冠心病慢性心力衰竭患者尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白的水平及其臨床意義

周邠瑋，趙季紅，劉新林

?

冠心病慢性心力衰竭患者尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白的水平及其臨床意義

周邠瑋，趙季紅，劉新林

目的 探討冠心病慢性心力衰竭患者尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophilgelatinase-associatedlipocalin，NGAL)水平變化及臨床意義。方法 收集2014-09至2015-04在武警后勤學院附屬醫院心臟中心就診的冠心病慢性心力衰竭患者90例，依據NYHA(紐約心臟協會)心功能分級分為Ⅰ級組、Ⅱ級組、Ⅲ～Ⅳ級組，每組30例，健康對照組(30例)。檢測各組尿NGAL及血清肌酐(serumcreatinine，Scr)、血清N末端B型腦鈉肽前體(N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide，NT-proBNP)水平，測量患者左心室舒張末期內徑(leftventricularend-diastolicdimension，LVEDD)、 左室射血分數(leftventricularejectionfraction，LVEF)，并分析各組不同指標的水平變化及臨床意義。結果 健康對照組，NYHAⅠ級、Ⅱ級、Ⅲ～Ⅳ級組尿NGAL水平隨著心力衰竭程度加重(NYHA分級、LVEDD增加、LVEF值下降、NT-proBNP升高)而升高，以NYHAⅢ-Ⅳ級組升高最為明顯(P<0.01)；與健康對照組比較NYHAⅡ級組尿NGAL水平即有所升高，具有統計學意義(P<0.05)，而Scr水平較健康對照組變化，差異無統計學意義。結論 冠心病慢性心力衰竭患者尿NGAL水平升高出現于Scr之前，提示尿NGAL是診斷冠心病心力衰竭患者早期腎損害敏感而準確的指標之一。

中性粒細胞明膠酶相關運載脂蛋白；心力衰竭；腎功能

慢性心力衰竭是各種心臟病發展至終末期表現出的一系列臨床綜合征，其發病率呈逐年增長趨勢。慢性心力衰竭不僅是導致老年人群主要致死的原因之一[1]，同時還是常伴有其他器官功能損害的嚴重并發癥，嚴重影響著患者的生活質量。腎功能不全是慢性心力衰竭常見的并發癥之一，除此之外，慢性心、腎疾病之間常存在相互影響，使心腎疾病進一步進展惡化[2]。及早發現慢性心力衰竭患者的腎損害，提早制定有效的預防治療措施，對改善慢性心力衰竭患者預后具有重要意義。研究發現，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)是一種新型脂質運載蛋白，在病理狀態下由腎小管上皮細胞表達和分泌，可作為腎損害的早期監測指標[3，4]。本研究旨在探討冠心病慢性心力衰竭患者尿NGAL(uNGAL)水平變化及其臨床意義。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2014-09至2015-04在我院就診的冠心病慢性心力衰竭患者90例。根據NYHA心功能分級將患者分為NYHAⅠ級組、NYHAⅡ級組、NYHAⅢ-Ⅳ級組，每組30例，健康對照組(30例)。

1.1.1 入選標準 慢性心力衰竭診斷符合2014中國心力衰竭指南[5]診斷標準，經冠脈造影檢查證實冠心病導致慢性心力衰竭患者。

1.1.2 排除標準 急性心力衰竭、急性心肌梗死、風濕性心臟病、心肌病、糖尿病、糖尿病腎病，以及嚴重的內分泌疾病，嚴重的肝功能不全，全身感染，惡性腫瘤，腎移植術后，急、慢性腎臟疾病等。1周內服用腎毒性藥物等患者。

1.2 方法

1.2.1 患者基線資料 年齡、性別、既往史(包括高血壓病、吸煙史、高血脂)等。

2 結 果

2.1 一般資料 健康對照組、心功能Ⅰ級組、Ⅱ級組、Ⅲ-Ⅳ級組患者基線水平(包括年齡、性別、高血壓病史、吸煙史、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等)比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

2.2 指標的比較 健康對照組、NYHAⅠ級、Ⅱ級、Ⅲ-Ⅳ級組uNGAL水平隨著心力衰竭程度加重(NYHA分級、LVEDD增加、LVEF值下降、NT-proBNP升高)而升高，以NYHAⅢ-Ⅳ級組升高最為明顯(P<0.01)；與健康對照組比較，NYHAⅡ級組uNGAL水平即有所升高，具有統計學意義(P<0.05)，而Scr水平較健康對照組變化,差異無統計學意義(表2)。

