阿侖膦酸鈉維D3對不同性別、年齡晚期肺癌患者T細(xì)胞免疫指標(biāo)的影響Δ

李曉英，謝啟超（1.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 401120；2.第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶 400037）

·藥物與臨床·

阿侖膦酸鈉維D3對不同性別、年齡晚期肺癌患者T細(xì)胞免疫指標(biāo)的影響Δ

李曉英1＊，謝啟超2#（1.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，重慶 401120；2.第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶 400037）

目的：探討阿侖膦酸鈉維D3對不同性別、年齡晚期肺癌患者T細(xì)胞免疫指標(biāo)的影響。方法：選擇晚期肺癌患者76例，按照肺癌類型分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）組（n＝40）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）組（n＝36），另選擇38例健康受試者作為對照組。NSCLC組和SCLC組患者均在姑息治療的基礎(chǔ)上給予阿侖膦酸鈉維D3片1片，po，qd，兩組患者療程均為1個月。比較兩組患者治療前、后及對照組受試者入組時的T細(xì)胞免疫指標(biāo)，包括CD4+、CD8+和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）水平；觀察兩組患者不良發(fā)應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，NSCLC組和SCLC組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及Treg水平與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但NSCLC組和SCLC組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且男性患者的變化水平明顯大于女性，兩組患者的CD8+、Treg水平均降低，且男性患者的變化水平大于女性患者，除NSCLC組的男、女性患者CD8+水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義外（P＝0.33），其余均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；≤50歲患者的CD4+、CD4+/CD8+升高水平明顯大于＞50歲患者，CD8+、Treg降低水平明顯大于＞50歲患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：阿侖膦酸鈉維D3可有效改善晚期肺癌患者的T細(xì)胞免疫指標(biāo)水平，且男性及≤50歲的患者效果更佳，可考慮作為肺癌患者的常規(guī)輔助用藥。

肺癌晚期；維生素D；T細(xì)胞；Treg；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；性別；年齡

肺癌是對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率迅速增長，均占所有惡性腫瘤的第一位[1]。肺癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其早期并無明顯的臨床癥狀，無特異性的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查指標(biāo)，患者確診時大多已進(jìn)入疾病進(jìn)展階段，嚴(yán)重地影響著患者的治療效果及預(yù)后。人體的免疫系統(tǒng)對癌變細(xì)胞具有清除作用。T細(xì)胞是細(xì)胞免疫的主要細(xì)胞，在受到抗原刺激后，T細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化為致敏

T細(xì)胞，當(dāng)相同抗原再次進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞時，致敏T細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子對抗原具有協(xié)同殺傷作用。不同類型的T細(xì)胞亞群具有對應(yīng)的免疫調(diào)控作用。T細(xì)胞成熟后，根據(jù)表面CD分子的表達(dá)差異分為輔助型T細(xì)胞（CD3+CD8+T細(xì)胞）和殺傷型T細(xì)胞（CD3+CD4+T細(xì)胞）。T細(xì)胞亞群可反映人體的免疫功能[2]。維生素D參與鈣、磷的代謝，是一類重要的免疫調(diào)節(jié)劑，對固有免疫和適應(yīng)性免疫均有調(diào)節(jié)作用，維生素D不足可能導(dǎo)致異常反應(yīng)（如感染和自身免疫性疾病），已被常規(guī)用于腫瘤的輔助治療[3-4]。鑒于此，本研究觀察了阿侖膦酸鈉維D3對不同性別、年齡晚期肺癌患者T細(xì)胞免疫指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）由病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果確診的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）或小細(xì)胞肺癌（SCLC）的晚期患者（根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟TNM分期標(biāo)準(zhǔn)）；（2）Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評分≥60分；（3）血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等指標(biāo)基本正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并自身免疫疾病者，如風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；（2）合并其他惡性腫瘤者；（3）1個月內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制治療者[5]。

1.2 研究對象

選擇重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院和第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院2014年1月－2016年1月就診的晚期肺癌患者共76例，按照患者的肺癌類型分為NSCLC組（n＝40）和SCLC組（n＝36）；另選擇38例健康受試者作為對照組。NSCLC組患者男性22例，女性18例，年齡37～69歲，≤50歲24例，＞50歲16例；SCLC組患者男性19例，女性17例，年齡35～72歲，≤50歲21例，＞50歲15例；對照組男性16例，女性22例，年齡35～71歲，≤50歲26例，＞50歲12例。3組受試者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

