糖類抗原19-9在三種膽囊良惡性疾病中的表達研究

李勇,李凱瑯,曹葆強

(武警安徽省總隊醫院普外三科,安徽 合肥 230041)

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糖類抗原19-9在三種膽囊良惡性疾病中的表達研究

李勇,李凱瑯,曹葆強

(武警安徽省總隊醫院普外三科,安徽 合肥 230041)

目的 研究血清糖類抗原19-9(CA19-9)在膽囊良性疾病急性結石性膽囊炎、黃色肉芽腫性膽囊炎和惡性疾病膽囊癌患者血清中的異常表達，探討CA19-9在上述三種疾病的鑒別診斷價值。方法 回顧性研究血清CA19-9異常的急性結石性膽囊炎、黃色肉芽腫性膽囊炎和膽囊癌病例各50例，分別設為研究1組、研究2組、研究3組。比較三組治療前后血清CA19-9值。結果 研究1組治療前CA19-9(312.76±30.34) U·mL-1,治療后1個月基本恢復正常(20.73±8.61) U·mL-1，差異有統計學意義(P﹤0.05)；研究2組治療前血清CA19-9(119.61±13.67) U·mL-1，治療6個月后基本恢復正常(26.34±10.25) U·mL-1，差異有統計學意義(P﹤0.05)；研究3組治療前血清CA19-9(459.56±86.21)U·mL-1，治療后隨訪6個月(212.71±40.11) U·mL-1，死亡7例，隨訪12個月僅少數恢復正常 (251.53±50.56) U·mL-1，死亡16例，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 三種膽囊良惡性疾病的血清CA19-9都能異常表達，但各自有其特點和臨床意義，血清CA19-9是腫瘤指標，也可以是炎性指標，可以根據其表達特點加以鑒別疾病。

腫瘤指標；CA19-9；急性結石性膽囊炎；黃色肉芽腫性膽囊炎；膽囊癌

腫瘤指標糖類抗原19-9(CA19-9)常在消化系統惡性腫瘤如胰腺癌、膽管癌、膽囊癌(GC)等患者的血清中高度表達，它被認為是診斷胰腺癌最有價值的生物腫瘤學指標之一。有研究[1]發現在良性膽囊疾病患者血清中CA19-9也能高度表達，如急性結石性膽囊炎(ACC)，黃色肉芽腫性膽囊炎(XGC)等[2]。臨床上遇到不少血清CA19-9表達異常的急性結石性膽囊炎、黃色肉芽腫性膽囊炎和膽囊癌患者，通過觀察發現雖然血清CA19-9在這三種良惡性疾病中都有可能高度表達，但差異有統計學意義。本研究通過回顧性分析CA19-9在三種不同良惡性膽囊疾病血清中表達的不同，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年5月至2014年5月就診于武警安徽省總隊醫院普外病區的150例患者。按疾病的不同分為三組，即研究1組、研究2組、研究3組，每組50例。研究1組： 50例血清CA19-9陽性的急性結石性膽囊炎患者，該組男性20例，女性30例，年齡22～68歲，平均(44.56±10.23)歲，本組均接受手術切除膽囊。研究2組：50例同期住院血清CA19-9陽性黃色肉芽腫性膽囊炎患者。該組男性20例，女性30例，年齡24～72歲，平均(48.56±12.25)歲，本組均接受膽囊切除術。研究3組：50例同期住院的血清CA19-9陽性膽囊癌患者，該組男性20例，女性30例，年齡35～78歲，平均(59.63±15.74)歲，本組均接受了膽囊癌根治手術治療：膽囊及受侵犯鄰近組織切除并行肝門部淋巴結清掃，均于術后1月左右接受放療，6個月生存率86%，12個月生存率68%。所選患者及體檢者經檢查都排除了其他原發消化系統腫瘤、膽管結石、膽管炎、胰腺炎及其他急性炎性疾病。該臨床研究遵守赫爾辛基宣言。

1.2 檢測方法 美國雅培公司i2000化學發光分析儀及試劑檢測血清CA19-9(0～37 U·mL-1)。中國邁瑞公司BC-6800血細胞分析儀檢測白細胞(3.5×109～9.5×109·L-1)、血紅蛋白(115～150 g·L-1)。

