利奈唑胺、替考拉寧及萬古霉素治療院內(nèi)MRSA肺炎的臨床觀察

王月芳，鐘 偉，陳東琳（海口市人民醫(yī)院藥學(xué)部，海口 570208）

利奈唑胺、替考拉寧及萬古霉素治療院內(nèi)MRSA肺炎的臨床觀察

王月芳＊，鐘 偉，陳東琳#（海口市人民醫(yī)院藥學(xué)部，海口 570208）

目的：觀察利奈唑胺、替考拉寧及萬古霉素治療院內(nèi)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）肺炎的臨床療效及安全性。方法：選取被診斷為院內(nèi)MRSA肺炎的患者120例，按用藥方案分為利奈唑胺組、替考拉寧組和萬古霉素組，各40例。利奈唑胺組患者給予利奈唑胺注射液600 mg，ivgtt，bid；替考拉寧組患者給予替考拉寧注射液0.4 g，ivgtt，bid；萬古霉素組患者給予鹽酸萬古霉素注射液1 000 mg，ivgtt，bid。3組患者均治療2周。觀察3組患者臨床療效、細(xì)菌清除有效率及治療前后血清炎癥因子水平，并比較不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：利奈唑胺組、替考拉寧組和萬古霉素組患者臨床有效率分別為90.0%、72.5%、67.5%，細(xì)菌清除有效率分別為85.0%、60.0%、57.5%；利奈唑胺組患者臨床有效率和細(xì)菌清除有效率明顯高于替考拉寧組和萬古霉素組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；替考拉寧組和萬古霉素組患者上述指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者治療前血清炎癥因子比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組患者治療后血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣原素（PCT）水平明顯降低，且利奈唑胺組明顯低于替考拉寧組和萬古霉素組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；替考拉寧組和萬古霉素組患者治療前后血清炎癥因子比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA肺炎優(yōu)于替考拉寧及萬古霉素，對患者肺部炎癥控制更好，且安全性較高。

利奈唑胺；替考拉寧；萬古霉素；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；療效；炎癥因子

金黃色葡萄球菌是臨床上常見的致病菌，因耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的多重耐藥特性，常被稱之為“超級細(xì)菌”，是導(dǎo)致醫(yī)院獲得性肺炎的主要致病菌之一[1]。院內(nèi)MRSA肺炎病死率較高，高于艾滋病病毒感染，已經(jīng)成為重癥醫(yī)學(xué)關(guān)注的焦點[2]。如何合理選擇抗菌藥物是目前臨床上治療MRSA肺炎亟待解決的問題。萬古霉素是目前治療MRSA肺炎的一線藥物，然而隨著耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）和萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（VISA）的出現(xiàn)，萬古霉素對MRSA的敏感性逐漸下降。利奈唑胺是一種新型的唑烷酮類抗菌藥物，其在肺組織的通過性高，對MRSA抗菌活性強，已經(jīng)成為萬古霉素的備選藥物[3]。替考拉寧作為糖肽類抗菌藥物的一種，對VRSA治療效果較好，也是治療MRSA肺炎

的備選方案之一[4]。因此，本研究觀察了采用利奈唑胺、替考拉寧及萬古霉素治療院內(nèi)MRSA肺炎的臨床療效及安全性，以期為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有發(fā)熱、咳嗽、咳痰等臨床癥狀；（2）胸部X線及痰培養(yǎng)結(jié)果提示MRSA肺炎；（3）既往使用頭孢類、喹諾酮類等抗菌藥物無效者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝腎功能不全者；（2）心力衰竭或白血病、再生障礙性貧血等造血系統(tǒng)疾病者；（3）利奈唑胺、替考拉寧、萬古霉素過敏者；（4）合并免疫系統(tǒng)疾病者；（5）近期服用免疫抑制劑者；（6）合并肺部惡性腫瘤者。

1.2 研究對象

選取2012年9月－2015年9月我院呼吸科收治的院內(nèi)MRSA肺炎患者120例，按用藥方案分為利奈唑胺組、替考拉寧組與萬古霉素組，各40例。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較（s，例）Tab 1 Comparison of general information among 3 groups（s ，case）

表1 3組患者一般資料比較（s，例）Tab 1 Comparison of general information among 3 groups（s ，case）

