醋酸亮丙瑞林治療子宮內膜異位癥的臨床觀察

張余芳，林 堯，盧秀英，蔡志善（.海口市婦幼保健院藥劑科，海口 57003；.海口市婦幼保健院婦幼保健部，海口 57003；3.海口市婦幼保健院婦產科，海口 57003）

醋酸亮丙瑞林治療子宮內膜異位癥的臨床觀察

張余芳1＊，林 堯2，盧秀英3#，蔡志善1（1.海口市婦幼保健院藥劑科，海口 570203；2.海口市婦幼保健院婦幼保健部，海口 570203；3.海口市婦幼保健院婦產科，海口 570203）

目的：探討醋酸亮丙瑞林治療子宮內膜異位癥的臨床療效及安全性。方法：將66例子宮內膜異位癥患者按照隨機數字表法分為觀察組（37例）和對照組（29例）。觀察組患者給予注射用醋酸亮丙瑞林微球，于患者月經周期開始的第1～5天進行第1次給藥（切除子宮者可自行選擇給藥時間），每次3.75 mg，于上臂、腹部或臀部皮下注射，之后每4周注射1次，每次給藥算1個療程。對照組患者給予炔雌醇環丙孕酮片口服，每天1片，服藥3周后停藥1周為1個療程。兩組患者均根據耐受情況或臨床癥狀改善程度治療3～5個療程。比較兩組患者的臨床主觀癥狀改善情況，治療前后卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）等激素水平的變化，并記錄不良反應發生情況和患者月經復潮時間。結果：觀察組和對照組分別有2、1例患者脫落。治療后，觀察組患者臨床主觀癥狀改善的總有效率為97.14%，顯著高于對照組的75.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者的FSH、LH、E2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FSH、LH、E2水平均較治療前顯著下降，且觀察組患者下降幅度顯著大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療期間，觀察組患者的不良反應總發生率為20.00%，與對照組（21.42%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組患者停藥后月經復潮時間為（89.75±3.34）d，與對照組[（88.46±2.94）d]比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：醋酸亮丙瑞林可有效改善子宮內膜異位癥患者的臨床主觀癥狀，降低患者體內FSH、LH、E2等激素水平，且治療期間的不良反應程度較輕，也不影響患者的月經復潮時間。

醋酸亮丙瑞林；子宮內膜異位癥；臨床療效；安全性

子宮內膜異位癥是臨床常見且多發的婦科疾病，是指患 者腹股溝、橫膈等子宮腔之外的部位出現子宮內膜組織，其大部分出現于盆腔中生殖器內以及相鄰器官腹膜面之上，可形成結節和包塊，是引起患者疼痛和不孕的主要原因[1]。據文獻報道，育齡女性中子宮內膜異位癥的發病率高達15%，而50%～60%有著盆腔疼痛的青春期女性和育齡女性及50%的

不孕女性都合并有子宮內膜異位癥[2]。子宮內膜異位癥的治療難度較大，一直是臨床較為棘手的問題，手術治療是目前的首選手段，但臨床實踐證明保守性手術難以將病灶完全清除，術后子宮內膜異位癥的復發率極高，甚至部分患者在術后幾個月內就會再次復發，不僅進一步加大了患者的痛苦，而且給繼續治療增加了困難，因此臨床常采用保守性手術治療后再加用藥物治療的方式來降低其復發率。近年來，臨床采用促性腺激素釋放激素激動藥治療子宮內膜異位癥取得了良好的療效。基于此，本研究觀察了醋酸亮丙瑞林治療子宮內膜異位癥的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）經腹腔鏡或傳統開腹手術病理確診為子宮內膜異位癥；（2）經B超及婦科檢查發現盆腔包塊；（3）年齡＞18歲；（4）具備1項或1項以上下述臨床癥狀：痛經、非經期持續性下腹痛或出現周期性下腹痛、腰骶疼痛、性交痛、婦科檢查盆腔觸痛結節、肛門部墜脹不適、周期性直腸出血、直腸痛、腹痛、腹瀉或便秘。

排除標準：（1）3個月內使用過孕激素、促性腺激素釋放激素激動藥、孕三烯酮或其他治療子宮內膜異位癥的激素類藥物者；（2）哺乳期婦女、孕婦及有妊娠可能性者；（3）伴有嚴重心、肝、腎、內分泌系統疾病者；（4）有異常性器官出血而未經確診者；（5）對本研究所用藥物過敏者；（6）對本研究用藥依從性差者。

