不同分子分型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移癌臨床特征及其生存分析

張 淼，胡 蓉，毛志遠，劉亞妮，樊再雯

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不同分子分型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移癌臨床特征及其生存分析

張 淼，胡 蓉，毛志遠，劉亞妮，樊再雯

目的 探討不同分子分型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征及其生存分析。方法 回顧性分析55例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，根據(jù)免疫組化結(jié)果分為luminal A型、luminal B型、HER-2過表達型、三陰型。分析4種亞型患者臨床特征、治療過程、確診腦轉(zhuǎn)移后生存情況。結(jié)果 4種亞型患者確診腦轉(zhuǎn)移癌后中位生存期分別為：10(0～49)，8(1～51)，7(0～19)，8.5(0～21)個月，差異無統(tǒng)計學意義；中位總生存期、中位無病生存期及中位無腦轉(zhuǎn)移生存期之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，三陰型無病生存期最短，更早發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。結(jié)論 乳腺癌一旦確診腦轉(zhuǎn)移后，無論何種分子分型生存期均較短，尚無理想治療手段。三陰型乳腺癌更易于早期發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

乳腺癌；腦轉(zhuǎn)移癌；亞型；三陰型

腦轉(zhuǎn)移癌是惡性腫瘤常見并發(fā)癥之一，也是重要死因之一，如無任何干預治療，通常生存期僅1～3個月[1]。主要見于肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移，其中乳腺癌轉(zhuǎn)移占15%～25%[2]。隨乳腺癌生存期延長、檢測手段多樣化，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移癌發(fā)生率或發(fā)現(xiàn)率也在逐年增加。乳腺癌有不同分子分型，不同分型生物學行為，對治療反應、治療方法、預后均不同。其中，三陰型乳腺癌，是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER-2受體(human epidermal growth receptor-2，HER-2)均為陰性的患者, 其中HER-2陽性乳腺癌患者是腦轉(zhuǎn)移癌的高發(fā)人群。本研究通過回顧性分析不同分子分型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移癌患者的臨床特征及生存分析，為今后制定個體化治療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 2008-01至2014-07空軍總醫(yī)院收治的55例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 所有患者確診乳腺癌時均有病理診斷。分期參考AJCC乳腺癌TNM分期第6版。

腦轉(zhuǎn)移癌根據(jù)癥狀、體征、頭部MRI及CT或PET-CT診斷。HER-2 基因過表達定義為: 免疫組化強陽性+++, 或熒光免疫原位雜交法(FISH)陽性+, 或色素原位雜交法(CISH)陽性+。分子分型分為以下4種類型： luminal A型： ER 陽性和/(或)PR 陽性和HER-2陰性，Ki67<14%; luminal B型：ER陽性和/或PR陽性和HER-2陰性，Ki67≥14%，ER和/或PR陽性和HER-2陽性; HER-2過表達型：ER和PR陰性, HER-2陽性; 三陰乳腺癌：ER、PR 和HER-2均陰性。

