增塑劑及腸溶致孔劑對醋酸纖維素游離膜性能的影響

朱雙雙，胡容峰,3,4，孫超杰

(1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038； 2.省部共建新安醫學教育部重點實驗室，安徽 合肥 230038； 3.安徽省“115”新安醫藥研究與開發創新團隊，安徽 合肥 230038；4.安徽省中藥研究與開發重點實驗室，安徽 合肥 230038)

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◇藥學研究◇

增塑劑及腸溶致孔劑對醋酸纖維素游離膜性能的影響

朱雙雙1,2，胡容峰1,2,3,4，孫超杰1,2

(1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038； 2.省部共建新安醫學教育部重點實驗室，安徽 合肥 230038； 3.安徽省“115”新安醫藥研究與開發創新團隊，安徽 合肥 230038；4.安徽省中藥研究與開發重點實驗室，安徽 合肥 230038)

目的 研究增塑劑及腸溶致孔劑對醋酸纖維素游離膜性能的影響，以此為腸溶滲透泵制劑的包衣處方設計奠定基礎。方法 采用平面鑄膜法制備游離膜，以膜的機械性能、透濕性、吸水率及洗脫率為評價指標，考察增塑劑及腸溶致孔劑對游離膜性能的影響。 結果 以聚乙二醇400(PEG400)為增塑劑時，膜的剛性及韌性均較好。檸檬酸三乙酯(TEC)、PEG400、聚乙二醇6000(PEG6000)三種增塑劑用量超過15%時，游離膜的透濕性均明顯增大。其中以PEG6000為增塑劑時，吸水率及洗脫率相對較大，其用量增加到20%時，吸水率及洗脫率分別增大為184.21%、16.67%。 以鄰苯二甲酸羧丙甲纖維素酯HP50(HPMCP-HP50)為致孔劑時，膜的機械強度和韌性相對較好，且透濕性較大。Eudragit ?L100、HPMCP-HP50、HPMCP-HP55三種腸溶致孔劑的吸水率及洗脫率方面差異無統計學意義。結論 該研究的研究結果可為腸溶滲透泵制劑的包衣處方設計提供依據。

增塑劑；腸溶致孔劑；游離膜；性能

滲透泵是一類以滲透壓原理制成的緩/控釋制劑，因其獨特的釋藥方式和穩定的釋藥速率引起了人們的普遍關注，然而部分口服滲透泵制劑會使主要在腸道吸收、在胃中不穩定、有較強胃刺激的藥物在胃中釋放，難以達到恒定吸收的目的[1-2]。因此研發具有腸溶定位效果的滲透泵制劑顯得尤為重要，而包衣膜是實現其腸溶控釋效果的基礎，為達到理想的釋藥效果，常需對其進行大量的處方篩選，且制備工藝復雜，不易單獨優化[3]。游離膜是一種采用與包衣膜相同處方制備的薄膜，與制劑包衣膜具有一定的相關性，且制備工藝簡單，可單獨考察，故可以通過對游離膜性能的研究，進一步考察包衣膜的性質，為制劑處方設計提供參考依據，簡化處方優化過程。

醋酸纖維素是滲透泵制劑的常用包衣材料，在包衣液中加入增塑劑可改善包衣膜的塑性，加入腸溶致孔劑，可使包衣膜具有腸溶定位效果[4]。然而增塑劑和腸溶致孔劑的加入會改變包衣膜的性能[5]，因此本實驗采用平面鑄膜法制備游離膜，以膜的機械性能、透濕性、吸水率及洗脫率為評價指標，考察增塑劑及腸溶致孔劑對醋酸纖維素游離膜性能的影響，以期為腸溶滲透泵制劑的包衣處方設計提供依據。

1 儀器與材料

ML204/02電子天平(梅特勒-普利多儀器上海有限公司)，85-2A數顯恒溫磁力攪拌器(江蘇省金壇市國盛實驗儀器廠)；ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)，Instron E3000電子動靜態萬能材料試驗機(英國Instron 公司)，醋酸纖維素(CA，國藥集團化學試劑有限公司，批號：20120220)；尤特奇L100(Eudragit ?L100，德國Evonik公司)；鄰苯二甲酸羧丙甲纖維素酯HP55(HPMCP-HP55，日本信越化學工業株式會社，批號：5012005)；鄰苯二甲酸羧丙甲纖維素酯HP50(HPMCP-HP50，日本信越化學工業株式會社，批號：5012006)；檸檬酸三乙酯(TEC，阿拉丁試劑公司，批號：45523)；丙酮(上海中試化工總公司，批號：20120803)；聚乙二醇400(PEG400，上海潤捷化學實際有限公司，批號：20120521)；聚乙二醇6000(PEG6000，國藥集團化學試劑有限公司，批號：20110104)