脫落標準：（1）治療期間自行退出研究者；（2）治療期間出現嚴重并發癥或不良事件而退出研究者；（3）治療期間失訪者。

1.2 研究對象

選擇2011年3月－2014年10月在我院接受治療的子宮內膜異位癥患者66例，按隨機數字表法分為觀察組（37例）和對照組（29例）。觀察組患者的平均年齡為（29.33±1.54）歲，包含單側卵巢巧克力囊腫20例、雙側卵巢巧克力囊腫6例、子宮直腸窩包塊11例；對照組患者的平均年齡為（29.67±1.38）歲，包含單側卵巢巧克力囊腫16例、雙側卵巢巧克力囊腫4例、子宮直腸窩包塊9例。兩組患者的基本資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

觀察組患者給予注射用醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20093852，規格：3.75 mg），于患者月經周期開始的第1～5天進行第1次給藥（切除子宮者可自行選擇給藥時間），每次3.75 mg，于上臂、腹部或臀部皮下注射，之后每4周注射1次，每次給藥算1個療程，根據患者的耐受情況或臨床癥狀改善程度連續治療3～5個療程。對照組患者給予炔雌醇環丙孕酮片（德國Bayer Weimar GmbH und Co.KG，注冊證號：國藥準字J20140114，規格：醋酸環丙孕酮2 mg+炔雌醇0.035 mg）口服，每天1片，服藥3周后停藥1周為1個療程，根據患者的耐受情況或臨床癥狀改善程度治療3～5個療程。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者臨床主觀癥狀改善情況。參照數字分級法[3]對患者痛經、性交痛等主觀癥狀評分進行統計，按疼痛程度分別計0～10分；總分值下降66%以上者為顯效，下降33%～66%者為有效，下降不足33%或患者臨床癥狀無改善甚至加重者為無效。總有效＝顯效+有效。（2）比較治療前后兩組患者卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）等激素水平的變化情況。（3）記錄不良反應發生情況和患者月經復潮時間。

1.5 統計學方法

使用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床主觀癥狀改善情況比較

本研究過程中，觀察組有2例患者因治療3個療程后未復診而脫落，脫落率為5.41%（2/37）；對照組患者中有1例因治療3個療程后未復診而脫落，脫落率為3.45%（1/29），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者臨床主觀癥狀改善的總有效率為97.14%，顯著高于對照組的75.00%，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床主觀癥狀改善情況比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of the improvement of clinical subjective symptoms between 2groups[cases（%%）]

2.2 兩組患者治療前后FSH、LH、E2水平比較

治療前，兩組患者的FSH、LH、E2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FSH、LH、E2水平均較治療前顯著下降，且觀察組患者下降幅度顯著大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后FSH、LH、E2水平比較（s）Tab 2 Comparison of the levels of FSH，LH and E2between 2groups before and after treatment（s）

表2 兩組患者治療前后FSH、LH、E2水平比較（s）Tab 2 Comparison of the levels of FSH，LH and E2between 2groups before and after treatment（s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

E2，pg/ml 234．16±61．34 45．35±11．25＊#241．62±55．29 57．34±17．61＊組別觀察組n 35對照組28時期治療前治療后治療前治療后FSH，m IU/L 5．67±0．88 3．34±0．47＊#5．69±0．68 3．92±0．51＊LH，m IU/L 5．76±0．83 2．39±0．52＊#5．72±0．91 3．16±0．44＊

2.3 兩組患者不良反應發生情況及月經復潮時間比較

治療期間，觀察組患者的不良反應總發生率為20.00%，與對照組（21.42%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者不良反應比較[例（%%）]Tab 3 Comparison ofADR between 2groups[case（%%）]

觀察組患者停藥后月經復潮時間為（89.75±3.34）d，與對照組[（88.46±2.94）d]比較，差異無統計學意義（t＝1.665，P＞0.05）。

3 討論

子宮內膜異位癥是育齡女性常見的一種進展性疾病，好發于30～40歲，且近年來有不斷增加的趨勢，其主要臨床癥狀

為不孕、月經失調、痛經及性交痛[4]。對子宮內膜異位癥患者采取保守性手術治療后的復發率較高，通常情況下，在采取保守性手術治療后未給予任何后續的藥物治療時，本病術后1年的復發率可高達40%[5]。子宮內膜異位癥的病因尚不明確，已有研究表明，本病屬于性激素依賴性疾病[6]，與卵巢分泌激素密切相關，因此臨床中的主要治療方法為采用可促使患者雌激素水平降低的激素類藥物。口服避孕藥雖然能通過負反饋效應抑制患者排卵，從而達到減少月經量及經血倒流的目的，但研究發現，口服避孕藥僅能暫時使異位的內膜發生萎縮，無法徹底清除異位內膜，且對盆腔粘連無治療作用，因此不適用于有生育要求的患者。醋酸亮丙瑞林是一種視丘下部所產生的黃體生成激素釋放激素類似物，又稱促性腺激素釋放激素，具有較高的生物活性，可通過刺激垂體分泌促性腺激素，從而促進生殖器增加類固醇的合成量[7]。若長時間大量使用這類藥物可抑制垂體分泌促性腺激素，造成卵巢或睪丸生成甾類物質受阻，因此可廣泛用于治療子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、前列腺癌及性早熟等性激素依賴性疾病[8-9]。