NSCLC組和SCLC組患者均接受姑息治療，根據(jù)患者的個體情況制訂個體化的姑息治療方案，治療原則以減輕患者癥狀為主，并在此基礎(chǔ)上給予阿侖膦酸鈉維D3片（英國Merck Sharp&Dohme Ltd.，注冊證號：H20130840，規(guī)格：每片含阿侖膦酸鈉70 mg和維生素D32 800 IU）1片，po，qd。兩組患者療程均為1個月。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后及對照組受試者入組時的T細(xì)胞免疫指標(biāo)，包括CD4+、CD8+和Treg水平。分別于晨間取血進(jìn)行抗凝處理，取抗凝全血100 μl分別加入CD25-PE單克隆抗體（以下簡稱“單抗”）/CD4-FITC單抗、CD4-FITC單抗/CD8-PE單抗/CD3-PerCP單抗試劑（美國Beckman Coulter Inc.）及陰性對照單抗20 μl，避光室溫放置30 min，加入溶血劑（北京美科美佳生物科技開發(fā)有限公司，批號：93231）2.0 ml后靜置10 min，以轉(zhuǎn)速1 500 r/min（離心半徑10 cm）離心5 min，棄去上清液，加入磷酸鹽緩沖溶液（PBS）0.5 ml，采用貝克曼庫爾特流式細(xì)胞儀Gallios以及流式細(xì)胞技術(shù)（FCM）分析并獲取T細(xì)胞免疫指標(biāo)信息。觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以s表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者T細(xì)胞免疫指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）水平與對照組比較，CD4+、CD4+/CD8+水平顯著低于對照組，而CD8+及Treg水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組患者組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組受試者入組時T細(xì)胞免疫指標(biāo)比較見表1。

表1 3組受試者入組時T細(xì)胞免疫指標(biāo)比較（s）Tab 1 Comparison of the T cell immune indexes among 3 groups when patients enrolling（s）

表1 3組受試者入組時T細(xì)胞免疫指標(biāo)比較（s）Tab 1 Comparison of the T cell immune indexes among 3 groups when patients enrolling（s）

注：與對照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

Treg，% 5．82±2．45＊6．23±3．08＊3．71±1．89組別NSCLC組SCLC組對照組n 40 36 38 CD4+，% 49．36±4．55＊48．68±4．74＊58．76±5．12 CD8+，% 42．91±5．77＊43．55±4．97＊33．78±3．22 CD4+/CD8+1．16±0．19＊1．11±0．21＊1．62±0．30

2.2 兩組患者治療前T細(xì)胞免疫指標(biāo)按性別比較

治療前，NSCLC組患者的CD4+、CD8+和SCLC組患者CD8+水平按性別比較，男性患者與女性患者間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前T細(xì)胞免疫指標(biāo)按性別比較（s）Tab 2 Comparison of the T cell immune indexes between 2 groups before treatment by different genders（s）

表2 兩組患者治療前T細(xì)胞免疫指標(biāo)按性別比較（s）Tab 2 Comparison of the T cell immune indexes between 2 groups before treatment by different genders（s）

組別NSCLC組性別n男女t P男女t P 22 18 SCLC組19 17 CD4+，% 47．26±3．45 51．76±4．13 3．75＜0．01 48．32±4．15 50．66±3．92 1．82 0．08 CD8+，% 44．34±3．75 40．58±4．28 2．92 0．01 44．37±4．39 41．28±3．68 2．27 0．03 CD4+/CD8+1．17±0．21 1．15±0．16 0．33 0．74 1．14±0．18 1．08±0．24 0．85 0．40 Treg，% 5．68±2．16 6．26±2．48 0．82 0．42 6．01±2．68 6．45±3．02 0．46 0．65

2.3 兩組患者治療前T細(xì)胞免疫指標(biāo)按年齡比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和Treg水平按年齡比較，≤50歲患者與＞50歲患者間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前T細(xì)胞免疫指標(biāo)按年齡比較（s）Tab 3 Comparison of the T cell immune indexes betwwen 2 groups before treatment by different ages（s）

表3 兩組患者治療前T細(xì)胞免疫指標(biāo)按年齡比較（s）Tab 3 Comparison of the T cell immune indexes betwwen 2 groups before treatment by different ages（s）

Treg，% 4．58±1．97 6．78±2．76 2．95 0．01 4．59±1．85 7．24±3．56 7．24 0．02組別NSCLC組年齡，歲≤50＞50 n 24 16 t P SCLC組 ≤50＞50 21 15 t P CD4+，% 52．36±4．55 47．78±5．10 2．97 0．01 50．25±3．87 47．45±4．17 2．17 0．04 CD8+，% 38．28±3．59 45．84±4．59 5．83＜0．01 42．89±3．46 52．56±5．69 6．34＜0．01 CD4+/CD8+1．36±0．21 1．04±0．24 4．46＜0．01 1．19±0．34 0．91±0．25 2．7 0．01

