克唑替尼治療ALK重排陽性非小細(xì)胞肺癌效果及安全性的Meta分析

崔海忠　曹德東　戈偉▲

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤科,湖北武漢430060；2.湖北省棗陽市第一人民醫(yī)院腫瘤科,湖北棗陽441000

克唑替尼治療ALK重排陽性非小細(xì)胞肺癌效果及安全性的Meta分析

崔海忠1，2曹德東1戈偉1▲

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤科,湖北武漢430060；2.湖北省棗陽市第一人民醫(yī)院腫瘤科,湖北棗陽441000

目的系統(tǒng)評(píng)估克唑替尼治療ALK重排陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者的效果和安全性。方法通過系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、Cochrane library、CNKI、CBM、VIP、萬方等數(shù)據(jù)庫(kù),日期截至2015年12月。篩選應(yīng)用克唑替尼治療ALK重排陽性晚期NSCLC的臨床研究,收集治療效果及不良反應(yīng)方面的臨床數(shù)據(jù),運(yùn)用Meta分析系統(tǒng)評(píng)估克唑替尼的療效及安全性。結(jié)果最終共納入5篇臨床研究,包括812例晚期NSCLC患者。Meta分析結(jié)果表明:克唑替尼組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,克唑替尼治療后的總體客觀反應(yīng)率為67.9%,完全緩解OR值為3.89（95%CI:1.09～13.85；P=0.04),部分緩解OR值為3.62（95%CI:1.97～6.65；P＜0.0001)。克唑替尼組與對(duì)照組相比,在骨髓抑制（OR=0.55；95%CI:0.37～0.80；P=0.002)、視覺障礙（OR=7.84；95%CI:1.90～32.30；P=0.004)、脫發(fā)（OR=0.10；95%CI:0.02～0.59；P=0.01)等不良反應(yīng)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論與化療相比,克唑替尼用于治療ALK重排陽性NSCLC具有良好的效果。

克唑替尼;EML4-ALK;非小細(xì)胞肺癌;Meta分析

肺癌是全世界所有癌癥中最常見的惡性腫瘤之一,近幾十年其發(fā)生率呈不斷上升趨勢(shì),其中85%以上為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)[1-2]。近年來,遺傳異常可能導(dǎo)致癌癥發(fā)生和進(jìn)展的認(rèn)識(shí)已經(jīng)徹底改變腫瘤研究。2007年,在NSCLC患者中首先發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶間變性淋巴瘤激酶（ALK)基因的易位,導(dǎo)致ALK融合蛋白的表達(dá)[3]。活化的ALK融合蛋白通過作用于多個(gè)分子信號(hào)傳導(dǎo)通路,如PI3K/AKT/mTOR通路、JAK/ STAT通路和RAS/MEK/ERK通路[4-5],從而導(dǎo)致異常的ALK信號(hào)傳導(dǎo)和致癌性轉(zhuǎn)化。ALK信號(hào)通路可強(qiáng)化細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活和細(xì)胞代謝。在非特定的NSCLC患者中有2%～7%存在ALK基因重組[6]。正因?yàn)锳LK及其通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用,已有研究通過抑制ALK通路治療NSCLC[7-8]。克唑替尼可抑制ALK和間充質(zhì)上皮生長(zhǎng)因子（c-Met)/肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（HGFR)激酶[9],并顯著改善ALK陽性NSCLC患者的生存期、反應(yīng)率和有效期,同時(shí)具有較好的安全性[10-11]。本研究遵循系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析推薦報(bào)道項(xiàng)目（PRISMA)指南[12],以期評(píng)估克唑替尼在中國(guó)ALK陽性NSCLC患者中的療效和安全性。

1　資料與方法

1.1檢索策略

選取PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)篩選。中文關(guān)鍵詞為“克唑替尼”“非小細(xì)胞肺癌”“肺癌”“間變性淋巴瘤激酶”“ALK”“臨床研究”,英文關(guān)鍵詞為“crizotinib”“non-small cell lung cancer”“carcinoma”“anaplastic lymphoma kinase”“ALK”“clinical trial”。會(huì)議摘要未納入。對(duì)無法獲得原文的相關(guān)文獻(xiàn),通過與通訊作者聯(lián)系以獲得進(jìn)一步的信息。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①克唑替尼治療ALK陽性NSCLC的療效和/或安全性的臨床試驗(yàn)；②可計(jì)算或搜集1年總生存期（OS)、無進(jìn)展生存期（PFS)、總反應(yīng)率（ORR)、部分緩解（PR)、完全緩解（CR)、穩(wěn)定疾病（SD),和/或克唑替尼的毒性報(bào)道；③英文或中文文獻(xiàn)；④可獲取全文。

