3種藥物性肝損傷診斷評分系統的應用及比較Δ

徐 琴，劉 浩，張躍新（新疆醫科大學第一附屬醫院感染性疾病中心，烏魯木齊 830054）

·不良反應與監測·

3種藥物性肝損傷診斷評分系統的應用及比較Δ

徐 琴＊，劉 浩，張躍新#（新疆醫科大學第一附屬醫院感染性疾病中心，烏魯木齊 830054）

目的：分析比較藥物性肝損傷（DILI）因果關系評價表（RUCAM）、Maria標準及DDW-J標準3種評分系統診斷DILI的一致性，并進行應用評價。方法：回顧性分析了RUCAM評分≥3分的122例藥物性肝損傷患者的臨床資料，分別應用Maria標準和DDW-J標準評分系統進行量化評分，采用χ2檢驗進行統計學分析。結果：122例患者中，DDW-J標準評分提示“可能性”大和“有可能”者120例（98.4%），顯著高于Maria標準評分提示為“有可能”者的58例（47.5%），差異有統計學意義（P＜0.05），提示DDW-J標準較Maria標準更接近RUCAM評分結果。結論：DDW-J標準評分系統優于Maria標準評分系統，且與RUCAM評分系統在診斷藥物性肝損傷中的效果相近；RUCAM評分系統仍是目前較為準確、可操作性高的DILI診斷評價系統。

藥物性肝損傷；診斷標準；RUCAM；Maria標準；DDW-J標準

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是指在藥物使用過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產物的變態反應所致的病理過程，是最常見和最嚴重的藥品不良反應之一[1-3]。臨床上由于DILI的表現多種多樣，沒有明確的潛伏期及特異性的檢測手段，且到目前為止尚無統一而有效的診斷標準，在診治過程中常易與其他肝病混淆，造成漏診和誤診，延誤病情。因此，DILI的診斷和鑒別診斷也被認為是醫學界極具挑戰性的難題之一。近30多年來，臨床醫師不斷努力通過大量臨床研究逐步建立起多個DILI的診斷評分系統，借此來提高DILI診斷的準確性和一致性，其中應用較廣泛的包括DILI因果關系評價表（Roussel uclaf causality assessment method，RUCAM）、Maria標準及DDW-J標準等。本研究對我院122例DILI患者進行回顧性分析，在應用目前被國內外廣為認可的RUCAM評分基礎上，再用Maria標準及DDW-J標準兩種評分系統進行定量評分，分析Maria標準及DDW-J標準在診斷藥物性肝損傷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2012年3月－2014年12月新疆醫科大學第一附屬醫院收治住院的DILI患者122例，其中男性57例，女性65例，男女比例為1∶1.14，年齡2～75歲，平均年齡（37.15±20.78）歲。

1.2 方法

收集記錄患者的一般情況、用藥史、飲酒史、臨床癥狀、并發癥、停藥后治療效果和各項檢測指標。生化指標包括：丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（AKP）；凝血功能指標包括：凝血酶原活動度（PTA）、凝血酶原時間國際標準化比值（INR）。病原學檢測指標包括：嗜肝病毒包括乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、甲肝病毒（HAV）、戊肝病毒（HEV）、EB病毒（EBV）、巨細胞病毒（CMV）等的抗體檢測（主要為IgM）和（或）病毒載量檢測。結締組織系列檢測指標包括：抗肝抗原抗體譜、肝臟循環免疫、結締組織基本系列等。

1.3 納入標準

根據2015年中華醫學會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學會議發布的《藥物性肝損傷診治指南》[4]，RUCAM[5-6]為DILI臨床診斷的應用量表，該量表包括：（1）用藥史——用藥或停藥至起病的時間；（2）病程長短和生化異常的動態特點；（3）有無危險因子，如酒精和（或）懷孕以及年齡（年齡≥55歲）；（4）伴隨用藥情況；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權重，血液生化異常非肝損傷相關因素的排除；（6）藥物既往肝損害的報

告；（7）藥物再刺激反應。根據量表逐項評分，結果判斷標準為：＞8分為非?？赡?；6～8分為很可能；3～5分為可能；1～2分為不太可能；≤0分為無關。本組納入的122例患者RUCAM評分均≥3分，其中評分為6～8分（很可能）者62例，3～5分（可能）者60例。

1.4 應用Maria標準評分系統進行量化評分

Maria標準評分[7]內容包括：（1）用藥與臨床癥狀出現的時間關系（包括用藥至癥狀出現或檢查異常時間、從停藥至癥狀出現時間、停藥至檢查正常時間）；（2）除外其他原因；（3）肝外癥狀；（4）有意或無意再用藥；（5）所用藥物有肝損傷報告。評分判斷標準為：＞17分為確定，14～17分為可能性大，10～13分為有可能，6～9分為可能性小，＜6分為除外。