組別n男性女性平均年齡，歲心血管疾病外科手術(shù)后呼吸系統(tǒng)疾病急性重癥胰腺炎其他基礎(chǔ)病利奈唑胺組替考拉寧組萬古霉素組F/χ2P 40 40 40 26 25 26 0．58＞0．05 14 15 14 55．4±8．5 54．7±7．3 53．9±7．7 1．35＞0．05基礎(chǔ)疾病腦血管疾病11 10 12 0．85＞0．05 8 9 8 7 9 8 5 4 5 4 5 4 5 3 3

1.3 治療方法

利奈唑胺組給予利奈唑胺注射液（Fresenius Kabi Norge AS，注冊證號：H20110312，規(guī)格：600 mg/瓶）600 mg，ivgtt，bid；替考拉寧組給予注射用替考拉寧（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040387，規(guī)格：0.2 g/支）0.4 g，ivgtt，bid；萬古霉素組給予注射用鹽酸萬古霉素（VIANEXS. A，注冊證號：H20140174，規(guī)格：500 mg/瓶）1 000 mg，ivgtt，bid。3組患者均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察3組患者臨床療效。療效評價標(biāo)準(zhǔn)——痊愈：患者臨床癥狀、體征消失，胸部X線、實驗室檢查及病原菌等指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：臨床表現(xiàn)顯著改善，但上述指標(biāo)仍有1項未恢復(fù)正常；進步：臨床表現(xiàn)有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無效：藥物治療3 d后臨床表現(xiàn)無改善甚至加重。有效率＝（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+進步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）觀察3組患者細(xì)菌學(xué)療效。清除：治療后所取標(biāo)本無致病菌；假設(shè)清除：治療后患者達(dá)到顯效但不能收集到痰培養(yǎng)標(biāo)本，治療前標(biāo)本的細(xì)菌培養(yǎng)呈陽性；替換：治療后患者無臨床癥狀，體內(nèi)原始病原菌被清除，痰培養(yǎng)出現(xiàn)新的病原菌，但不需要治療；未清除：治療后病原菌依然存在；再感染：原始致病菌已被清除，但痰培養(yǎng)出新的需要治療的致病菌。細(xì)菌清除有效率＝（清除例數(shù)+假設(shè)清除例數(shù)+替換例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）觀察3組患者治療前后炎癥因子血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）水平。（4）觀察3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以s表示，采用方差分析；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較

利奈唑胺組患者臨床有效率明顯高于替考拉寧組和萬古霉素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；替考拉寧組和萬古霉素組患者臨床有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者臨床療效比較見表2。

表2 3組患者臨床療效比較（例）Tab 2 Comparison of clinical efficacy among 3 groups（case）

2.2 3組患者細(xì)菌清除有效率比較

利奈唑胺組患者細(xì)菌清除有效率明顯高于替考拉寧組和萬古霉素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；替考拉寧組和萬古霉素組患者細(xì)菌清除有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者細(xì)菌清除有效率比較見表3。

表3 3組患者細(xì)菌清除有效率比較（例）Tab 3 Comparison of bacteria clearance effective rate among 3 groups（case）

2.3 3組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

3組患者治療前血清CRP、PCT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者治療后血清CRP、PCT水平顯著降低，且利奈唑胺組低于替考拉寧組和萬古霉素組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；替考拉寧組和萬古霉素組患者治療后血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者治療前后血清炎癥因子水平比較見表4。

2.4 不良反應(yīng)

3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），所有患者經(jīng)對癥處理均好轉(zhuǎn)。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表5。

3 討論

MRSA是肺炎常見的病原體之一，其約占革蘭氏陽性菌肺炎的31.6%，金黃色葡萄球菌肺炎的52.7%[5]。醫(yī)院獲得性MRSA肺炎常伴有嚴(yán)重程度不等的基礎(chǔ)疾病，易合并其他致

病菌的混合感染，治療難度較大、病死率較高，且MRSA對絕大部分抗菌藥物表現(xiàn)出多重耐藥特性，因此合理選擇抗菌藥物是治療院內(nèi)MRSA肺炎的關(guān)鍵。萬古霉素是長期以來院內(nèi)MRSA肺炎臨床治療一線藥物，然而近年來較多研究發(fā)現(xiàn)其肺組織穿透力低、殺菌能力較弱、不良反應(yīng)較多[6]。