1.3數(shù)據(jù)提取

首先通過閱讀擬納入研究的文章標(biāo)題進(jìn)行初篩。隨后,由2名評(píng)審員獨(dú)立閱讀初篩后的文章摘要。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),重點(diǎn)搜集一般資料和結(jié)局指標(biāo)。一般資料包括患者人數(shù)、年齡、性別、ALK檢測(cè)方法、藥物劑量等。結(jié)局指標(biāo)包括ORR、PR、CR及不良反應(yīng)等。當(dāng)存在意見不一致時(shí),通過討論達(dá)成共識(shí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。在評(píng)估克唑替尼治療ALK陽性NSCLC的效果和安全性時(shí),根據(jù)納入研究的異質(zhì)性,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)分析。使用Cochran's Q試驗(yàn)計(jì)算I2值,評(píng)估納入研究的異質(zhì)性。I2值＞50%時(shí)異質(zhì)性顯著。使用Egger's檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過數(shù)據(jù)庫(kù)檢索,共有96篇文獻(xiàn)進(jìn)入初始篩選,其中80篇由于不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被排除。通過對(duì)剩余的研究進(jìn)行進(jìn)一步篩選,再次排除8篇文獻(xiàn),排除原因如下:終點(diǎn)數(shù)據(jù)無法獲得；個(gè)案報(bào)道；綜述；會(huì)議摘要。研究篩選過程見圖1。最終共納入5篇文獻(xiàn)[11,13-16],具體見表1。研究的質(zhì)量評(píng)估具體見表2。

圖1　文獻(xiàn)篩選線路圖

表1　納入研究的一般資料

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1克唑替尼療效最終納入5個(gè)研究[11,13-16]對(duì)克唑替尼治療ALK陽性NSCLC的療效進(jìn)行了報(bào)道。如圖2所示,ALK陽性NSCLC患者的ORR為67.9%,CR的OR值為3.89（95%CI:1.09～13.85；P=0.04),PR的OR值為3.62（95%CI:1.97～6.65；P＜0.0001)。該類患者的CR和PR的比例分別為10%和46.7%。

2.2.2克唑替尼安全性納入的5個(gè)研究[11,13-16]均報(bào)道了克唑替尼治療ALK陽性NSCLC患者的常見不良反應(yīng),主要包括視覺障礙、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損傷及脫發(fā)等。如圖3所示,綜合分析各個(gè)研究的臨床數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)克唑替尼治療組在骨髓抑制（OR= 0.55；95%CI:0.37～0.80；P=0.002)、視覺障礙（OR=7.84；95%CI:1.90～32.30；P=0.004)、脫發(fā)（OR=0.10；95%CI: 0.02～0.59；P=0.01)方面,與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在惡心嘔吐（OR=1.18；95%CI:0.66～2.13；P=0.57)、肝功能異常（OR=3.32；95%CI:0.94～11.70；P=0.06)方面,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3發(fā)表性偏倚以納入文獻(xiàn)做漏斗圖分析可見漏斗圖不對(duì)稱,提示可能存在未發(fā)表的陰性結(jié)果試驗(yàn),存在發(fā)表性偏倚,見圖4。

3　討論

本研究的目的在于評(píng)價(jià)克唑替尼治療ALK陽性NSCLC的效果和安全性。通過整合分析多個(gè)臨床研究的數(shù)據(jù),本研究結(jié)果表明,克唑替尼可使ALK陽性晚期NSCLC患者在疾病控制方面獲益:克唑替尼可提高治療有效率,改善治療效果。與給予化療的對(duì)照組類似,克唑替尼的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、視覺障礙及脫發(fā)等,且克唑替尼組在骨髓抑制等不良反應(yīng)方面較對(duì)照組具有一定優(yōu)勢(shì)。這些結(jié)果表明克唑替尼治療ALK陽性NSCLC患者的有效性及安全性。

表2　納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2　克唑替尼治療ALK陽性NSCLC患者療效的Meta分析

2007年,在NSCLC患者中首先發(fā)現(xiàn)ALK基因的易位,導(dǎo)致ALK融合蛋白的表達(dá)[3]。已有研究表明,在包括NSCLC、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等多種疾病中發(fā)現(xiàn)了ALK基因的活化[7,17]。這表明ALK介導(dǎo)的信號(hào)通路可能在這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。由于染色體重組而導(dǎo)致的ALK基因激活常導(dǎo)致多個(gè)不同的5'融合伴侶及ALK激酶結(jié)構(gòu)域上游相應(yīng)的啟動(dòng)子置換。正因?yàn)锳LK在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用,已有研究通過抑制酪氨酸激酶作為非小細(xì)胞肺癌的一種治療方法[7-8]。Crizotinib是一種小分子選擇性抑制劑,其可抑制ALK和間充質(zhì)上皮生長(zhǎng)因子（c-Met)/肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（HGFR)激酶[9]。克唑替尼的首個(gè)人體試驗(yàn)開始于2006年,在實(shí)體瘤患者中實(shí)施劑量遞增試驗(yàn),隨后按照設(shè)計(jì)原理開始篩選具有ALK或MET激活的特定腫瘤類型,并在該類人群中應(yīng)用克唑替尼。ALK陽性或MET陽性的腫瘤患者被招募入第二階段的試驗(yàn)（250 mg,bid, 28 d),并表現(xiàn)出顯著療效。此后的臨床研究同樣證明克唑替尼可使ALK陽性的晚期NSCLC患者獲益。