2 方法與結果

2.1 游離膜的制備 采用鑄膜法[6]制備游離膜，配制醋酸纖維素固含量為8%(W/V)的丙酮溶液，加入增塑劑、腸溶致孔劑，攪拌溶解，量取適量包衣液緩慢倒入水平放置的玻璃皿上，于室溫下干燥成膜，脫膜，棄去表面存在褶皺、裂縫、麻點的膜。每組處方取6份樣品，每份樣品測6個不同部位的厚度，選取RSD<15%的游離膜，根據使用需要，將游離膜切割成適當形狀備用。

2.2 膜性能參數的測定

2.2.1 機械性能[7]將游離膜裁剪成啞鈴型(長50 mm，中間測試部分寬10 mm)，置于60%相對濕度(RH)、25 ℃條件下平衡24 h，用游標卡尺測量膜厚度，重復測量6次，選取RSD<15%的游離膜，采用萬能材料試驗機，以1 mm·min-1的速度均勻拉伸直至膜材斷裂，計算抗張強度σ、斷裂伸長率ε和彈性模量E。

抗張強度(σ)= 斷裂負荷/(膜厚度 × 膜寬度)

(1)

斷裂拉伸率(ε) = (斷裂時樣品的長度 - 樣品原始長度) / 樣品原始長度

(2)

彈性模量(E) = 彈性形變區斜率 / (膜厚度×膜寬度)

(3)

2.2.2 膜透濕性 取西林瓶(2.1 cm×5.0 cm，口徑1.3 cm)若干，將瓶口磨平，放入約4 g 干燥至恒重的變色硅膠，將游離膜封于瓶口上，剪掉瓶口邊緣多余部分，磨平。再置于盛有飽和NaCl溶液(RH=75%)的干燥器中，25 ℃條件下平衡6 h，稱重，再分別于12、24、36、48 h[8]取出稱重，計算透濕量Q。根據Fick’s 定律，通過膜的水蒸氣量符合下列關系式：

Q=K×p×A×t/L

式中：Q：透濕量(g)；p：膜兩側水蒸氣分壓差(kPa)；A：透濕面積(m2)；L：膜的厚度(mm)；t：透濕時間(h)；K：膜的表觀透濕系數(g·mm·m-2·h-1·kPa-1)。

以Q對t作線性回歸求得透濕系數K，以K值大小評價膜透濕性好壞[8]。

2.2.3 膜吸水率與可溶性物質的洗脫率 將游離膜剪成2 cm×2 cm的正方形，精密稱重(W0)，放入溶出儀中(前2 h介質為0.1 mol·L-1的鹽酸溶液，2 h后介質為pH 6.8磷酸鹽緩沖液)，37 ℃，100 r·min-1,于2、3、4、6、8、10、12、14 h取出，用濾紙吸除表面水分，稱重(W1)，再將其放入50 ℃烘箱中直至恒重，稱重(W2)。計算膜吸水率(F1)及洗脫率(F2)。

F1= [(W1-W2) / W2] × 100%

(4)

F2= [(W0-W2)/ W0] × 100%

(5)

2.3 增塑劑對游離膜性能的影響 目前，滲透泵制劑包衣膜常用的增塑劑有鄰苯二甲酸酯類、檸檬酸酯類和各種乙二醇衍生物，其中鄰苯二甲酸酯類具有致癌作用及毒性[9]，故實驗以TEC、PEG400、PEG6000為增塑劑，并分別以5%、10%、15%、20%的增塑劑制備游離膜，考察其對游離膜機械性能、透濕性、吸水率及洗脫率的影響。

2.3.1 對游離膜機械性能的影響 不同用量的TEC、PEG400、PEG6000對游離膜機械性質的影響見表1，三種增塑劑隨著其用量的增加，游離膜的抗張強度、彈性模量均減小，說明膜的剛性減小；斷裂拉伸率增大，說明膜的韌性增強。這是由于增塑劑用量的增多會使聚合物高分子鏈間的作用力降低，從而降低聚合物的剛性，并降低CA的軟化溫度,進而削弱高分子鏈間作用力,使CA分子鏈間更容易發生滑動，故膜斷裂伸長率持續上升，膜變得柔軟，脆性得到改善。其中，以PEG400為增塑劑時，膜的剛性及韌性均較好。

表1 增塑劑對游離膜機械性能的影響±s，n=3)