2.4 兩組患者治療后T細(xì)胞免疫指標(biāo)變化水平按性別比較

治療后，兩組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且男性患者的變化水平明顯大于女性患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的CD8+、Treg水平均降低，且男性患者的變化水平大于女性患者，除NSCLC組的男、女性患者CD8+水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義外（P＝0.33），其余差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.5 兩組患者治療后T細(xì)胞免疫指標(biāo)變化水平按年齡比較

治療后，≤50歲患者的CD4+、CD4+/CD8+升高水平明顯大于＞50歲患者；≤50歲患者CD8+、Treg降低水平明顯大于＞50

歲患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表4 兩組患者治療后T細(xì)胞免疫指標(biāo)變化水平按性別比較（s）Tab 4 Comparison of the T cell immune indexes levels between 2 groups after treatment by different genders（s）

表4 兩組患者治療后T細(xì)胞免疫指標(biāo)變化水平按性別比較（s）Tab 4 Comparison of the T cell immune indexes levels between 2 groups after treatment by different genders（s）

ΔTreg，% -1．28±0．52 -0．86±0．38 2．66 0．01 -1．35±0．62 -0．92±0．34 2．43 0．02組別NSCLC組性別n男女t P男女t P 24 16 SCLC組21 15 ΔCD4+，% 5．06±2．47 3．19±2．53 2．22 0．03 6．55±2．63 4．78±1．83 2．24 0．03 ΔCD8+，% -3．57±1．48 -2．58±1．05 2．22 0．33 -3．98±1．18 -2．84±1．09 2．94 0．01 ΔCD4+/ΔCD8+0．14±0．07 0．08±0．04 2．98 0．01 0．19±0．07 0．12±0．05 3．31＜0．01

表5 兩組患者治療后T細(xì)胞免疫指標(biāo)變化水平按年齡比較（s）Tab 5 Comparison of the T cell immune indexes levels between 2groups after treatment by different ages（s）

表5 兩組患者治療后T細(xì)胞免疫指標(biāo)變化水平按年齡比較（s）Tab 5 Comparison of the T cell immune indexes levels between 2groups after treatment by different ages（s）

2.6 不良反應(yīng)本研究兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

組別NSCLC組ΔTreg，% -1．67±0．75 -0．62±0．23 5．41＜0．01 -1．62±0．64 -1．08±0．31 3．01 0．01年齡，歲≤50＞50 n 24 16 t P SCLC組 ≤50＞50 21 15 t P ΔCD4+，% 6．26±2．97 2．19±0．89 5．30＜0．01 6．57±3．17 2．89±1．04 4．32＜0．01 ΔCD8+，% -4．84±1．57 -2．78±1．14 4．51＜0．01 -5．24±2．91 -2．28±1．20 3．71＜0．01 ΔCD4+/ΔCD8+0．19±0．09 0．06±0．02 5．66＜0．01 0．25±0．11 0．08±0．02 5．89＜0．01

3 討論

惡性腫瘤的生成和進(jìn)展與人體免疫功能密切相關(guān)，細(xì)胞免疫在抗腫瘤治療中至關(guān)重要，T細(xì)胞亞群比例均衡是維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，T細(xì)胞亞群的檢測被廣泛應(yīng)用于腫瘤進(jìn)展的檢測和預(yù)后的判斷[6-7]。CD3+CD4+T細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，激活并誘導(dǎo)單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）和巨噬細(xì)胞對腫瘤發(fā)生免疫應(yīng)答。CD4+T細(xì)胞還能產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）2，作為CD8+T細(xì)胞的第二激活信號，協(xié)同參與抗腫瘤的免疫應(yīng)答[9]。CD3+CD8+T細(xì)胞對免疫功能有抑制作用，可維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的平衡。Xu L等[9]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者免疫系統(tǒng)常受到多重免疫抑制。Sasada T等[10]納入156例胃癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者CD4+CD25+Treg水平高于正常值，尤以發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的患者CD4+CD25+Treg水平最高，顯示CD4+CD25+Treg水平與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。王惠軍等[11]的研究發(fā)現(xiàn)肺癌，患者的CD4+CD25+Treg水平[（13.71±2.59）%]明顯高于正常值[（10.37±1.94）%]。齊紅等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，不同性別、年齡的肺癌患者的CD4+、CD8+水平存在差異。本研究結(jié)果顯示，晚期NSCLC與SCLC患者T細(xì)胞亞群與健康受試者存在差異，男性及＞50歲患者的免疫功能優(yōu)于女性及≤50歲患者。

