三子止咳膠囊對COPD穩(wěn)定期患者肺功能的改善作用及機制

張杰良，鄭世良，劉美娟，王誠，李延玲

（1濰坊醫(yī)學院，山東濰坊261053；2濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院）

三子止咳膠囊對COPD穩(wěn)定期患者肺功能的改善作用及機制

張杰良1，鄭世良2，劉美娟1，王誠1，李延玲1

（1濰坊醫(yī)學院，山東濰坊261053；2濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院）

目的 觀察三子止咳膠囊對慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩(wěn)定期患者肺功能的改善作用，探討其可能的作用機制。方法 將68例COPD穩(wěn)定期患者隨機分為觀察組33例、對照組35例。觀察組口服三子止咳膠囊，對照組口服安慰劑，均2粒／次，3次／d，治療6個月。分別于治療前及治療6個月，應用肺功能檢測儀檢測第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占預計值百分比（FEV1%pred），測定患者血清脂聯(lián)素（APN）、白細胞介素17（IL-17）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、基質金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）水平。結果 與治療前比較，治療6個月對照組FVC、FEV1、FEV1%pred及血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），觀察組以上指標均改善（P均＜0.05），治療6個月兩組以上指標比較差異有統(tǒng)計學意（P均＜0.05）。結論

三子止咳膠囊對COPD穩(wěn)定期患者的肺功能有改善作用，該作用可能與降低血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平有關。

慢性阻塞性肺疾病；三子止咳膠囊；炎癥反應；氣道重塑；肺功能

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種嚴重危害人類健康的呼吸系統(tǒng)常見疾病［1］，嚴重影響患者生活

質量，并給其家庭帶來沉重的經濟負擔［2］。目前，臨床上COPD以西醫(yī)治療為主，雖然治療效果顯著但同樣帶來許多不良反應。近年來有研究表明，中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期患者有優(yōu)勢［3，4］。本文通過觀察COPD穩(wěn)定期患者應用三子止咳膠囊治療前后肺功能及血清脂聯(lián)素（APN）、白細胞介素17（IL-17）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、基質金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）的水平變化，以觀察三子止咳膠囊對COPD穩(wěn)定期患者肺功能的作用，并探討其可能的作用機制。

1　資料與方法

1.1臨床資料 選擇2013年10月～2015年10月濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸內科治療的COPD穩(wěn)定期患者68例，男47例、女21例，年齡（56.8±8.9）歲；病程（12.8±7.9）年；吸煙史（19.0±8.4）年，COPD嚴重程度［5］：Ⅰ級24例、Ⅱ級29例、Ⅲ級15例。均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷和分級標準［5］，同時排除以下患者：①合并有嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全等其他系統(tǒng)疾病；②有肺部其他慢性疾病史；③24 h內已應用糖皮質激素、支氣管舒張劑等藥物治療；④近30 d內有吸煙史、有呼吸道感染史。所有入選患者自愿接受本研究并簽署知情同意書。68例患者隨機分為觀察組33例、對照組35例，兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2治療方法 兩組均常規(guī)口服茶堿緩釋片，0.2 g／次，2次／d。觀察組加服三子止咳膠囊，2粒／次，3次／d；對照組加服安慰劑，劑量及頻次與觀察組相同。兩組均治療6個月。治療過程中兩組可按需使用萬托林噴霧劑。

1.3肺功能測定 治療前及治療6個月，采用德國產耶格肺功能檢測儀對兩組患者進行肺功能檢查，觀察第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）。重復測定2次，2次檢查差值不超過5%，取平均值。

1.4血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平檢測分別于治療前及治療6個月清晨抽取患者空腹靜脈血7 mL，取5 mL室溫下靜止30 min，3 000 r／min離心20 min，取血清加蓋密封，放置于-20℃冰箱保存待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清APN、IL-17水平，使用深圳伊諾金生物科技有限公司提供的試劑盒，嚴格按照說明書操作。另取靜脈血2 mL，室溫下靜置1～2 h，3 000 r／min離心30 min，將血清置于-20℃冰箱保存，采用間接酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MMP-9、TIMP-1水平，試劑盒由北京中杉金橋生物公司提供，并嚴格按試劑盒說明書進行操作。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組治療前后肺功能比較 與治療前比較，治療6個月對照組FVC、FEV1、FEV1%pred無明顯變化（P均＞0.05），觀察組以上指標明顯升高（P均＜0.05），治療6個月兩組以上指標比較差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。見表1。

