重組人血管內皮抑制素聯合斑蝥酸鈉維生素B6輔助治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

羅 毅，王華政，王健屹，楊秀理，李正鳳（黔南州人民醫院胸外科，貴州都勻 558000）

重組人血管內皮抑制素聯合斑蝥酸鈉維生素B6輔助治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

羅 毅＊，王華政，王健屹，楊秀理，李正鳳（黔南州人民醫院胸外科，貴州都勻 558000）

目的：探討重組人血管內皮抑制素聯合斑蝥酸鈉維生素B6輔助治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效及安全性。方法：180例確診為晚期NSCLC的患者采用隨機數字表法分為甲、乙、丙組，各60例。3組患者均采用吉西他濱+順鉑（GP）方案進行化療；乙組患者在此基礎上加用重組人血管內皮抑制素注射液7.5 mg/m2，靜脈滴注3 h，d1～14；丙組患者在乙組治療的基礎上加用斑蝥酸鈉維生素B6注射液40 ml靜脈滴注，qd，d1～14。每21天為1個周期，2個周期后作療效評估。觀察3組患者的臨床獲益率、生存質量改善率、腫瘤進展時間（TTP）及不良反應發生情況。結果：甲、乙、丙組患者的臨床獲益率分別為40.0%、58.3%、71.6%，生存質量改善率分別為28.3%、41.7%、56.7%，組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。甲、乙、丙組患者的中位TTP分別為126、190、195 d，乙、丙組患者的TTP明顯長于甲組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但乙組和丙組之間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。丙組患者的白細胞下降、血小板降低及惡心嘔吐發生率均明顯低于甲、乙組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但甲組和乙組之間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：重組人血管內皮抑制素聯合斑蝥酸鈉維生素B6在GP化療方案的基礎上能顯著提高晚期NSCLC患者的化療效果，同時降低化療藥物產生的毒副反應，提高患者生存質量，延長患者生存時間。

重組人血管內皮抑制素；斑蝥酸鈉維生素B6；晚期非小細胞肺癌；化療

肺癌是人體最常見的惡性腫瘤，其發病率和病死率均居于惡性腫瘤的首位，5年生存率大約為15%（其中晚期肺癌的5年生存率僅為2%左右），是除心腦血管疾病以外又一重要的致死因素[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌及大細胞癌等類型，約占肺癌的75%～80%左右[2-3]，其侵襲力較強，早期癥狀不明顯，大約40%的患者確診時已屬Ⅲ期或Ⅳ期，失去了手術切除的黃金時間[4]。以順鉑為基礎的聯合化療方案是目前臨床上治療晚期NSCLC的主要手段，然而多數化療藥物多為細胞毒性藥物，在殺傷肺癌細胞的同時也抑制了機體的免疫功能和骨髓功能，且單純化療易出現復發和轉移，患者總體生存率并沒有顯著提高[5]。如何在提高肺癌患者化療有效性的同時降低化療藥物對機體的毒副作用是晚期NSCLC治療亟待解決的問題。重組人血管內皮抑制素作為一種新型抗腫瘤藥物，能特異性抑制肺癌組織血管形成，提高化療的有效性。另有研究顯示，斑蝥酸鈉維生素B6能有效減少晚期NSCLC患者化療過程中的毒副反應[6]?；诖?，本研究探討了重組人血管內皮抑制素聯合斑蝥酸鈉維生素B6輔助治療晚期NSCLC的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）影像學和病理學診斷為晚期NSCLC（ⅢB期或Ⅳ期）的患者；（2）卡氏（KPS）評分＞60分；（3）化療前無肝腎功能障礙，心電圖和血常規檢查結果正常；（4）預計生存期＞3個月；（5）患者及其家屬均知情同意并簽署知情

同意書。

排除標準：（1）合并其他系統惡性腫瘤者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）合并嚴重精神障礙不易控制者；（4）對化療藥物、重組人血管內皮抑制素、斑蝥酸鈉維生素B6等藥物過敏者；（5）合并嚴重中樞神經系統疾病，心功能不全（如充血性心力衰竭、重度瓣膜病等），嚴重感染或代謝系統疾病不能控制的患者；（6）化療過程中依從性較差的患者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準后，選擇2009年8月－2014年5月被確診為晚期NSCLC且在我院治療的180例患者作為研究對象，其中男性105例、女性75例，年齡49～79歲，平均年齡（65.1±8.9）歲。采用隨機數字表法將所選患者分為甲（單純化療組）、乙（藥物對照組）、丙（聯合藥物組）組，各60例。3組患者的性別、年齡、肺癌類型、分期、診治時間等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between 2groups

