達比加群酯治療非瓣膜性心房顫動療效及安全性的Meta分析*

裴玉蘭 謝曉慧 王一戰

(1.中國藥學會科技開發中心， 北京 100022；2.北京大學藥學院， 北京 100191；3.中國中醫科學院眼科醫院， 北京 100523)

?

·論著·

達比加群酯治療非瓣膜性心房顫動療效及安全性的Meta分析*

裴玉蘭1謝曉慧2王一戰3

(1.中國藥學會科技開發中心， 北京 100022；2.北京大學藥學院， 北京 100191；3.中國中醫科學院眼科醫院， 北京 100523)

目的 系統評價新型口服抗凝藥物達比加群酯治療非瓣膜性心房顫動的療效及安全性。方法 計算機檢索中國知網數據庫(CNKI)、萬方數據資源庫、維普期刊資源整合服務平臺、超星學術發現系統、PubMed/Medline、Proguest期刊全文數據庫(PHMC)、醫知網，篩選符合納入、排除標準的達比加群酯應用于非瓣膜性心房顫動抗凝治療的隨機對照試驗(RCT)研究文獻，納入文獻7篇(中文4篇，英文3篇)，共計病例19 816例。雙人獨立判定后，采用Jadad量表進行質量評價，應用RevMan5.3軟件對提取的數據資料進行Meta分析。結果 療效性分析顯示，達比加群酯能顯著降低非瓣膜性心房顫動患者腦卒中發病率[OR=0.79，95%CI(0.66～0.93),Z=2.74，P<0.05]；安全性分析顯示，達比加群酯治療非瓣膜性心房顫動對比華法林，在降低主要出血事件[OR=0.84，95%CI(0.74～0.95)，Z=2.68，P<0.05]、輕微出血事件[OR=0.81，95%CI(0.76～0.87)，Z=6.17，P<0.05]、顱內出血[OR=0.37，95%CI(0.27～0.51)，Z=6.12，P<0.05]、全因死亡 [OR=0.88，95%CI(0.78～0.99)，Z=2.22，P<0.05] 的風險上，均有明顯優勢。結論 達比加群酯能顯著降低非瓣膜性心房顫動患者腦卒中、出血事件等風險，療效及安全性均優于華法林。但本次研究納入文獻研究質量存在一定程度的差異，證據強度有限，本結論需要更高質量的循證研究進一步支持。

達比加群酯；華法林；非瓣膜性心房顫動；房顫；Meta分析

非瓣膜性心房顫動是臨床上最常見的心率失常[1]，患者往往基礎疾病較多，病情復雜，且并發腦卒中的風險是正常人的5倍[2]，嚴重的威脅人類健康，給社會、經濟、財產造成巨大損失。因此，抗凝治療成為血栓栓塞高危患者的重點及基礎治療方案。基于充分的循證醫學證據及60余年的用藥經驗，華法林成為臨床上抗凝治療的首選藥物。但華法林的應用需要監測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，其代謝易受到飲食或藥物等影響，出血風險相對較高。而新型口服抗凝藥物達比加群酯的問世，給非瓣膜性心房顫動優化抗凝治療帶來了曙光。近幾年的研究表明，達比加群酯具有良好的療效及安全性，有望成為非瓣膜性心房顫動抗凝治療的首選[3-5]。由于其臨床療效尚缺乏客觀評價及循證醫學的支持，本文擬納入研究達比加群酯治療非瓣膜性心房顫動療效及安全性的隨機對照試驗(RCT)文獻，并進行Meta分析，以期對非瓣膜性心房顫動抗凝策略提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索已公開發表的達比加群酯治療非瓣膜性房顫的單中心或多中心的隨機對照試驗研究文獻。中文檢索：中國知網數據庫(CNKI)、萬方數據資源庫、維普期刊資源整合服務平臺、超星學術發現系統；外文檢索：PubMed/Medline、Proguest期刊全文數據庫(PHMC)、醫知網；發表時間不限定。

1.2 納入標準[6]研究類型：具有前瞻性的隨機對照臨床試驗，分為治療組和對照組。研究對象：納入高血栓事件風險的心房顫動患者，被確診的非瓣膜性心房顫動患者 (診斷依據2006年ACC/AHA房顫指南的標準[7])，且至少符合下列一個條件：①既往有腦卒中、短暫性腦缺血發作或體循環栓塞的病史。②有癥狀的心力衰竭或左心室功能不全(射血分數<40%)。③年齡≥75歲。④需藥物治療的高血壓。⑤糖尿病(1型或2型)。干預措施：試驗組為達比加群酯組，對照組為華法林組。結局指標：納入的所有研究的療效評價指標為腦卒中事件；安全性指標為主要出血事件、輕微出血事件、顱內出血事件或全因死亡率。所有研究均經過倫理委員會審議通過。發表語言限定為中文或英文。