2 結果

2.1 各組治療前后血常規及CA19-9研究結果 研究1組： 治療前50例白細胞平均值13.75×109±3.26×109·L-1，血紅蛋白平均值(125.85±12.33)g·L-1，血清CA19-9平均值(312.76±30.34) U·mL-1。行膽囊切除術后1月，復查僅1例血清CA19-9陽性，平均值(20.73±8.61) U·mL-1。術后6個月50例血清CA19-9復查值均正常，平均值(18.65±7.58) U·mL-1。術后12個月復查無陽性，平均值(17.93±6.62) U·mL-1。研究2組： 治療前50例白細胞平均值(8.65±2.16)×109·L-1，血紅蛋白平均值(119.61±13.67) g·L-1，血清CA19-9平均值(182.34±15.83) U·mL-1。膽囊切除后1個月，8例血清CA19-9復查值陽性，平均值(53.59±11.61) U·mL-1。術后6個月，2例血清CA19-9復查陽性，平均值(26.34±10.25) U·mL-1。術后12個月，復查值均正常，平均值(22.67±8.33) U·mL-1。研究3組：治療前50例白細胞平均值(6.59±1.53)×109·L-1，血紅蛋白平均值(83.95±11.56) g·L-1，血清CA19-9平均值(459.56±86.21)U·mL-1。手術后1個月，無死亡病例，43例血清CA19-9復查值陽性，平均值(151.63±33.79) U·mL-1。術后6個月(結合放療)，死亡7例，41例血清CA19-9復查陽性，平均值(212.71±40.11) U·mL-1。術后12個月，死亡16例，33例血清CA19-9復查陽性，平均值(251.53±50.56) U·mL-1。

2.2 各組血清CA19-9比較 整體分析(兩因素重復測量方差分析)知：不同組間、不同時點間以及分組和時間的交互影響，差異有統計學意義(P<0.05)，遂繼續進行兩兩精細比較，比較結果詳列于表1中。結合主要數據來看：治療前與治療后12個月結果顯示：研究1組、2組治療前后CA19-9值差異有統計學意義(P<0.001)；研究3組的分析結果顯示治療前后的CA19-9值差異無統計學意義，出現死亡病例(治療6個月后死亡7例，治療12個月后死亡16例)。

表1 血清CA19-9治療前后分析

注：兩兩比較顯著性標記a、b分別為和研究1組、研究2組比較P<0.05；c為各組和治療前比較P<0.05。

3 討論

CA19-9是一種Lewisa血型低聚糖抗原，由單克隆抗體116NS19-9識別的抗原成分，主要由胰腺、膽道、胃腸等消化系統上皮細胞合成，健康成人血清含量極少[3-5]。消化系統腫瘤能刺激CA19-9表達明顯增強，血清CA19-9>300 U·mL-1往往提示惡性疾病[5]，對于消化系統腫瘤診斷、預后意義重大。盡管CA19-9敏感性高，但其特異性欠佳，這給疾病的診斷造成困難。我們通過研究發現盡管在急性結石性膽囊炎、黃色肉芽腫性膽囊炎和膽囊癌這三種良惡性疾病中血清CA19-9均有可能高度表達，但表達的臨床特點和意義有所不同，可以加以區別。

3.1 CA19-9在急性結石性膽囊炎中表達的臨床特點 該病為急性炎癥，臨床典型表現為急腹癥，Murphy′s征陽性。血常規檢查白細胞及中性粒細胞明顯上升，提示細菌感染，血紅蛋白值正常。研究大量急性結石性膽囊炎患者后發現不少該類患者血清CA19-9升高，陽性率達15.79%[1]，特別是急性化膿性膽囊炎和急性壞疽性膽囊炎。我們發現該類患者血清CA19-9升高速度快，程度明顯，甚至可達1 000 U·mL-1以上，但經過手術治療后很快恢復，一般在1個月內即可恢復正常，經隨訪1年未發現反復。經手術治療后，患者白細胞和中性粒細胞很快恢復正常，與血清CA19-9改變一致，我們認為在急性結石性膽囊炎中，血清CA19-9可以作為急性炎癥指標之一。

3.2 CA19-9在黃色肉芽腫性膽囊炎中表達的臨床特點 該病是一種少見的慢性膽囊炎癥，1976年McCoy等[6]最早報告并加以命名。它以慢性膽囊炎為基礎，伴有黃色肉芽腫形成，重度纖維化增生，以泡沫狀組織細胞為特征的炎性病變，有一定周邊侵犯性。發病率占膽囊炎性疾病的0.7%～13.2%[7]。臨床表現以慢性膽囊炎癥狀為主，多在體檢時發現，少數合并急性膽囊炎就診時發現。26.09%該類患者血清CA19-9陽性[2]，多輕度升高，少有達到300 U·mL-1以上，一旦手術切除膽囊后可逐步恢復正常，6個月內基本恢復正常。血常規檢查白細胞及中性粒細胞多數正?；蜉p度升高，血紅蛋白值正常。但B超、MDCT和(或)MRI等影像學資料提示膽囊區結構紊亂，膽囊壁明顯增厚，不均勻，周圍界限不甚清楚，壁內可見結節(黃色肉芽腫)。增強掃描表現為不均勻強化，向肝臟侵犯趨勢，與早期膽囊癌的影像學表現相似[8]。單純膽囊切除后預后較好[9]。病理診斷是最可靠確診方法[10]。

雖然多數該類患者白細胞及中性粒細胞并無明顯升高，但膽囊壁的不斷增厚和不規則變化可以反映出慢性炎癥的存在，26.09%陽性率可以看出血清CA19-9對該類特殊慢性膽囊炎也有臨床提示意義。由于該病發病緩慢，病程長，并且向周圍臟器侵犯，膽囊切除后周圍受侵犯組織的慢性炎癥恢復較慢，導致血清CA19-9的恢復過程也較慢。