醋酸亮丙瑞林的治療機制主要是通過調節垂體分泌功能，使卵巢分泌甾類物質的含量大量減少，迫使患者閉經，子宮內膜病灶被迫縮小，從而使臨床癥狀得到緩解[10-11]。醋酸亮丙瑞林可將雌激素水平降至盡可能的最低水平，從而達到有效緩解疼痛的目的，是疼痛治療中最有效的一種抗炎分子，其主要通過降低雌激素介導的炎癥反應和細胞存活而發揮作用。但醋酸亮丙瑞林具有生物不穩定性，使其用藥途徑受到限制：由于其進入體內可被消化酶降解且穿透小腸上皮的能力較差，因此僅能采取皮下注射等胃腸外給藥方式[12-14]。醋酸亮丙瑞林在血漿中的半衰期相對較短，因此針對長期、持續給藥的患者需通過能降解的聚合物作為基質，將半衰期較短的醋酸亮丙瑞林制成可以儲存的緩釋微球制劑，使其在均衡釋放下起效時間延長至1個月，大大提高了藥物的穩定性、安全性及用藥便利性。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者的臨床主觀癥狀改善總有效率（97.14%）顯著高于對照組（75.00%），兩組患者的FSH、LH、E2水平均較治療前顯著下降且觀察組下降幅度大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療期間不良反應發生率及停藥后月經復潮時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），說明醋酸亮丙瑞林可有效改善子宮內膜異位癥患者的臨床主觀癥狀，降低患者體內FSH、LH、E2等激素水平，且治療期間的不良反應程度較輕，也不影響患者的月經復潮時間。但本研究仍存在以下不足：第一，本研究試驗用藥采用的是國產注射用醋酸亮丙瑞林微球，由于進口促性腺激素釋放激素激動藥（如德國的長效曲普瑞林、日本的長效亮丙瑞林、法國的長效曲普瑞林和英國的長效戈舍瑞林等）費用較高，多數患者無法接受，造成本研究未能對國產與進口促性腺激素釋放激素激動藥的療效進行對比；第二，本研究隨訪時間較短，醋酸亮丙瑞林對子宮內膜異位癥的遠期療效有待進一步觀察。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of LeuprorelinAcetate in the Treatment of Endometriosis

ZHANG Yufang1，LIN Yao2，LU Xiuying3，CAI Zhishan1（1.Dept.of Pharmacy，Haikou Maternal and Child Health Hospital，Haikou 570203，China；2.Dept.of Maternal and Child Health，Haikou Maternal and Child Health Hospital，Haikou 570203，China；3.Dept.of Gynaecology and Obstetrics，Haikou Maternal and Child Health Hospital，Haikou 570203，China）

OBJECTIVE：To discuss clinical efficacy and safety of leuprolide acetate in the treatment of endometriosis.METHODS：66 endometriosis patients were divided into observation group（37 cases）and control group（29 cases）according to random number table method.Observation group was treated with Leuprolide acetate microsphere for injection，3.75 mg/time，on the upper arm，abdomen or buttocks since the first-fifth day of menstrual cycle（administration time was available at hysterectomized patients disposal），and then every 4 weeks；one administration was recognized as a treatment course.Control group was treated with Ethinyl estradiol cyproterone tablet orally，1 tablets per day for 3 weeks，one week drug withdrawal，as a treatment course.2 groups were given 3-5 courses of treatment according to their tolerance or the improvement of clinical symptoms.The improvement of clinical symptoms were compared between 2 groups，and the levels of FSH，LH and E2were compared before and after treatment；the occurrence of ADR and the time of the return of menses were recorded.RESULTS：2 patients in observation group and 1 patient in control group withdrew from the test.After treatment，total effective rate was 97.14%in observation group，which was significantly higher than 75.00%in control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the levels of FSH，LH and E2between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of FSH，LH and E2were decreased significantly，and the observation group was more significant than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.Total incidence of ADR was 20.00%in observation group，compared to control group（21.42%），there was no statistical significance（P＞0.05）.The time of the return of menses in observation group was（89.75±3.34）d after drug withdrawal，compared to control group[（88.46±2.94）d]，there was no statistical significance（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Leuprolide acetate can effectively improve clinical symptoms of patients with endometriosis，and reduce the levels of FSH，LH and E2with slight ADR，and it doesn't influence the time of the return of menses.

Leuprolide acetate；Endometriosis；Clinical efficacy；Salety

R711.71

A

1001-0408（2016）26-3675-03

2015-12-07

2016-03-18）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0898-65388053。E-mail：Lx1008@163.com

#通信作者：副主任醫師。研究方向：婦產科。電話：0898-66201629。E-mail：luxiuying1120@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.23