1.3 排除標準[6]①心臟瓣膜病史(即人工瓣膜或有血流動力學意義的瓣膜病。②入選前6個月之內發生嚴重的致殘性卒中，或者前14天內發生的任何卒中，或冠脈支架植入術。③任何抗凝治療的禁忌癥或可能增加出血風險的證據。④入選前6個月的主要出血事件。⑤嚴重的腎功能損害(肌酐清除率<30 ml/min)。⑥活動性肝病。

1.4 文獻質量控制 采用改良的Jadad量表進行文獻質量評價。評價計分方法為隨機方法：恰當(2分)，不清楚(1分)，不恰當(0分)；隨機化隱藏：恰當(2分)，不清楚(1分)不恰當(0分)，未使用(0分)；盲法：恰當(2分)，不清楚(1分)，不恰當(0分)；失訪與退出：描述(1分)，未描述(0分)。1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。

1.5 文獻篩選與數據提取 計算機檢索文獻，采用審閱文章題目、摘要，及全文閱讀相結合的方式，依據納入、排除標準進行篩選。所有文獻篩選過程均有兩人獨立判定，并對從選定的文獻中提取的數據進行交叉核對。所提取的主要內容：①一般資料：題目，作者，文獻來源，發表日期。②研究特征：研究對象的人口學情況與基線水平、兩組干預措施、隨訪時間。③結局指標：腦卒中，主要出血事件、輕微出血事件、顱內出血事件或全因死亡率。

1.6 統計方法 采用Revman 5.3軟件進行統計分析，并繪制漏斗圖進行發表性偏倚檢測。計數資料采用比值比(OR)或相對危險度(RR)及其95%CI作為效應分析統計量。數據處理后進行異質性檢驗：各研究間無統計學異質性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究間存在統計學異質性(P≤0.1，I2≥50%)，首先分析異質性來源，對排除臨床異質性的各研究結果采用隨機效應模型進行Meta分析，否則僅進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢出相關文獻共1653篇(中文744篇，外文909篇)，經逐層篩選后，最終納入7個RCT研究(中文4篇，英文3篇)[6,8-13]，其中有兩個多中心研究，共納入非瓣膜性心房顫動患者19 816 例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

Figure 1 Literature search and selection process

2.2 文獻的質量評價 按照Jadad量表的評價標準，3篇[6,10-11]屬高質量研究文獻，其余4篇[8-9,12-13]文獻質量較低，見表1。

2.3 納入研究的基本特征 納入的研究文獻報道了入組人群的年齡、性別、相關病史等信息，且各組基線水平差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2和表3。

表1 納入文獻的質量評價

表2 納入文獻的一般情況

注：T/C：治療組/對照組；INR：國際標準化比值；NA：未描述；結局指標：腦卒中；主要出血事件；輕微出血事件；顱內出血；全因死亡率

表3 納入非瓣膜性房顫患者相關并發癥等危險因素

注：HBP：高血壓；DM：糖尿病；CHD：冠狀動脈硬化性心臟病；CHF：心力衰竭；TIA：短暫性腦缺血發作；NA：未描述。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 療效指標分析 7篇研究文獻[6,8-13]納入此項指標的Meta分析。結果顯示，達比加群酯對比華法林預防非瓣膜性心房顫動患者腦卒中，各研究之間無統計學異質性(I2=0%，P=0.99)；故采用固定效應模型分析，治療組(達比加群)腦卒中發生率低于對照組(華法林)，差異有統計學意義[OR=0.79，95%CI(0.66～0.93),Z=2.74，P<0.05]，見圖2。

圖2 達比加群酯組與華法林組腦卒中發生率對比森林圖

Figure 2 Comparison of stroke incidence between dabigatran etexilate and warfarin

2.4.2 安全性指標的Meta分析

2.4.2.1 主要出血事件的比較 7篇研究文獻[6,8-13]均納入該指標的Meta分析，共計非瓣膜性心房顫動患者19 816例，各組間存在明顯統計學異質性(I2=65%，P=0.03)；經分析后采用隨機效應模型對兩組主要出血事件發生率進行分析，治療組的發生率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.84，95%CI(0.74～0.95),Z=2.68，P<0.05]，見圖3。

圖3 達比加群酯組與華法林組主要出血事件發生率對比森林圖

Figure 3 Comparison of incidence of major bleeding events between dabigatran etexilate and warfarin

2.4.2.2 輕微出血事件的比較 納入6篇[6,8-11,13]以輕微出血事件作為結局指標的文獻進行分析，共計18 940例非瓣膜性心房顫動患者，采用固定效應模型(I2=0%，P=0.46)，結果顯示，達比加群酯在輕微出血事件發生率上與華法林組差異具有統計學意義[OR=0.81，95%CI(0.76～0.87)，Z=6.17，P<0.05]。

