間為1h。然后,緩慢滴加10%硫酸溶液45mL并劇烈攪拌。

硫酸溶液滴加完畢后,將反應液倒入200mL水中,攪拌0.5h,析出大量固體,抽濾,濾餅用水洗至白色,干燥,稱重,得十九酸粗品11.3g,氣相色譜儀檢測十九酸含量為86.3%。

6.2 十九酸粗品的精制

重結晶過程中,對最終產品的含量和收率的影響因素很多,主要影響因素包括:粗品質量和溶劑體積的比例、結晶溫度、降溫速率和結晶時間。因此,本實驗采用L9(34)正交設計表對重結晶條件進行優化,以十九酸的含量為評價指標,獲取最佳條件,實驗結果見表1。K值表示同因素條件下各水平的實驗結果總和，K′值表示同因素條件下各水平的實驗結果平均值。

表1 十九酸粗品重結晶條件篩選表

表1(續)

從表中可以看出,最佳重結晶條件為:粗品質量和溶劑體積為1∶6,結晶溫度為10 ℃,降溫速率10 ℃/10 min,結晶時間為0.5 h。在這4個因素中,結晶時間對十九酸的含量影響最大,而結晶溫度對十九酸的含量影響最小。在最佳重結晶條件下的實驗結果為:十九酸收率78.8%,含量99.5%。

6.3 十九酸的快速甲酯化

50 mL反應瓶中,依次加入準確稱取的十九酸1.0 g,三氟化硼乙醚甲醇溶液1.5 mL,加熱至70 ℃,反應10 min。從冷凝管上端口加入色譜純正己烷7 mL,繼續反應2 min。停止加熱,冷卻至室溫,將反應液倒入分液漏斗中,分取有機相,旋干,氣相色譜儀檢測含量。

7 教學要求

7.1 預習要求

(1) 查閱參考文獻,了解化學合成十九酸的方法。

(2) 了解格氏試劑制備和使用過程中的注意事項。

(3) 熟悉氣相色譜儀的原理和操作方法。

7.2 實驗結果要求

(1) 利用格氏試劑,制備十九酸粗品。

(2) 正確使用L9(34)正交設計表,并提供相應的數據和分析結果。

(3) 根據氣相色譜儀檢測結果,用面積歸一化法給出精制后的十九酸含量。

7.3 思考和討論

(1) 除了二氧化碳意外,還有哪些無機氣體也可以參與有機合成反應？

(2) 利用正交設計表安排實驗的好處是什么？還有其他類似的方法嗎？

8 結語

格氏試劑是有機合成中最常用的試劑之一,本實驗利用格氏試劑與二氧化碳制備十九酸,將無機氣體二氧化碳作為反應原料,增加實現的新穎性,并利用重結晶的方法得到高純的十九酸,使學生在掌握格氏試劑制備和使用的同時,對有機合成中常用的純化方法有一定的了解。

十九酸含量采用氣相色譜檢測,需要注意的是,氣相色譜檢測的是十九酸甲酯的含量,進而計算出十九酸的含量,而不是直接檢測十九酸的含量,使學生明白,氣相色譜檢測化合物時,對化合物有哪些具體的要求。

本實驗將有機合成和產品分析結合在一起,使學生意識到儀器分析并不是簡單的按鍵操作,需要對樣品進行前處理并對所得數據進行分析,才能獲取所需結果。

References)

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[14] Evano G.Carboxylic Acids: Synthesis from Organic Halides[J].Cheminform, 2008,39(44):2878-2891.

Synthesis of nonadecanoic acid using Grignard reagen

Duan Jianli, Yang Zhigang

(Provincial Demonstration Center of Experimental Pharmaceutical Teaching, School of Pharmaceutical Sciences, Wuhan University, Wuhan 430071, China)

Nonadecanoic acid is synthesized by reacting of the Grignard reagent and carbon dioxide. The crude nonadecanoic acid is purified through recrystallization, and then detected using gas chromatograph. The content of purified nonadecanoic acid is over 99%. The Grignard reagent, recrystallization, determination of the target compound are involved in this experiment, moreover, orthogonal design is used to acquire the optimum recrystalliztion conditions. Students can obtain elementary organic synthesis method, and learn how to arrange the experiment effectively. This experiment is helpful for students to cultivate their ability in scientific research and stimulate their research interest.

Grignard reagent; nonadecanoic acid; recrystallization; orthogonal design

10.16791/j.cnki.sjg.2016.11.052

2016-05-03

國家自然科學基金項目(21402144)；武漢大學醫學部教學改革研究項目(2015037)

段建利(1979—),男,湖北隨州,博士,實驗師,主要從事有機化學和藥物化學實驗教學.

O6-33

A

1002-4956(2016)11-0202-03