表1　兩組治療前后肺功能變化比較（±s）

表1　兩組治療前后肺功能變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療6個月比較，#P＜0.05。

組別nFVC（L）FEV1（L）FEV1%pred（%）觀察組2.44±1.111.38±0.1562.24±11.27 33治療前2.48±1.091.39±0.1960.52±11.47治療6個月3.02±1.19△#1.54±0.23△#67.22±11.92△#對照組35治療前2.43±1.101.37±0.1760.15±11.35治療6個月

2.2兩組治療前后血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比較 與治療前比較，治療6個月對照組血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平無明顯變化（P均＞0.05），而觀察組以上指標均降低（P均＜0.01），治療6個月兩組以上指標比較差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。見表2。

表2　兩組治療前后血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比較（±s）

表2　兩組治療前后血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.01；與對照組治療6個月比較，#P＜0.05。

組別nAPN（ng／mL）IL-17（μg／mL）MMP-9（ng／mL）TIMP-1（ng／mL）觀察組33治療前23.51±4.71250.65±34.59204.82±32.15151.53±22.63治療6個月14.29±4.07△#210.35±32.53△#178.43±34.28△#109.09±23.31△#對照組35治療前23.68±5.69249.15±33.13205.75±33.37152.30±15.29治療6個月22.84±5.74248.25±33.72202.62±28.94148.73±19.48

2.3不良反應 治療過程中觀察組與對照組均出現(xiàn)口干、頭痛1例，未經特殊治療即逐步緩解。均無其他不良反應發(fā)生。

3　討論

COPD的發(fā)病機制仍不能明確，炎癥反應機制［6］和蛋白酶／抗蛋白酶失衡機制［7］是主要被認同的學說。中性粒細胞的募集和活化在氣道炎癥反應中起到了重要作用，近年來經研究證實IL-17可以轉導釋放α趨化因子調控中性粒細胞向氣道聚集和活化［8］，參與支氣管肺組織的重建、肺泡壁破壞［9］。同時IL-17還能夠誘導氣道黏蛋白再分泌以及刺激支氣管腺體分泌黏液增加［10］。APN被稱為脂肪細胞補體調節(jié)蛋白，是新近發(fā)現(xiàn)的由脂肪細胞和呼吸道上皮細胞分泌的激素蛋白［11］，現(xiàn)在已經證實APN可以通過多種分泌途徑在COPD氣道病理生理過程中發(fā)揮作用［12］。謝娟等［13］研究發(fā)現(xiàn)，APN不僅參與了COPD發(fā)病過程而且通過相關性分析發(fā)現(xiàn)APN與IL-17存在正相關。

人體生理狀態(tài)下蛋白酶／抗蛋白酶系統(tǒng)保持平衡狀態(tài)，調控細胞外基質（ECM）的降解與合成的平衡［14］，但是當機體受到吸煙和感染等刺激時，炎癥細胞被募集和活化，分泌及活化超過抗蛋白酶調控范圍的蛋白酶，使得ECM分解和沉淀增多，破壞支氣管與肺泡壁的結構造成不可逆改變，在氣道的重塑和氣流受限進程中發(fā)揮作用。MMP-9可以切斷和降解所有的ECM，促進氣道壁增厚、支氣管平滑肌細胞增生，參與COPD氣道重塑過程。TIMP-1是MMP-9的特異性抑制劑，TIMP-1與MMP-9的C-端結構域以1∶1形式結合后抑制MMP-9的活性，調控ECM的降解與沉淀過程［15］，抑制COPD的氣道重塑過程。同時有研究證明，MMP-9與TIMP-1在COPD患者血清中與FEV1%pred［16］及FEV1／FVC呈負相關［17］。