1.3 治療方法

3組患者均采用GP方案進行化療：注射用鹽酸吉西他濱（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093698，規格：0.2 g）1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，d1、d8+注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021358，規格：10 mg）75 mg/m2，靜脈滴注30 min，d2～4，每21天為1個周期，2個周期后作療效評估。所有患者化療前完善肝腎功能、心電圖、血常規等相關檢查，并于化療第5天和第9天復查；化療過程中使用苯海拉明、托烷司瓊等止吐，硫普羅寧保肝，若出現白細胞嚴重降低，則停止化療并采用重組人粒細胞刺激因子支持治療，待白細胞正常后恢復化療。乙組患者在化療的基礎上加用重組人血管內皮抑制素注射液（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20050088，規格：15 mg/2.4×105U/3 ml/支）7.5 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液250 ml，qd，靜脈滴注3 h，d1～14。丙組患者在乙組治療的基礎上加用斑蝥酸鈉維生素B6注射液（貴州柏強制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20053862，規格：5 ml∶0.05 mg）40 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，qd，d1～14。

1.4 觀察指標及療效判定標準

（1）參照實體瘤的療效評價標準（RECIST）[7]進行療效評價——完全緩解（CR）：病灶完全消失并且維持1個月以上；部分緩解（PR）：病灶最大徑之和減少30%以上并維持至少1個月；疾病穩定（SD）：病灶最大徑之和有縮小但未達PR或有增加但未達疾病進展（PD）；PD：病灶最大徑之和增大20%以上或出現新的病灶。臨床獲益率＝（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。（2）評估患者的生存質量。改善：臨床癥狀改善明顯，治療后KPS評分較治療前提高10分或10分以上；穩定：臨床癥狀無明顯改善或惡化，治療后KPS評分較治療前提高或降低10分以內；惡化：臨床癥狀惡化，治療后KPS評分較治療前降低10分或10分以上[8]。（3）記錄腫瘤進展時間（TTP），即從療效被判定為CR/PR/SD后定期隨訪至PD的時間（隨訪周期為2個月）。（4）觀察不良反應發生情況。根據世界衛生組織（WHO）抗癌藥物急性與亞急性毒副反應分度標準[9]進行評估。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例或率表示，采用χ2檢驗；生存率采用Kaplan-meier生存曲線計算。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療后，甲組患者的臨床獲益率為40.0%，乙組為58.3%，丙組為71.6%，3組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。3組患者臨床療效比較見表2。

表2 3組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy among 3groups

2.2 生存質量

治療2個周期后，甲組患者的改善率為28.3%，乙組為41.7%，丙組為56.7%，3組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。3組患者治療2個周期后的生存質量比較見表3。

表3 3組患者治療2個周期后的生存質量比較Tab 3 Comparison of the quality of life among 3 groups after 2courses of treatment

2.3 TTP

甲組有2例患者失訪，共隨訪58例患者，中位TTP為126 d；乙組有3例患者失訪，共隨訪57例患者，中位TTP為190 d；丙組有2例患者失訪，共隨訪58例患者，中位TTP為195 d。經Log-rank檢驗可知，乙組和丙組患者的TTP明顯長于甲組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；乙組和丙組之間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 不良反應

3組患者主要的不良反應為骨髓抑制及消化道反應，其中丙組患者白細胞下降、血小板降低及惡心嘔吐的發生率均顯著低于甲組和乙組，差異有統計學意義（P＜0.05）；甲組和乙組之間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。其他不良反應如靜脈炎、肝臟損傷、腎臟損傷、周圍神經系統毒性、血壓增高、心電圖改變等，3組比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。3組患者不良反應發生率比較見表4。

3 討論

晚期NSCLC患者生存期短，失去了根治性手術的機會，以順鉑為基礎的聯合化療方案是此類患者的主要治療手段。然而近年來研究顯示，單純化療毒副反應較大、療效較低[10-11]。癌組織的增生或轉移與新生血管密切相關，抗血管生成藥物與

化療藥物聯合使用能明顯增強化療的有效性，延長患者生存時間，改善患者生存質量[12]。重組人血管內皮抑制素作為一種特異性血管內皮抑制劑，通過調節血管內皮生長因子（VEGF）的表達，能抑制血管內皮細胞的遷移及腫瘤新生血管的形成，進而發揮抗腫瘤作用[13]。近年來，有研究采用重組人血管內皮抑制素聯合化療藥物治療晚期NSCLC獲得了不錯的療效，發現重組人血管內皮抑制素不僅可以誘導內皮細胞凋亡，而且能促使腫瘤組織新生血管有序化，從而有利于化療藥物進入腫瘤細胞發揮效應；同時，可通過對腫瘤組織營養供應的影響，抑制腫瘤組織及轉移灶的生長，進而抑制腫瘤的復發和轉移[14]。但是，重組人血管內皮抑制素并不能減輕化療藥物對晚期NSCLC的毒副反應。例如，楊林等[15]發現，化療藥物是否聯合重組人血管內皮抑制素治療晚期NSCLC，其不良反應發生率并無明顯差異，與本研究結果類似。