表1 健康對照組與3組慢性心力衰竭患者一般資料比較 (n=30；

注：LDL-C低密度脂蛋白膽固醇

表2 健康對照組與3組慢性心力衰竭相關指標比較 (n=30；

注：與健康對照組比較，①P<0.05，②P<0.01

3 討 論

心力衰竭是心臟結構或功能異常引起心室充盈或射血能力受損而引起一系列的臨床綜合征，冠心病是引起心力衰竭的主要原因。在慢性心力衰竭狀態下，患者血流動力學異常，人體代償性的引起交感神經系統(SNS)過度興奮，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)過度激活，導致腎血管收縮、腎灌注減少、腎小球濾過率降低、腎功能受損。兩者相互影響形成惡性循環，鈉水潴留、平滑肌增生、心室重塑等，進一步加重心腎功能的損害[6]。此外，慢性心力衰竭患者應用大量經腎臟排泄的藥物，引起腎功能受損也不容小覷。早期發現冠心病慢性心力衰竭患者腎功能損害并采取有效治療措施，對改善慢性心力衰竭患者預后有著重要的意義。

NGAL，又稱為Lipocalin-2(脂質運載蛋白-2)，最初是在激活的中性粒細胞中被發現的一種小分子量分泌性蛋白。經過研究發現，NGAL主要在成熟腎臟近端小管表達，遠側腎單位次之[7]。目前Scr水平為臨床常用的腎功能評價標準，但眾所周知Scr作為腎功能下降的指標缺乏敏感性及存在一定的滯后性，因此對腎功能損害進行早期診斷無效，從而失去了及早預防、綜合治療、改善預后的機會。因此，早期發現腎功能異常，進而采取有效干預措施對避免進一步心腎功能損害至關重要。國內外多項研究證實NGAL是診斷急性腎損傷最有效的生物學指標之一，可作為腎損害早期監測指標[8，9]。同時，有研究指出，尿NGAL的檢測比血Cr和尿Cr檢測更能特異性地代表急性腎損傷的損傷程度[10]。

本研究在排除了風濕性心臟病心力衰竭、心肌病心力衰竭、糖尿病腎病及原發急慢性腎病患者的基礎上，依據NYHA心功能分級分組，檢測指標結果，發現隨心功能分級的增加，LVEDD、Scr及uNGAL呈升高趨勢，LVEF值呈下降趨勢，其中NYHAⅢ-Ⅳ級組變化最為顯著(P<0.01)，與NT-proBNP的變化呈一致性表現。NT-proBNP是在心室合成和分泌的神經激素，是診斷慢性心力衰竭和反映慢性心力衰竭患者的心力衰竭嚴重程度及評估預后的重要指標[11]。本研究結果在一定程度上提示uNGAL也可作為反映冠心病慢性心力衰竭患者心力衰竭病情及腎功能損傷嚴重程度的監測指標。同時本研究還顯示，與健康對照組比較，uNGAL水平在NYHAⅡ級組即有所升高，而Scr在NYHAⅢ-Ⅳ級組中才明顯升高，提示冠心病慢性心力衰竭患者心力衰竭早期即已經出現腎功能損害，uNGAL水平升高先于傳統評價腎功能的指標Scr。因此，對于冠心病慢性心力衰竭患者，即使生化指標Scr正常，檢測uNGAL也可為早期腎損害的評估提供敏感、可靠的依據，有助于早期治療，消除心腎交互作用的惡性循環，改善患者生活質量及預后。但是目前NGAL預測腎功能損傷程度的具體臨界值仍未達成一致，朱紅等[12]研究發現應用ROC曲線探討血清NGAL診斷腎功能不全的最佳界值為127.0μg/L，其靈敏度和特異度最高分別為93.5%和84.5%。本臨床觀察指標uNGAL的最佳界值仍需進一步完善指標間相關性分析、ROC曲線探討及大樣本多中心臨床研究，以提供更有利的臨床診斷證據。

綜上所述，uNGAL與NT-proBNP有一定相關性的變化趨勢，能在一定程度上反映冠心病慢性心力衰竭患者心腎功能損害的程度，通過測定uNGAL水平對冠心病慢性心力衰竭患者早期腎損害做出預測提供一定的臨床參考價值。

[1] 刑作英，王永霞，朱明軍.慢性心力衰竭流行病學研究現狀及其病因[J].中華實用診斷與治療雜志，2012，26(10)：937-938.