2.4.2.3 顱內出血事件的比較 6篇文獻[6,8-10,12-13]，共19 314病例納入達比加群酯組對比華法林組在非瓣膜性心房顫動患者顱內出血事件發生率的分析，各組間具有統計學同質性(I2=0%，P=0.36)，采用固定效應模型，兩組差異具有統計學意義[OR=0.37，95%CI(0.27～0.51),Z=6.12，P<0.05]。

2.4.2.4 全因死亡率的比較 本研究Meta分析共納入4篇文獻[6,8,10-12]的18 968例非瓣膜性心房顫動患者，各組間不存在明顯統計學異質性(I2=36%，P=0.20)，經固定效應模型分析后顯示，達比加群酯組全因死亡率低于華法林組，差異有統計學意義[OR=0.88，95%CI(0.78～0.99)，Z=2.22，P<0.05]，見圖4。

2.4.3 偏倚性分析 兩組在腦卒中、主要出血事件、輕微出血事件、顱內出血、全因死亡發生率進行漏斗圖分析。結果顯示本研究納入的文獻可能存在發表偏倚，這可能與陰性結果文章較難發表，及與本次納入文獻數量較少有關。

圖4 達比加群酯組與華法林組全因死亡率對比森林圖

Figure 4 Comparison of all-cause mortality between dabigatran etexilate and warfarin

3 討論

流行病學研究顯示，我國心房顫動總患病率為0.77%，其中非瓣膜性心房顫動占所有心房顫動病人的65.2%，并且隨著年齡的增大，呈急劇上升的趨勢[14]。房顫發作時，心房收縮不良，血液瘀滯，易形成血栓，栓子脫落后最易隨血液循環至腦部而造成腦血管栓塞。我國非瓣膜性心房顫動患者腦卒中發病率為12.1%，遠高于非心房顫動人群(2.3%)[2]。華法林的應用使非瓣膜性心房顫動患者腦卒中的發病率降低了近70%[15]，對非瓣膜性心房顫動的治療有重大價值。然而，華法林治療窗較窄(INR 2.0～3.0)；研究發現，治療窗內時間(TTR)比例非常低，這種INR的不達標與波動性使華法林臨床療效大打折扣[16]，且出血風險顯著增高。

新型口服抗凝藥達比加群酯的誕生給這種困境帶來了改觀。達比加群酯屬非肽類凝血酶抑制劑，能可逆的抑制凝血酶上的活性部位，從而阻斷了凝血瀑布網絡，發揮抗栓效果[17]，因此不需要監測INR。達比加群酯胃腸內吸收迅速，平均1.5 h達到血漿峰值濃度，生物利用度為6%，半衰期12～14 h，多次給藥3d后血藥濃度達到穩態[18]。達比加群酯主要以原型經腎臟排泄，不會受到經P450酶代謝的藥物影響[19]，相對比較安全。來自RE-LY研究的結果顯示，達比加群酯低劑量組(110 mg bid)療效指標不劣于華法林，且致死性出血風險明顯降低；而達比加群酯高劑量組(150 mg bid)預防腦卒中優于華法林，且主要出血事件發生率與華法林相當[3]。

本研究結果與已有的單個研究的結論相似，但更為積極。與華法林相比，達比加群酯能使非瓣膜性房顫患者腦卒中的發病風險降低21%；安全性指標上，達比加群酯能使主要出血事件的發病風險降低16%、輕微出血事件的風險降低19%、顱內出血的風險降低63%、全因死亡的風險降低12%。達比加群酯在主要療效及安全性指標上，均顯著優于華法林。此外，本研究顯示非瓣膜性心房顫動患者合并基礎病的比例及種類均較高，臨床往往存在多種合并用藥，導致影響療效及安全性因素較多，提示未來進一步的臨床研究應著重達比加群酯應用于不同特質人群療效評價與影響因素探索，以及更深入的合并用藥宜忌的臨床藥理學研究。

4 結論

對于非瓣膜性心房顫動患者，達比加群酯能顯著降低腦卒中、出血事件等風險，臨床療效顯著，且具有良好的安全性。因此，如果條件允許，達比加群酯可作為非瓣膜性心房顫動抗凝治療的優先選擇。但本次研究納入文獻研究質量存在一定程度的差異，證據強度有限，本結論需要更高質量的循證研究進一步支持。

[1]Inoue H. Thromboembolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation: Comparison between Asian and Western countries[J]. J Cardiol,2013, 61(1): 1-7.

[2]Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fbrillation as an independent risk factorfor stroke: the Framingham Study[J].Stroke, 1991, 22(8): 983-988.

[3]Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD,etal. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(12):1157-1163.