1.5 應用DDW-J標準評分系統進行量化評分

DDW-J標準評分[8]內容包括：（1）服藥至發病時間（用藥中發病、停藥后發?。?；（2）停藥后肝功能恢復情況；（3）繼續用藥或不明危險因素（飲酒或妊娠）；（4）除藥物以外原因；（5）藥物既往肝損傷報道；（6）嗜酸性粒細胞百分比；（7）藥物淋巴細胞刺激試驗；（8）再用藥反應。最后判斷結果為：≤2分為可能性低，3～4分為有可能，＞5分為可能性大。

1.6 統計學方法

應用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以s表示；計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 RUCAM與Maria標準評分系統的評分結果

對122例DILI患者分別應用RUCAM與Maria標準評分系統進行定量評分，結果均以5級表示，結果見表1。由表1可知，兩種評分系統評分結果完全符合者有28例，相差1級有61例，相差2級有33例。

表1 RUCAM與Maria標準評分系統的應用評價結果（例）Tab 1 Application evaluation results of RUCAM and Maria standard（case）

2.2 RUCAM與DDW-J標準評分系統的評分結果

122例DILI患者分別應用RUCAM及DDW-J標準評分系統進行定量評分，將RUCAM評分結果的“很可能”和“可能”合并為一級，“不太可能”和“無關”合并為一級后，兩種評分結果均可以用3級表示，評價結果見表2。由表2可知，兩種評分系統評分結果完全符合者有15例，相差1級有107例。

2.3 Maria標準與DDW-J標準評分系統比較

Maria標準與DDW-J標準評分系統評分結果比較見表3。由表3可知，Maria標準評分系統評分結果≥10分，判定為DILI者58例，而DDW-J標準評分系統評分結果＞2分，判定為DILI者120例。應用χ2檢驗進行兩者比較后，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 RUCAM與DDW-J標準評分系統的應用評價結果（例）Tab 2 Application evaluation results of RUCAM sand DDW-J standard（case）

表3 Maria與DDW-J標準評分系統評分結果比較（例）Tab 3 Results comparison of Maria and DDW-J standard（case）

Maria標準、DDW-J標準與RUCAM評分結果判定見表4。由表4可知，Maria標準評分與RUCAM均有58例（47.5%）判定為DILI，而DDW-J標準與RUCAM均有120例（98.4%）判定為DILI，故DDW-J標準較于Maria標準更接近RUCAM評分結果。

表4 Maria標準、DDW-J標準與RUCAM評分結果判定（例）Tab 4 Judgment results of Maria，DDW-J standard and RUCAM（case）

3 討論

隨著衛生事業的發展及人們對自身健康的日益重視，每年均有大量新研發的藥品及保健品上市，但伴隨而來的由藥物引起的肝損傷也呈逐年上升的趨勢。在歐美等發達國家爆發性肝衰竭患者中，約50%是DILI[9]。我國的臨床研究也發現，住院肝損傷患者中約近10%的患者由藥物所誘發[9]。DILI不僅對人們的身心造成了嚴重的損害，也造成了社會大量財力和物力的浪費。如何早期診斷、早期發現DILI，防治肝損傷的發生和發展，一直是肝病學專家研究的重點。

早在1988年，Danan G等[10]就提出了《急性DILI歐洲共識會議診斷標準》，但由于其內容繁多，不易量化，評價標準不清晰，且操作復雜，使其在臨床應用中受到一定的局限。此后，Danan G等[5]和Tajiri K等[6]又通過不斷研究探索，于1993年在優化和改良原有診斷內容的基礎上，再次提出了RUCAM評分系統。該評分系統包括用藥史、肝功能變化情況、排除因素、是否有藥物既往肝損傷報告、伴隨用藥情況、危險因素和再用藥反應等7個方面，將判定結果分為“非?？赡堋?、“很可能”、“可能”、“不太可能”、“無關”5個等級，使評價內容清晰易量化。1997年，Maria VA等[7]在RUCAM評分系統基礎上進行簡化，提出了改良的Maria標準評分系統用于DILI的因果評價，

使其在臨床操作中更為簡單易行，但由于評分中沒有考慮到肝損傷的類型，容易在診斷膽汁淤積型DILI時造成漏診。2004年消化疾病周（DDW）日本會議由于考慮到不同人種藥物代謝酶的基因不同，藥物代謝也不同，針對亞洲人群提出了新的DILI診斷標準，即DDW-J標準[8]。但目前將其應用于中國人群DILI診斷的研究較少，該標準是否也適用于我國人群有待于進一步研究。