三子止咳膠囊的組方源于明朝韓懋的《韓氏醫(yī)通》，由紫蘇子、白芥子、萊菔子三味藥組成。本組方中的紫蘇子、白芥子具有止咳、平喘作用，白芥子還同時具有化痰的療效，萊菔子有鎮(zhèn)咳作用，由這三味藥組方后具有平喘、降氣止咳和化痰消食的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，患者應用三子止咳膠囊治療后，觀察組FVC、FEV1、FEV1%pred較治療前明顯升高（P均＜0.05），觀察組與對照組患者肺功能各項指標比較也明顯升高（P均＜0.05），提示三子止咳膠囊能夠改善COPD穩(wěn)定期患者的肺功能，阻止或延緩COPD患者肺功能的下降。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，應用三子止咳膠囊治療后，觀察組血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平均下降（P均＜0.01），同時與對照組比較也明顯下降（P均＜0.05），這提示三子止咳膠囊通過影響COPD患者的炎癥反應和蛋白酶／抗蛋白酶從而影響患者的氣道重塑與氣流受限。國內研究表明［18］，COPD患者的肺功能與患者血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平存在負相關，本研究也印證了這一點。由此推斷三子止咳膠囊改善COPD患者肺功能的機制可能通過降低患者血清APN、IL-17和MMP-9、TIMP-1水平改善患者的炎癥反應和氣道重塑，從而減輕患者的氣流受限有關。

綜上所述，三子止咳膠囊能夠明顯提高COPD穩(wěn)定期患者的肺功能，其作用機制可能與降低患者血清APN、IL-17、MMP-9、TIMP-1水平從而抑制COPD患者的氣道炎癥反應和改善氣道重塑有關。

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Effect and mechanism of Sanzi Zhike capsule on lung function in patients with stable COPD

ZHANG Jieliang1，ZHENG Shiliang，LIU Meijuan，WANG Cheng，LI Yanling

（1 Weifang Medical College，Weifang 261053，China）

Objective To observe the improvement effect of Sanzi Zhike capsule on the lung function in patients with stable COPD，and to explore the possible mechanism of the action.Methods Sixty-eight patients with COPD in stable stage were randomly divided into 2 groups：observation group（treated with Sanzi Zhike capsule，2 capsules each time，three times per day for 6 months，n＝33）and control group（treated with placebo，the same dosage，n＝35）.The lung function detector was used to detect first second forced expiratory volume（FEV1）and forced vital capacity（FVC），forced expiratory volume in 1 second／expected value%（FEV1%pred），and the levels of serum adiponectin（APN），interleukin 17（IL-17），matrix metalloproteinase 9（MMP-9）and matrix metalloproteinase inhibitor 1（TIMP-1）were detected before treatment and 6 months after treatment.Results No significant difference was found in FVC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1%pred，serum APN，IL-17，MMP-9 and TIMP-1 in the control group as compared with that before treatment（all P＞0.05）.However，the above indexes all improved in the observation group（all P＜0.05）and there were statistically significant differences between the two groups 6 months after treatment（all P＜0.05）.Conclusion The Sanzi Zhike capsule can improve the lung function in patients with stable COPD，and the mechanism may be that Sanzi Zhike capsule can decrease the levels of the serum APN，IL-17，MMP-9 and TIMP-1.

Sanzi Zhike capsule；chronic obstructive pulmonary disease；inflammatory reaction；airway remodeling；lung function；mice

10.3969／j.issn.1002-266X.2016.21.008

R563

A

1002-266X（2016）21-0022-03

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目（2011-222）。

張杰良（1989-），男，在讀碩士，主要研究方向為呼吸系病學、COPD的綜合治療。E-mail：doctorzjl＠sina.com

簡介：鄭世良（1964-），男，主任醫(yī)師，主要研究方向為老年呼吸病診治、COPD發(fā)病機制及綜合治療、肺源性心臟病的治療。E-mail：zhsl030＠sina.com

（2016-02-25）