Mohr SB等[14]的研究分析了國際腫瘤研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫111個國家的肺癌患者數(shù)據(jù)，結(jié)合美國國家航空航天局（NASA）的戶外紫外線（UVB）實(shí)測數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)各國的UVB與肺癌的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。Wei Z等[15]的研究納入了456例早期NSCLC患者，結(jié)果顯示可通過選擇高UVB季節(jié)（夏季）手術(shù)和攝入更多維生素D提高患者生存率，夏季手術(shù)患者的無復(fù)發(fā)生存期是冬季手術(shù)患者的3倍；維生素D攝取≥239 IU/d的患者的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率明顯優(yōu)于維生素D攝取＜239 IU/d的患者。Nunn JD等[15]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D對單核噬菌T細(xì)胞有一定的調(diào)節(jié)作用。王茂峰等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血漿中維生素D水平與Treg水平呈負(fù)相關(guān)。而本研究按性別和年齡對患者的T細(xì)胞免疫指標(biāo)進(jìn)行比較可見，維生素D對晚期肺癌患者免疫系統(tǒng)有一定的調(diào)節(jié)作用，且對男性及≤50歲患者能起到更佳的調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，阿侖膦酸鈉維D3可有效改善晚期肺癌患者的T細(xì)胞免疫指標(biāo)水平，且男性及≤50歲的患者效果更佳，可考慮作為肺癌患者的常規(guī)輔助用藥。但本研究未對不同性別和年齡晚期肺癌患者免疫細(xì)胞及癌細(xì)胞維生素D受體及相關(guān)信號通路作進(jìn)一步分析來明確維生素D輔助治療療效的差異，有待后續(xù)的深入研究。

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Effects ofAlendronate Sodium and Vitamin D3on T Cell Immune Indexes in Patients with Different Genders and Ages withAdvanced Lung Cancer

LI Xiaoying1，XIE Qichao2（1.Dept.of Oncology，the People's Hospital of Yubei District，Chongqing 401120，China；2.Dept.of Oncology，the Second Affiliated Hospital of Third Military Medical University，Chongqing 400037，China）

OBJECTIVE：To explore the effect of alendronte sodium and vitamin D3on the T cell immune indexes in patients with different genders and ages with advanced lung cancer.METHODS：76 patients with advanced lung cancer were divided into nonsmall cell lung cancer（NSCLC）group（n＝40）and small cell lung cancer（SCLC）group（n＝36），and another 38 healthy volunteers were control group.Based on palliative care，all patients received Alendronte sodium and vitamin D3tablet 1 tablet，po，qd，for 1 month.T cell immune indexes（CD4+，CD8+and Treg levels）in 2 groups before and after treatment，and when volunteers enrolling the control group were compared；and the incidence of adverse reactions were observed.RESULTS：Compared with control group，there were significant differences in CD4+，CD8+，CD4+/CD8+and Treg levels（P＜0.05）；but there was no significant difference between NSCLC group and SCLC group（P＞0.05）.After treatment，CD4+and CD4+/CD8+levels in NSCLC group and SCLC group increased，changes of male were greater than female，CD8+and Treg levels decreased，changes of male were greater than female，except for CD8+level in NSCLC group（P＝0.33），there were significant differences in others（P＜0.05）；CD4+and CD4+/CD8+levels in patients≤50 years old increased more than patients＞50 years old，CD8+and Treg levels decreased more than patients＞50 years old，the differences were statistically significant（P＜0.05）.No obvious adverse reactions were found.CONCLUSIONS：Alendronte sodium and vitamin D3can effectively improve the T cell immune indexes in patients with advanced lung cancer，especially for male and patients≤50 years old，which can be considered as conventional adjuvant drugs for patients with lung cancer.

Advanced lung cancer；Vitamin D；T cell；Treg；Gender；Age

R734

A

1001-0408（2016）26-3652-04

2016-04-13

2016-07-25）

（編輯：陶婷婷）

重慶市衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)學(xué)科研計劃項(xiàng)目（No.20142181）

＊主治醫(yī)師。碩士。研究方向：腫瘤免疫。電話：023-67821037。E-mail：215736595@qq.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，博士。研究方向：腫瘤免疫。電話：023-68774701。E-mail：626105562@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.16