表4 3組患者不良反應發生率比較Tab 4 Comparison of the incidence ofADR among 3groups

斑蝥酸鈉維生素B6是維生素B6與中藥制劑斑蝥酸鈉通過加工而形成的抗癌藥物，其能直接殺滅腫瘤細胞而對骨髓細胞等正常細胞無明顯抑制作用，且能提高機體的免疫能力，刺激淋巴細胞、多形核白細胞及巨噬細胞等產生多種細胞因子如白介素、腫瘤壞死因子等作用于T細胞，促使機體產生有效的抗癌免疫應答反應，增強對腫瘤細胞的殺滅作用；同時，其能縮短晚期NSCLC患者的白細胞成熟及釋放時間，提高外周白細胞水平，減輕癌痛，減少化療藥物帶來的不良反應，從而提高患者生存質量[16-17]。

本研究聯合重組人血管內皮抑制素與斑蝥酸鈉維生素B6輔助治療晚期NSCLC，其臨床獲益率與生存質量改善率分別為71.6%和56.7%，明顯高于重組人血管內皮抑制素聯合化療組與單純化療組。這主要是由于重組人血管內皮抑制素與斑蝥酸鈉維生素B6分別從不同機制對肺癌組織產生抑制效應，其治療效果有協同作用。乙組和丙組患者的TTP明顯長于甲組，進一步證實了重組人血管內皮抑制素聯用斑蝥酸鈉維生素B6的長期療效較好，能明顯延長患者的生存時間。丙組患者的白細胞下降、血小板降低及惡心嘔吐發生率均顯著低于甲組和乙組，說明斑蝥酸鈉維生素B6很好地拮抗了順鉑與吉西他濱對機體產生的毒副作用；同時，此兩種藥物的聯合使用并未增加其他不良反應如靜脈炎、肝腎損傷、周圍神經系統毒性等的發生幾率。

綜上所述，重組人血管內皮抑制素聯合斑蝥酸鈉維生素B6在GP化療方案的基礎上能顯著提高晚期NSCLC患者的化療效果，同時可降低化療藥物產生的毒副反應，提高患者生存質量，延長患者生存時間。但是，由于本研究納入的肺癌患者數量較少，僅為180例，且患者的年齡分布差距較大、肺癌類型多樣、既往治療史不同，這些都或多或少地對研究結果存在影響；同時，本研究隨訪時間較短，重組人血管內皮抑制素+斑蝥酸鈉維生素B6+GP化療方案聯合治療晚期NSCLC的長期療效及安全性仍有待于高質量、長時間的隨訪調查加以證實。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Rh-endostatin Combined with Cantharidin Sodium Vitamin B6in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

LUO Yi，WANG Huazheng，WANG Jianyi，YANG Xiuli，LI Zhengfeng（Dept.of Thoracic Surgery，Qiannan Prefecture People's Hospital，Guizhou Duyun 558000，China）

OBJECTIVE：To investigate the clinical efficacy and safety of rh-endostatin combined with cantharidin sodium vitamin B6in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.METHODS：180 patients diagnosed as advanced NSCLC were divided into group A，group B and group C，with 60 cases in each group according to random number table method.3 groups were all given gemcitabine+cisplatin（GP）chemotherapy plan；Group B additionally received Rh-endostatin injection 7.5 mg/m2intravenously for 3 h，d1-14；group C was additionally given Cantharidin sodium vitamin B6injection 40 ml intravenously，qd，d1-14，on the basis of group B.every 21 days for a cycle，evaluation of therapeutic effect after 2 cycles.The clinical benefit rate，quality improvement rate of life，time to progression（TTP）and the occurrence of ADR were observed in 3 groups. RESULTS：The clinical benefit rate of groups A，B and C were 40.0%，58.3%，71.6%respectively，the quality improvement rate of life in 3 groups were 28.3%，41.7%，56.7%respectively，the differences were statistically significant among those groups（P＜0.05）.The median TTP of groups A，B and C were 126，190 and 195 days，TTP of groups B and C were significantly longer than that of group A，with statistical significance（P＜0.05）；there was no significant difference between group B and group C（P＞0.05）.The rates of leukopenia，thrombocytopenia，nausea and vomiting in group C were significantly lower than those of group A and B，with statistical significance（P＜0.05）；there was no statistical significance between group A and B（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Rh-endostatin combined with cantharidin sodium vitamin B6can significantly improve the effectiveness of chemotherapy in patients with advanced NSCLC on the basis of the GP chemotherapy，while reduce the toxicity of chemotherapy drugs，improve the quality of life and prolong the survival time.

Rh-endostatin；Cantharidin sodium vitamin B6；Advanced non-small cell lung cancer；Chemotherapy

R734

A

1001-0408（2016）26-3668-04

2015-10-29

2016-01-25）

＊副主任醫師。研究方向：胸部腫瘤的手術與治療。電話：0854-8261262。E-mail：435740152@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.21