3.3 CA19-9在膽囊癌中表達的臨床特點 膽囊癌血清CA19-9可以升高，這與上述兩種膽囊良性疾病有共同點但有其自身特點，血清CA19-9增高明顯，且早期即可表現，檢查值常>300 U·mL-1，常見1 000 U·mL-1以上，陽性率達65%[11]。同時常伴有其他腫瘤指標如CA242、CEA的升高，聯合檢查可明顯提高膽囊癌診斷的準確性[12-13]。典型臨床表現常伴有黃疸，右上腹可觸及腫塊，為增大的膽囊。惡病體征。影像學特點有：膽囊壁不均勻性增厚，內壁不光滑可有突出病變，造影時明顯增強，有結節、鈣化表現?？砂l現膽管梗阻，侵犯肝臟等鄰近臟器。常見周圍淋巴結轉移。早期膽囊癌的影像學表現與黃色肉芽腫性膽囊炎相似，易發生混淆[14]，聯合影像學檢查可以提高陽性率，術中冰凍病理檢查可以在一定程度上加以鑒別[15]。血常規檢查可發現貧血多見，白細胞及中性粒細胞多正常，少數輕度增高或降低。死亡率高，但經有效的病灶切除輔助放療后生存率有所提高，據Hong等[16]報告1年、2年和5年生存率可達到93.4%,80.9% 和63.0%。

血清CA19-9作為腫瘤指標被廣泛應用于消化道腫瘤的檢查，膽囊癌同樣也適用，其陽性率遠高于膽囊良性疾病，因為膽囊癌早期癥狀不典型，使得我們難以及時的發現并手術，往往在治療時已經發生轉移和其他臟器的侵犯，手術難以徹底根治，其血清CA19-9表現為治療后難以恢復正常或者短期內檢測值正常，隨著癌癥的復發或轉移病灶的發展，血清CA19-9值又可以升高，這與前述兩種疾病不同。因此血清CA19-9可以作為膽囊癌預后的指標。

3.4 CA19-9在三種疾病中異常表達的意義和臨床展望 三種膽囊良惡性疾病都可以引起血清CA19-9升高，但意義不同：急性結石性膽囊炎患者的血清CA19-9升高往往提示炎癥重；慢性膽囊疾病患者血清CA19-9升高除膽囊癌外還有黃色肉芽腫膽囊炎的可能，要加以區分；而膽囊癌患者血清CA19-9的術前、術后升高程度對疾病的預后有一定意義。雖然容易混淆，結合本研究數據分析可發現三者血清CA19-9升高特點有所不同，臨床特點和實驗室及輔助檢查結果也有所不同。隨著臨床應用的增多，我們相信CA19-9作為腫瘤指標和炎癥指標的應用必將更為廣闊，甚至有新的作用將被發現。

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Anormaly expression of serum tumor marker CA 19-9 on three benign and malignant gallbladder diseases

LI Yong,LI Kailang,CAO Baoqiang

(DepartmentofGeneralSurgery,AnhuiArmedPoliceHospital,Hefei,Anhui230041,China)

Objective To study anormaly expression of serum tumor marker carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) on acute calculous cholecystitis (ACC),xanthogranulomatous cholecystitis (XGC) and gallbladder cancer (GC),and to explore the diagnostic significance of CA19-9 in the three diseases.Methods A retrospective study was made of 150 cases with high CA19-9 level which were assigned into three groups.Fifty cases with ACC were studied as experimental group 1,50 cases with XGC were studied as experimental group 2 and 50 cases with GC were studied as experimental group 3.Statistical software SSPS was applied to analyze the results,comparing the data collected from three groups.Results There was significant difference in CA19-9 level before and one month after the treatment in experimental group 1 (312.76±30.34) U·mL-1vs(20.73±8.61) U·mL-1,P<0.05);there was significant difference in CA19-9 level before and 6 months after the treatment in experimental group 2 (119.61±13.67)U·mL-1vs(26.34±10.25) U·mL-1,P﹤0.05);in eperimental group 3 the level of CA19-9 was (459.56±86.21)U·mL-1and there was no significant differences in CA19-9 level and mortality between 6-month follow-up and 12-month follow-up (212.71±40.11)U·mL-1vs(251.53±50.56) U·mL-1,7 deathsvs16 deaths,P>0.05).Conclusions Patients with ACC,XGC and GC all could have high levels of CA19-9,which show different characteristics and clinical significances.CA19-9 is not only a tumor marker but also an inflammation marker in gallbladder diseases,therefore,we could distinguish them on the basis of clinical characteristics.

Tumor marker;CA19-9;Acute calculous cholecystitis;Xanthogranulomatous cholecystitis;Gallbladder cancer

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.031

2016-05-18，

2016-06-19)