表4 3組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（s）Tab 4 Comparison of serum inflammatory factor level among 3 groups before and after treatmen（ts）

表4 3組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（s）Tab 4 Comparison of serum inflammatory factor level among 3 groups before and after treatmen（ts）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與替考拉寧組和萬古霉素組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.teicoplanin group and vancomycin group，#P＜0.05

PCT，pg/L 165．7±24．5 126．3±19．6＊#168．1±16．8 141．5±18．1＊167．3±21．5 142．5±19．9＊組別利奈唑胺組n 40替考拉寧組40萬古霉素組40時期治療前治療后治療前治療后治療前治療后CRP，mg/L 95．5±15．7 35．7±14．5＊#94．7±17．7 44．7±1．5＊96．1±19．5 45．2±16．1＊

表5 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）Tab 5 Comparison of the incidence of ADR among 3 groups（case）

利奈唑胺作為唑烷酮類抗菌藥物的一種，廣泛應(yīng)用于革蘭氏陽性菌感染，主要通過與細(xì)菌核糖體的50S亞基的23S核糖體RNA位點結(jié)合進而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，作用于細(xì)菌核糖體裝配階段，故不易與其他抗菌藥物發(fā)生交叉耐藥，同時其能明顯抑制革蘭氏陽性菌毒素的產(chǎn)生，對腸球菌或金黃色葡萄球菌，尤其是多重耐藥的MRSA療效較好[7]。替考拉寧作為和萬古霉素結(jié)構(gòu)類似的新型糖肽類抗菌藥物，作用機制和萬古霉素相似，均是通過結(jié)合分裂期細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖前體末端結(jié)構(gòu)，特異性地破壞其細(xì)胞壁的完整性以達(dá)到殺菌目的，然而替考拉寧特有的乙酰取代基使其親脂性約為萬古霉素的30～100倍左右，更易進入組織細(xì)胞[8]。替考拉寧對MRSA及表皮葡萄球菌有較強的抗菌活性，萬古霉素的濃度依賴性限制了其實際使用劑量，故替考拉寧對MRSA肺炎的平均治療周期明顯短于萬古霉素，且不良反應(yīng)較少[9]。

本研究結(jié)果顯示，利奈唑胺治療MRSA的臨床有效率及細(xì)菌清除有效率均明顯高于替考拉寧和萬古霉素，這主要由于MRSA肺炎多伴有革蘭氏陽性菌或厭氧菌感染，利奈唑胺抗菌譜較替考拉寧和萬古霉素廣，且不影響肽基轉(zhuǎn)移酶的活性、不易與其他抗菌藥物發(fā)生交叉耐藥[9]。3組患者治療后血清CRP、PCT水平均顯著低于治療前，利奈唑胺組患者血清CRP、PCT水平顯著低于替考拉寧組和萬古霉素組，提示3種抗菌藥物均能有效抑制MRSA肺炎的炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子對機體的損傷，且利奈唑胺效果更佳。本研究結(jié)果還顯示，替考拉寧和萬古霉素臨床有效率及細(xì)菌清除有效率、治療后血清炎癥因子水平均無明顯差異，提示兩者的臨床效應(yīng)類似，均可作為院內(nèi)MRSA肺炎的治療選擇。雖然3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，但不良反應(yīng)的分布差異較大；利奈唑胺更易出現(xiàn)血小板降低，文獻報道其發(fā)生率為1%～29%[10]；而替考拉寧和萬古霉素對肝腎功能的影響較大。因此，在治療院內(nèi)MRSA肺炎時可根據(jù)患者的實際情況選擇合適的抗菌藥物。

綜上所述，利奈唑胺治療院內(nèi)MRSA肺炎優(yōu)于替考拉寧和萬古霉素，對患者肺部炎癥控制更好，且安全性較高。然而本研究納入樣本量較少，隨訪周期較短，仍有待于高質(zhì)量隨訪調(diào)查或系統(tǒng)評價加以證實。

[1] Farrell DJ，F(xiàn)lamm RK，Sader HS，et al.Activity of ceftobiprole against methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains with reduced susceptibility to daptomycin，linezolid or vancomycin，and strains with defined SCCmec types[J].Int J Antimicrob Agents，2014，43（4）：323.