2.3.2 對游離膜透濕性的影響 不同用量的TEC、PEG400、PEG6000對游離膜透濕性的影響如圖1所示，三種增塑劑均會使游離膜的透濕性增大，其中以TEC為增塑劑時，游離膜的透濕性相對較弱。當增塑劑的用量超過15%時，游離膜的透濕性明顯增大。增塑劑可使CA分子鏈間的結合力降低，且隨著增塑劑用量的增加，分子鏈間結合力越弱，造成膜的孔隙數越大，阻隔性減弱，透濕性增強。

圖1 不同增塑劑對游離膜透濕性的影響

2.3.3 對游離膜吸水率及洗脫率的影響 不同種類的增塑劑對游離膜吸水率及洗脫率的影響，結果如圖2，圖3所示，以不同種類的增塑劑制備的游離膜，其吸水能力存在顯著差異，這主要是由于不同種類的增塑劑對水分的親和能力不同。以TEC為增塑劑時，由于其在水溶性介質中溶解較少，對水分的親和力較弱，故其吸水率及洗脫率均較小；以水溶性的PEG類為增塑劑時，在接觸水溶性介質后會立刻溶解，且PEG分子量越大，親水性越強，游離膜表面微孔數越多，故其吸水率及洗脫率越大。不同用量的TEC、PEG400、PEG6000對游離膜吸水率及洗脫率的影響，結果如圖4、圖5所示，以TEC為增塑劑時，游離膜的吸水率及洗脫率幾乎不受其用量的影響；以PEG400為增塑劑，其用量增加到20%時，吸水率及洗脫率分別增大為127.50%、14.43%；以PEG6000為增塑劑，其用量增加到20%時，吸水率及洗脫率分別增大為184.21%、16.67%。

圖2 不同增塑劑對游離膜吸水率的影響

圖3 不同增塑劑對游離膜洗脫率的影響

圖4 增塑劑用量對游離膜吸水率的影響

圖5 增塑劑用量對游離膜洗脫率的影響

2.4 腸溶致孔劑對游離膜性能的影響 用于小腸定位的緩控釋游離膜要求載體在0.1 mol·L-1的鹽酸溶液環境中穩定，不釋放藥物，內容物在小腸pH環境中能夠逐步水化，實現藥物在小腸部位的緩慢釋放。以腸溶材料作為CA包衣膜的致孔劑，由于其在特定的pH環境下溶解，可實現緩控釋膜的腸溶定位效果。常用的腸溶材料有Eudragit ?L100、HPMCP-HP50、HPMCP-HP55等[10-11]，實驗分別以這三種腸溶材料為致孔劑，制備游離膜考察腸溶致孔劑對游離膜機械性能、透濕性、吸水率及洗脫率的影響。

2.4.1 對游離膜機械性能的影響 不同用量的Eudragit ?L100、HPMCP-HP50、HPMCP-HP55對游離膜機械性能的影響見表2，隨著致孔劑的用量的增加，膜抗張強度、彈性模量、斷裂伸長率均降低，說明游離膜的剛性和韌性均降低。這是由于三種腸溶材料與CA的分子相容性均相對較差,降低了高分子鏈間的緊密程度，使得膜的強度和韌性均變差。其中，以HPMCP-HP50為致孔劑時，膜的機械強度和韌性相對較好。

表2 致孔劑對游離膜機械性能的影響±s，n=3)

2.4.2 對游離膜透濕性的影響 致孔劑對游離膜透濕性的影響如圖6所示，三種致孔劑均會使游離膜的透濕性增大，且隨著用量的增大，透濕性增強。這是因為腸溶材料與CA的分子相容性較差,高分子鏈間的緊密程度下降，使得膜孔隙數增加，透濕性增大。其中，以HPMCP類為致孔劑時，透濕性較大。

圖6 腸溶致孔劑對游離膜透濕性的影響

2.4.3 對游離膜吸水率及洗脫率的影響 腸溶致孔劑的種類對游離膜吸水率及洗脫率的影響結果見圖7，圖8，在0.1 mol·L-1的鹽酸溶液中，游離膜的吸水率及洗脫率均較小，在pH=6.8的磷酸鹽緩沖溶液中則明顯增大。這是由于腸溶性致孔劑具有pH敏感性，在0.1 mol·L-1的鹽酸溶液中不溶，在pH=6.8的磷酸鹽緩沖液中立即溶解，從而導致游離膜表面的孔隙數增加，致使吸水性及洗脫率均增大。腸溶性致孔劑的種類對游離膜的吸水率及洗脫率影響不大，這是由于三種腸溶材料的pH敏感點較為接近，故在同種釋放介質中的溶解行為較為相似。致孔劑用量對游離膜吸水率及洗脫率的影響見圖9，圖10，隨著腸溶致孔劑用量的增加，游離膜在pH=6.8的磷酸鹽緩沖液中的吸水率及洗脫率均增大。