圖3　克唑替尼治療ALK陽性NSCLC患者后不良反應(yīng)的Meta分析

圖4　納入研究的發(fā)表偏倚分析

已有研究表明[18],克唑替尼可提高ALK陽性NSCLC患者的1年生存率（66.8%)、疾病無進(jìn)展生存期（8.6個(gè)月),并顯著改善總體有效率（61.2%)。這與本研究的結(jié)果基本一致。值得指出的是,該研究同樣通過搜集國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn),經(jīng)匯總分析后得出上述結(jié)論。另一篇針對(duì)國(guó)人使用克唑替尼的療效和安全性的Meta分析,通過搜集國(guó)內(nèi)相關(guān)臨床研究并進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總分析后得出治療有效率為59.3%（76/128)[19]。與本研究不同之處在于,上述研究所選取的臨床試驗(yàn)大部分為1期單臂臨床研究,缺乏有效對(duì)照,并未對(duì)克唑替尼與化療的療效及安全性進(jìn)行對(duì)比。Shaw等[11]進(jìn)一步對(duì)克唑替尼進(jìn)行了研究,其結(jié)果表明一線化療后復(fù)發(fā)的ALK陽性晚期NSCLC患者在接受克唑替尼治療后,其PFS顯著延長(zhǎng)（7.7比3.3個(gè)月,P＜0.0001),治療有效率同樣顯著改善（65%比20%,P＜0.0001)[11]。這與本研究的匯總分析結(jié)論一致。因此,對(duì)于ALK陽性NSCLC的患者,可推薦使用克唑替尼。但值得注意的是,有約6.5%的患者因克唑替尼的毒性,需要減量或停藥。因此,治療過程中建議定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。

本研究針對(duì)ALK陽性NSCLC患者經(jīng)克唑替尼治療后的效果及安全性是否優(yōu)于化療,通過系統(tǒng)篩選相關(guān)文獻(xiàn),經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后發(fā)現(xiàn),克唑替尼作為一種新批準(zhǔn)藥物,其在ALK陽性NSCLC中的療效優(yōu)于化療,但安全性方面存在顯著差異。這一結(jié)論仍需大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等臨床證據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。本文所得結(jié)果可為臨床醫(yī)生和ALK陽性NSCLC患者制訂治療策略時(shí)提供參考,以最大限度地提高肺癌治療效果。但由于本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不均一,且具有一定異質(zhì)性,所納入的文獻(xiàn)均不是隨機(jī)對(duì)照研究,納入人數(shù)較少等原因,對(duì)其參考價(jià)值造成了一定影響。

總之,本研究對(duì)克唑替尼治療ALK陽性NSCLC的效果和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià),所得結(jié)論與納入文獻(xiàn)的結(jié)論一致,克唑替尼可提高治療效果,并具有良好的安全性。克唑替尼可用于治療ALK陽性NSCLC,且其療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療,但這一結(jié)論仍需大規(guī)模、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究予以進(jìn)一步證實(shí)。

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Meta-analysis of clinical efficacy and safety of Crizotinib in the treatment of non-small cell lung cancer patients with positive expression of EML4-ALK

CUI Haizhong1,2CAO Dedong1GE Wei1▲
1.Department of Oncology,Remmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan430060,China;2.Department of Oncology,Zaoyang First People's Hospital,Hubei Province,Zaoyang441000,China

Objective To assess the efficacy and safety of Crizotinib in treating ALK positive patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods Online databases including PubMed,EMbase,Cochrane library,CNKI, CBM,VIP and WanFang were searched,until December 2015.Data about treatment efficacy and adverse events were extracted to evaluate the efficacy and safety of Crizotinib.Results A total of 5 clinical trials involving 812 cases of patients were included.Meta-analysis results showed that,the efficacy of the Crizotinib group was better than that of the control group,in the Crizotinib group the overall objective response rate was 67.9%,with the OR for CR was 3.89(95% CI:1.09-13.85;P=0.04),OR of PR was 3.62(95%CI:1.97-6.65;P＜0.0001),respectively.The results suggested that there were statistically significant differences in myelo-suppression(OR=0.55;95%CI:0.37-0.80;P=0.002),vision disorder(OR=7.84;95%CI:1.90-32.30;P=0.004)and alopecia(OR=0.10;95%CI:0.02-0.59;P=0.01)between the Crizotinib group and the control group.Conclusion Compared with chemotherapy,the efficacy of Crizotinib in the treatment of NSCLC patients with positive expression of EML4-ALK is better.

Crizotinib;EML4-ALK;Non-small cell lung cancer;Meta-analysis

R734.2

A

1673-7210(2016)06(b)-0077-05

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81272500)。

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（2016-03-06本文編輯:程銘)