[2]RoncoC，McCulloughP，AnkerSD，et al.Cardio-renalsyndromes：reportfromtheconsensusconferenceoftheacutedialysisqualityinitiative[J].EurHeartJ，2010，31( 6) ：703-711.

[3]SingerE，MarkoL，ParagasN，et al.Neutrophilgelatinase-associatedlipocalin：pathophysiologyandclinicalapplications[J].ActaPhysiol(Oxf)，2013,207(4)：663-672.[4]MishraJ，DentC，TarabishiR，et al.Neutrophilgelatinase-associatedlipocalin(NGAL)asabiomarkerforacuterenalinjuryaftercardiacsurgery[J].Lancet，2005，365(9466)：1231-1238.

[5] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診治和診療指南[J].中華心血管病雜志，2014，42(2)：98-122.

[6] 李 麗，譚華清，唐湘宇. 心腎綜合征發病機制及診治的最新進展[J].中國當代醫藥，2014,21(35)：194-197.

[7]DevarajanP.Emergingbiomarkersofacutekidneyinjury[J].ContribNephrol，2007，156:203-212.

[8]MitsnefesMM，KathmanTS，MishraJ，et al.Serumneutrophilgelatinase-associatedlipocalinasamarkerofrenalfunctioninchildrenwithchronickidneydisease[J].PediatrNephrol，2007，22(1)：101-108.[9] 許文淼，鄢盛愷.中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白-1種新的腎損傷標志物[J]. 臨床檢驗雜志，2011，29(4):285-286.

[10] Paragas N，Qiu A，Zhang Q，etal. The Ngal reporter mouse detects the response of the kidney to injury in real time [J]. Nat Med，2011，17(2)：216-222.

[11] Chowdhury P，Choudhary R，Maisel A. The appropriate use of biomarkers in heart failure[J]. Med Clin North Am，2012，96(5)：901-913.

[12] 朱 紅，馬麗娜，楊 偉，等. 老年冠心病慢性心力衰竭患者血清 NGAL與NT-proBNP的水平及臨床意義[J]. 中華全科醫學，2015，13(4)：523-525.

(2016-03-23收稿 2016-04-20修回)

(責任編輯 岳建華)

Changes and clinical significance of urinary NGAL in chronic heart failure patients with coronary heart disease

ZHOU Binwei，ZHAO Jihong，and LIU Xinlin.

Department of Cardiology，Affiliated Hospital，Logistics College of Chinese People’s Armed Police Force，Tianjin 300162，China

Objective To study the changes of urinary neutrophil gelatinase-associated lipid (NGAL) level and its clinical significance in chronic heart failure patients with coronary heart disease.Methods From September 2014 to April 2015,90 chronic heart failure patients with coronary heart disease were divided into 3 groups according to the NYHA cardioac functional classification,30 cases in classⅠgroup, 30 cases in class Ⅱ group, 30 cases in class Ⅲ-Ⅳgroup .And then 30 healthy subjects were recruited in control group. The level of urine NGAL, serum creatinine, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) were detected in 4 groups. The left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD), left ventricular ejection fraction (LVEF) were measured. And then the changes and clinical significance of each index were analyzed.Results With the heart failure severity ,the level of uNGAL in healthy control group, class Ⅰ,Ⅱ and Ⅲ-Ⅳ group patients increased, and class Ⅲ-Ⅳ increased most significantly.Compared with the control group , the level of uNGAL in class Ⅱ group, which was significantly higher than in control group (P<0.05), but no significant difference in Scr,compared with the control group. Conclusions The changes of uNGAL in patients of CHF with coronary heart disease increased earlier than Scr, which suggests that uNGAL is a sensitive and reliable marker for early renal damage in patients of CHF with coronary heart disease.

neutrophil gelatinase-associated lipocalin；heart failure；renal function

周邠瑋，碩士，醫師。

300162 天津，武警后勤學院附屬醫院心臟中心

趙季紅，E-mail:zjhwj@126.com

R541.4