1.2.2 觀察與隨訪 隨訪區(qū)間自患者確診為乳腺癌開始，末次隨訪時間2014-08。55例中死亡31例(56.36%)，失訪11例(20%)。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0軟件，多因素分析通過比例風險模型(Cox模型)研究,生存曲線采用K-aplan-Meier法繪制，Logrank檢驗進行顯著性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征及初始治療過程 根據(jù)目前國際通用分子分型方法，55例中l(wèi)uminal A型7例(12.73%)，Luminal B型15例(27.27%，其中HER-2陰性5例，9.1%，HER-2陽性10例，18.18%)，HER-2過表達型5例(9.1%)，三陰型20例(36.36%),無法判定8例。無法判定患者除外，以上分子分型患者分為4組， 所有患者均為女性，年齡在28～69歲，中位年齡45.6歲，絕經(jīng)前30例，絕經(jīng)后25例。其中浸潤性導管癌52例，浸潤性小葉癌1例，導管內(nèi)癌1例，髓樣癌1例。確診時為Ⅰ期15例(15/55，27.27%)，Ⅱ期11例(11/55，20%)，Ⅲ期6例(6/55，10.91%)，Ⅳ期10例(10/55，18.18%)，分期不詳13例(13/55，23.64%)。有45例(81.82%)進行了手術(shù)，41例(91.11%) 行乳腺癌改良根治術(shù), 4例( 8.89% )行乳腺部分切除術(shù); 41例(74.55% ) 患者行輔助化療，使用蒽環(huán)類藥物的為38例(92.68%)，使用紫杉類的為24例(58.54%)，7例(12.73%)行輔助放療, 放射野為胸壁±鎖骨上區(qū); 37例(67.27% )患者接受了輔助內(nèi)分泌治療，三苯氧胺25例(67.57%)，阿那曲唑或來曲唑或依西美坦等AI(aromatase inhibitors) 芳香化酶抑制藥類藥物12例(32.43%)。每組中位年齡、病理分型、分期、手術(shù)方式、化療藥物是否含蒽環(huán)或紫杉、是否予局部放療、是否予內(nèi)分泌治療等之間的差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 不同分子分型乳腺癌患者臨床特點分析

2.2 腦轉(zhuǎn)移癌后臨床特征及預后分析 體力狀況(PS)評分、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、初診至腦轉(zhuǎn)移時間、確診腦轉(zhuǎn)移癌后化療是否使用卡培他濱、蒽環(huán)類、吉西他濱等、是否使用內(nèi)分泌治療對生存期有影響。PS評分0～1分、單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶、確診時間大于2年、接受全腦放療聯(lián)合化療和接受內(nèi)分泌治療的患者有較好的生存(表2)。

2.3 腦轉(zhuǎn)移癌后生存情況 55例隨訪至2014年6月，死亡42例(76.36%)，全部患者的中位總生存期為44個月(6～154個月)，確診腦轉(zhuǎn)移癌后中位生存期為8個月(0～51個月)，luminal A 型luminal B型、HER-2 型、三陰型各個亞型確診腦轉(zhuǎn)移癌后中位生存期分別為10(0～49)， 8(1～51)，7(0～19)，8.5(0～21)個月，差異無統(tǒng)計學意義。luminal A 型luminal B型、HER-2 型、三陰型4組患者的中位總生存期分別是：53(6～154)，43.5(11～69)，31(10～71)，21.4(0～80)個月，三陰型的中位總生存期與其他3組患者的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。4組患者的中位無病生存期及中位無腦轉(zhuǎn)移生存期之間差異也有統(tǒng)計學意義，三陰型無病生存期最短，更早發(fā)生腦轉(zhuǎn)移(表3)。

表2 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移55例生存情況分析

表3 不同分子分型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)展至各臨床階段的中位時間分析 (月)

3 討 論

乳腺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，是生活質(zhì)量明顯下降、生存期明顯縮短的重要標志。近來國外研究表明，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率有上升趨勢, 可達25%～34%[3],故總結(jié)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及生存分析, 對改善預后有積極意義。

乳腺癌確診腦轉(zhuǎn)移后的平均生存期僅為2～16個月。本組中位生存期僅為8個月，與有關(guān)報道基本一致[4]。提示盡管乳腺癌總體生存期較長，但一旦確診腦轉(zhuǎn)移，無論采用何種治療手段，預后均較差。既往認為，年齡是乳腺癌預后的重要標志，年輕是轉(zhuǎn)移、復發(fā)的高危因素[5]，但本研究提示年齡對腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時間、預后均無影響，可能與老年患者內(nèi)科合并癥多、體力狀況差、接受治療較少，導致預后差有關(guān)。另外也發(fā)現(xiàn)，無論何種治療手段與預后無關(guān)，影響預后的是確診腦轉(zhuǎn)移癌后的相關(guān)治療方式，確診腦轉(zhuǎn)移癌后無論使用何種治療方式生存期均無統(tǒng)計學差異，且較短，說明目前常規(guī)化療藥物或放療對腦轉(zhuǎn)移癌治療效果一般[5]。尚未發(fā)現(xiàn)適合乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的藥物。對于容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危亞型患者，如HER-2陽性型或三陰型乳腺癌，是否需定期檢查頭部MRI，以及預防性腦照射是否可同肺癌一樣應用于乳腺癌尚待試驗證實。