目前國內外學者均認為RUCAM評分系統在DILI的因果評價中具有較好的一致性及準確性[11-13]，我國在2015年中華醫學會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學會議中發布的《藥物性肝損傷診治指南》中也將其推薦為診斷DILI的評分量表[4]。本組研究的122例患者均已先經RUCAM評分系統進行評分，結果判斷為可能有因果關系，即可診斷為DILI。122例患者經DDW-J標準評分系統進行評分，＞5分為可能性大者105例（86.1%），3～4分有可能者15例（12.3%），即可診斷為DILI的有120例（98.3%）；經Maria標準評分系統進行評分，10～13分有可能者僅58例（47.5%），即可診斷為DILI的有58例（47.5%）。將DDW-J標準與Maria標準兩種評分進行統計學比較后，提示DDW-J標準在DILI的診斷中要優于Maria標準，且與RUCAM評分系統的一致性高。Maria標準的評價性能較差，考慮可能與以下三個方面有關：（1）Maria標準中單獨將肝外表現給予賦值，而皮疹、發熱、關節炎、白細胞減少等多體現的是過敏反應，從而在一定程度上使具有肝細胞毒性反應及特異質反應的患者在評分中所獲得的權重減小。臨床上也發現，并不是大多數患者均具有典型的過敏性表現，本組122例患者中也僅有53例具有肝外表現。（2）Maria標準中，用藥與臨床癥狀出現的時間在4～56 d可賦予高分，但DDW-J標準在5～90 d均可賦予高分，故一部分潛伏期長的患者應用Maria標準進行評分容易造成漏診。本組有39例患者于用藥56 d后發病，其中20例患者的Maria標準評分＜10分，被判定為“不能診斷DILI”，而此20例經DDW-J標準評分僅有1例被判定為“不能診斷DILI”。（3）Maria標準在評分中沒有考慮肝損傷的分型，另造成膽汁淤積型肝損傷的漏診和誤診，如本組研究中漏診了13例膽汁淤積型DILI的患者。

本組研究在應用RUCAM、DDW-J標準與Maria標準3種評分系統對122例藥物性肝損傷患者進行診斷評價過程中，發現DDW-J標準相比較RUCAM評分系統雖然在量表中增加了藥物淋巴細胞刺激試驗及嗜酸性粒細胞百分比兩個項目，同時在總分上也增加了2分，但判定為可能是DILI的判定點仍與RUCAM評分系統的判定點一致，均為3分，并沒有隨增加項目和分數而提高判定點。說明藥物淋巴細胞刺激試驗在DDW-J標準評分系統中并沒有起到很重要的作用，在評分中也沒有占據較高的比重，在一定程度上與RUCAM評分系統的評價效果相近，也可以應用于DILI診斷的因果評價。正如本研究所示，122例患者均未行藥物淋巴細胞刺激試驗，但應用DDW-J標準進行評分的最終判定結果與RUCAM評分系統基本一致，DILI的診斷率達到98.3%。

綜上所述，在DILI診斷的因果評價中，RUCAM和DDW-J標準評分系統均優于Maria標準評分系統。DDW-J標準評分系統也適用于中國人群，且與RUCAM評分系統在診斷DILI中的效果相近，但DDW-J標準內容相對復雜，且包括目前開展并不廣泛、實驗結果不穩定的藥物淋巴細胞刺激試驗。因此，筆者認為RUCAM評分系統仍是目前較為準確、可操作性高的DILI診斷評價系統。

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Application and Comparison of 3Kinds of Diagnostic Criterion for Drug-induced Liver Injury

XU Qin，LIU Hao，ZHANG Yuexin（Centre of Infectious Disease，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China）

OBJECTIVE：To analyze and compare the congruity between Maria and DDW-J standard and Roussel uclaf causality assessment method（RUCAM）for diagnosing drug-induced liver injury（DILI），and evaluate its application.METHODS：In retrospective analysis，the clinical data of 122 patients with DILI with RUCAM ≥3 scores was quantitatively scored by Maria and DDW-J standard，χ2test was conducted for statistical analysis.RESULTS：Among the 122 cases，120 cases（98.4%）were classified as“likely and possible”by DDW-J standard，which was significantly higher than the 58 cases（47.5%）that classified as“possible”by Maria standard，with statistical significance；and compared with Maria standard，DDW-J standard was more closer to RUCAM scoring results.CONCLUSIONS：DDW-J standard is superior to Maria standard，and close to RUCAM scoring results for DILI；RUCAM is still the DILI diagnostic evaluation system with high accuracy and operability.

Drug-induced liver injury；Diagnostic criterion；RUCAM；Maria standard；DDW-J standard

R952；R969.3

A

1001-0408（2016）26-3633-03

2016-05-27

2016-07-26）

（編輯：晏 妮）

中國肝炎防治基金會天晴肝病研究基金（No. TQGB20150252）

＊主治醫師，碩士。研究方向：肝臟及感染性疾病。電話：0991-4363441。E-mail：xuqin003@163.com

＃通信作者：主任醫師，教授，博士生導師。研究方向：肝病及感染性疾病。電話：0991-4362814。E-mail：zhangyx3103@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.10