圖7 不同致孔劑對游離膜吸水率的影響

圖8 不同致孔劑對游離膜洗脫率的影響

圖9 致孔劑用量對游離膜吸水率的影響

圖10 致孔劑用量對游離膜洗脫率的影響

3 討論

CA作為滲透泵制劑的包衣膜材，由于制劑內容物水化后具有較大的滲透壓，為維持包衣膜的結構完整，應選用韌性及剛性均較好的增塑劑及腸溶致孔劑，以避免在釋藥過程中膜破裂及制劑在包裝、運輸以及貯存過程中出現裂縫、龜裂等現象[12]。

滲透泵制劑內容物多為粉末，普遍具有較強的吸濕性，膜的透濕性好壞直接影響制劑的穩定性，透濕性越強，則內容物越易吸濕，藥物穩定性越差[13]，對于濕敏感性的藥物應盡量避免選擇透濕性大的增塑劑及腸溶致孔劑或盡量減少其用量。

滲透泵制劑應具有穩定的釋藥速率，因而需要包衣膜的透水性良好，內容物水化速率穩定。膜的吸水率和洗脫率可以直接反應出膜內親水性物質的溶解、在膜內形成孔道的快慢以及包衣膜的透水性能。吸水率和洗脫率過小，則增塑劑和致孔劑在釋放介質中所形成的孔隙不足以形成孔道或形成孔道的速度過慢，從而影響內容物的水化過程，使得藥物釋放緩慢，如過大，則會形成大量的微孔，使得藥物釋放過快，同時膜的機械性能也會改變。實驗中以腸溶材料作為致孔劑，可使游離膜具有pH敏感性，在0.1 mol·L-1的鹽酸溶液中透水性較差，在pH=6.8的磷酸鹽緩沖溶液中透水性能顯著提高，促進制劑內容物水化，從而實現滲透泵制劑的腸溶效果。

目前，游離膜性能的研究已成為包衣制劑處方前研究的熱點，通過研究游離膜的性能，可推測包衣膜的性質及釋藥機制，簡化處方篩選過程。但是游離膜的制備過程及成膜機制與實際包衣具有一定差異，因此游離膜性能的研究并不能完全代替處方篩選，但在一定程度上可以為包衣膜處方種類及用量的篩選及確定提供參考依據。在腸溶滲透泵制劑的實際包衣應用中，應根據制劑在制備、包裝、貯存、運輸過程中對機械性能、透濕性、吸水率及洗脫率的具體需求，根據本文實驗結果，調節增塑劑、腸溶致孔劑的種類及用量，來達到預期的實驗目的。

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Effects of plasticizer and pore-foaming agent on performance of cellulose acetate free film

ZHU Shuangshuang1,2,HU Rongfeng1,2,3,4,SUN Chaojie1,2

(1.AnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei,Anhui230038,China;2.KeyLaboratoryofXin'anMedicine,MinistryofEducation,Hefei,Anhui230038,China;3.Anhui“115”XinanPharmaceuticalR&DInnovationTeam,Hefei,Anhui230038,China;4.KeyLaboratoryofAnhuiProvincialTCMResearchandDevelopment,Hefei,Anhui230038,China)

Objective To study the effects of plasticizer and enteric pore-foaming agent on cellulose acetate free film performance so as to lay the foundation for the performulation of enteric osmotic pump preparations.Methods Plane casting film was used to prepare free film and the mechanical properties,moisture permeability water uptake and erosion of the free film were taken as the evaluation indexes，so that we can investigate the influence of plasticizer and enteric pore-foaming agent on performance of free film.Results Membrane rigidity and toughness were better when PEG400 was used as plasticizer.When the dosages of TEC,PEG400 and PEG6000 exceeded 15%,the moisture permeabilities were significantly increased.PEG6000 as plasticizer,water uptake and erosion rates were relatively higher compared with the two plasticizers.When its dosage increased to 20%,the water uptake and erosion rates increased to 184.21% and 16.67%,respectively.When HPMCP-HP50 was used as enteric pore-foaming agent,membrane mechanical strength and toughness were better,and the moisture permeability was higher.The rates of water uptake and erosion of Eudragit ?L100,HPMCP-HP50 and HPMCP-HP55 had no significant differences.Conclusions The results of the study can provide basis for the performulation of enteric osmotic pump preparations.

Plasticizer；Pore-foaming agent；Free film；Performance

國家自然科學基金項目(81573615，81274100)；安徽省學術和技術帶頭人及后備人選學術科研活動經費資助項目(皖人社秘2011-381號-26)

胡容峰，女，博士，教授，研究方向：藥物新劑型與新制劑的研究，E-mail：hurongfeng@163.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.006

2016-07-27，

2016-09-22)