[2] Lepe JA，Dominguez-Herrera J，Pachon J，et al.Determining accurate vancomycin MIC values for methicillin-resistant Staphylococcus aureus by the microdilution method [J].J Antimicrob Chemother，2014，69（1）：136.

[3] 劉洪書，茆海豐.5年萬古霉素對金黃色葡萄球菌MIC值變化的研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（7）：1 564.

[4] 施珍，康建強.利奈唑胺與替考拉寧治療高齡患者重癥MRSA感染的回顧性分析[J].中國藥房，2015，26（29）：4 140.

[5] 趙偉，武靜，李會玲，等.替考拉寧治療醫(yī)院獲得性肺炎影響預(yù)后的因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（12）：2 927.

[6] 趙普宇，上官杰，何蓮.利奈唑胺與萬古霉素治療醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的療效比較[J].中國藥房，2014，25（48）：4 574.

[7] 胡付品，朱德妹，汪復(fù)，等.2013年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2014，14（5）：365.

[8] Arshad S，Hartman P，Zervos MJ.A novel treatment option for MRSA pneumonia：ceftaroline fosamil-yielding new hope in the fight against a persistent infection[J].Expert Rev Anti Infect Ther，2014，12（7）：727.

[9] Kiem S，Schentag JJ.Interpretation of epithelial lining fluid concentrations of antibiotics against methicillin resistant Staphylococcus aureus[J].Infect Chemother，2014，46（4）：219.

[10] 劉學(xué)東，魏風(fēng)芹，葛云潔，等.替考拉寧在社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染中的應(yīng)用[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21（4）：781.

（編輯：黃 歡）

Clinical Observation of Linezolid，Teicoplanin and Vancomycin in the Treatment of Hospital-acquired MRSA Pneumonia

WANG Yuefang，ZHONG Wei，CHEN Donglin（Dept.of Pharmacy，Haikou People's Hospital，Haikou 570208，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of linezolid，teicoplanin and vancomycin in the treatment of hospital-acquired pneumonia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）.METHODS：120 patients diagnosed as hospital-acquired MRSA pneumonia were divided into linezolid group，teicoplanin group and vancomycin group according to therapeutic regimen，with 40 cases in each group.Linezolid group received Linezolid injection 600 mg，ivgtt，bid；teicoplanin group received Teicoplanin injection 0.4 g，ivgtt，bid；vancomycin group received Vancomycin injection 1 000 mg，bid，ivgtt.3 groups received 2 weeks of treatment.Clinical efficacy and bacterial clearance effective rate of 3 groups were observed as well as serum levels of inflammatory factors before and after treatment.ADR of 3 groups were compared.RESULTS：The clinical effective rates of linezolid group，teicoplanin group and vancomycin group were 90.0%，72.5%and 67.5%；the effective bacterial clearance rates were 85.0%，60.0%and 57.5%，respectively.The clinical effective rate and the effective bacterial clearance rate in linezolid group were significantly higher than those in teicoplanin group and vancomycin group，with statistical significance（P＜0.05）. There was no statistical significance in above indexes between teicoplanin group and vancomycin group（P＞0.05）.There was no statistical significance serum inflammatory factors among 3 groups before treatment（P＞0.05）.CRP and PCT of 3 groups decreased significantly after treatment，and those of linezolid group were lower than teicoplanin group and vancomycin group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in serum inflammatory factors between teicoplanin group and vancomycin group before and after treatment（P＞0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR among 3 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：For hospital-acquired MRSA pneumonia，linezolid is better than teicoplanin and vancomycin in pneumonia control with good safety.

Linezolid；Teicoplanin；Vancomycin；Methicillin-resistant Staphylococcus aureus；Efficacy；Inflammatory factor

R563.1

A

1001-0408（2016）26-3708-03

2015-11-24

2016-03-01）

＊主管藥師。研究方向：藥學(xué)。電話：0898-66151102。E-mail：340145089@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：臨床醫(yī)學(xué)。電話：0898-66151149。E-mail：876240831@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.35