[4]Ferreira J, Ezekowitz MD, Connolly SJ,etal. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and symptomatic heart failure: a subgroup analysis of the RE-LY trial[J]. Eur J Heart Fail, 2013, 15(9):1053-1061.

[5]Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY,etal. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) [J]. Europace, 2010, 12(10): 1360-1420.

[6]Stuart J, Connolly MD, Michael D,etal.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2009, 361(12):1139-1151.

[7]Fuster V, Rydén LE, Cannom DS,etal. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society[J]．Circulation,2006,114(7)：e257-e354.

[8]劉敏. 達比加群酯與華法林在非瓣膜性房顫抗凝治療療效與安全性的觀察[D].太原·山西醫科大學,2014.

[9]左晉, 高原,花焱,等.達比加群酯抗凝治療非瓣膜性房顫90例療效及安全性評價[J].中國藥業, 2015,24 (7):42-43.

[10] 邵麗娜. 達比加群酯對非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療的有效性及安全性評價[D].沈陽：中國醫科大學,2009.

[11] Michael D, Reilly PA, Nehmizg G,etal. Dabigatran with or without concomitangt aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation(PETRO Study)[J].Am J Cardiol, 2007, 100(9):1419-1426.

[12] Ho CW, Ho MH, Chan PH,etal. Ischemic stroke and intracranial hemorrhage with aspirin, dabigatran, and warfarin: impact of quality of anticoagulation control[J].Stroke, 2015,46(1):23-30.

[13] 呂巖紅, 高海青,邱潔.達比加群酯預防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞的有效性和安全性[J]. 山東大學學報(醫學版),2015,53(7):1-4.

[14] 周自強, 胡大一,陳捷,等.中國心房顫動現狀的流行病學研究[J].中華內科雜志, 2004, 43(7):15-18.

[15] 胡大一, 張鶴萍,孫藝紅,等.華法林與阿司匹林預防非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞的隨機對照研究[J]. 中華心血管病雜志, 2006, 34(04):295-298.

[16] 胡大一, 孫芳紅,周自強,等.中國非瓣膜性心房顫動腦卒中危險因素的病例-對照研究[J] 中華內科雜志,2003,42(3): 157-161.

[17] Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate[J].Clin Pharmacokinet, 2008, 47(5): 285-295.

[18] Blommel ML, Blommel AL. Dabigatran etexilate: A novel oral direct thrombin inhibitor [J]. Am J Health Syst Pharm, 2011, 68(6): 1506-1519.

[19] Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral directthrombin inhibitor[J]. Clin Appl Thromb Hemost, 2009, 15(Suppl 1): 9S-16S.

Dabigatran etexilate for non-valvular atrial fibrillation: a meta-analysis

PEI Yulan1, XIE Xiaohui2, WANG Yizhan3

(1.DevelopmentCenterofScienceandTechnologyofChinesePharmaceuticalAssociation,Beijing100191,China;2.PharmaceuticalSciencesSchoolofPekingUniversity,Beijing100083,China;3.EyeHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100040,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of dabigatran etexilate in anticoagulation therapy for nonvalvular atrial fibrillation. Methods A systematic search on randomized controlled trial data in CNKI, Wangfang Databases, Weipu journal resources databases, super star academic discovery system, PubMed/Medline, PHMC and medical knowledge network, was performed. Two reviewers extracted data independently, and used Reviewer Manager Software(RevMan5.3)for statistical analysis. Results 7 studies (4 Chinese,3 English papers)with 19816 patients were included in the systematic review．Clinical efficacy analysis showed that dabigatran etexilate can significantly reduce the incidence of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation [OR=0.79，95%CI(0.66～0.93),Z=2.74，P<0.05]; Safety analysis showed that, compared with warfarin, dabigatran etexilate can significantly reduce the incidence of major bleeding events [OR=0.84，95%CI(0.74～0.95)，Z=2.68，P<0.05], minor bleeding events [OR=0.81，95%CI(0.76～0.87)，Z=6.17，P<0.05], intracranial hemorrhage [OR=0.37，95%CI(0.27～0.51)，Z=6.12，P<0.05], all-cause mortality [OR=0.88，95%CI(0.78～0.99)，Z=2.22，P<0.05]. Conclusion Based on the current evidence, dabigatran etexilate can significantly reduce the incidence of stroke and bleeding events in the patients with nonvalvular atrial fibrillation, showing better efficacy and safety than warfarin. Because of low-quality literatures, the strength of the evidence is limited. Higher quality evidence-based studies are needed.

Dabigatran etexilate; Warfarin; Nonvalvular atrial fibrillation; Atrial fibrillation; Meta-analysis

“十二五”國家科技重大專項資助項目(2012ZX10004301-001)

王一戰，E-mail：wangyizhancn@126.com

R 541.7+5

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.018

2016-05-05； 編輯： 張文秀)