有研究表明，拉帕替尼作為抗EGFR,抗HER-2雙靶點的小分子酪氨酸激酶抑制藥，聯(lián)合化療可延長HER-2陽性晚期乳腺癌患者的無疾病進展期[6]，但本研究中無使用該藥的患者。本研究同時發(fā)現(xiàn)，PS評分、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和治療方法是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的獨立預后因素。PS評分反映患者整體的生存情況,是患者是否可耐受放化療的重要指征，故體力狀況好的患者有較好預后。顯然多發(fā)轉(zhuǎn)移灶提示腫瘤細胞增殖比率高、侵襲性強, 對各種治療手段反應差，是預后差的重要原因。

不同分子亞型復發(fā)、轉(zhuǎn)移模式不同，對放化療及內(nèi)分泌治療的反應和預后存在顯著差異[7-10]。lum inal型更容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，HER-2陽性型及三陰型預后更差，其中三陰型乳腺癌易發(fā)生早期復發(fā)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移[11，12]，缺乏如靶向治療、內(nèi)分泌治療等有效治療手段，預后差。55例中三陰型20例占36.36%，雖無統(tǒng)計學差異,但較其他類型發(fā)生腦轉(zhuǎn)移癌概率高,與文獻[13]報道一致。本研究中三陰型乳腺癌患者的中位無病生存期及中位無腦轉(zhuǎn)移生存期明顯短于其他亞型患者，差異有統(tǒng)計學意義，與文獻[14]報道一致，符合其高度侵襲性的生物學特點。另外，雖然有研究發(fā)現(xiàn)三陰型乳腺癌新輔助化療有效率較高，但輔助化療效果一般，故整體預后預后差[15]。針對這一特殊類型乳腺癌的臨床試驗和靶向治療藥物選擇面臨著新的機遇與挑戰(zhàn)。

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(2015-07-13收稿 2016-05-20修回)

(責任編輯 岳建華)

Different molecular classification brain metastases from breast cancer clinical characteristics and survival analysis

ZHANG Miao, HU Rong, MAO Zhiyuan, LIU Yani, and FAN Zaiwen .

Department of Oncology, Air Force General Hospital of PLA, Beijing 100142,China

Objective To study the different molecular typing and clinical features of brain metastases from breast cancer and survival analysis.Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 55 patients with brain metastases from breast cancer, according to the results of immunohistochemistry divided into luminal A, luminal B, human epidermal growth receptor-2(HER-2)+,and triplenegative. We the analyzed their clinical characteristics, treatment process and survival after diagnosis of brain metastases in the four subtypes of patients.Results Four subtypes median survival after diagnosis of brain metastases in patients with cancer were: 10 (0-49), 8 (1-51), 7 (0-19), 8.5 (0 to 21) months, the difference was not significant, the median overall survival, median disease-free survival, and the median no brain metastasis survival difference were statistically significant between triple-negative disease-free survival shortest, brain metastasis occurred much earlier.Conclusions Once the diagnosis of brain metastases from breast cancer is confirmed, regardless of thmolecular typing survival period is short, there is no ideal treatment, brain metastases from triple-negative easier lead to early breast cancer.

breast cancer, brain metastases, subtypes, triple- negative

空軍總醫(yī)院課題(kz2013042)

張 淼，碩士，主治醫(yī)師。

100142 北京，空軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

樊再雯，E-mail:kjzhangmiao@sina.cn

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