自身抗體相關性先天性心臟傳導阻滯研究進展

倪晴，陳黎，陳文瑋

自身抗體相關性先天性心臟傳導阻滯研究進展

倪晴，陳黎，陳文瑋△

自身抗體相關性先天性心臟傳導阻滯（ACHB）是抗SSA/Ro抗體和抗SSB/La抗體陽性母親在妊娠過程中通過胎盤將抗體輸送給胎兒，干擾胎兒心臟傳導所致的一類疾病，大多以Ⅲ度房室傳導阻滯為最初表現。該病在抗SSA/Ro抗體陽性的患者初次妊娠的發生率為2%，而再次妊娠的發生率為12%～20%。房室傳導是心臟電生理與機械活動的基礎，房室傳導阻滯是指沖動從心房傳導至心室的過程中出現異常延遲或不能抵達心室，嚴重程度取決于心室率的快慢。ACHB的發病率低，而一旦發展為Ⅲ度房室傳導阻滯則預后不佳。綜述該病的發病機制、危險因素、診斷方法、產前干預及預后等，為該病早期診療及改善預后等方面提供臨床依據。

心臟傳導阻滯；房室傳導阻滯；自身免疫疾病；胎兒；抗SSA/Ro抗體；抗SSB/La抗體

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：486-489）

自身抗體相關性先天性心臟傳導阻滯（autoantibody-related congenital heart block，ACHB）是胎兒在生長發育過程中被動獲得母體抗體（抗SSA/Ro抗體和抗SSB/La抗體）而對其心臟傳導產生干擾所致的一類疾病[1]。子宮內、出生時或出生后28 d內發現的心臟傳導阻滯均被定義為先天性心臟傳導阻滯（congenital heart block，CHB）。ACHB通常在孕18～24周時通過胎兒超聲心動圖發現，最初表現為Ⅰ度或Ⅱ度房室傳導阻滯（atrioventricular block），也可表現為Ⅲ度房室傳導阻滯，然而絕大多數以Ⅲ度房室傳導阻滯為最初表現。正常胎兒胎心率通常為110～160次/min，而Ⅲ度房室傳導阻滯胎心率通常在50～70次/min。

ACHB發病率低，一旦發展為Ⅲ度房室傳導阻滯預后不佳。Levesque等[2]統計了214例ACHB的胎兒，為了評估宮內診斷為ACHB胎兒的預后，排除了12例在新生兒期診斷為ACHB的胎兒，新生兒期死亡率為17.3%（35/202），除去4例要求終止妊娠的病例，死亡率為15.7%（31/198）。在隨訪7年間，187例出生時存活的新生兒中有148例植入了起搏器，35例存在擴張性心肌病，22例死亡。在抗SSA/Ro抗體陽性的母親初次妊娠中，胎兒發生CHB的概率只有2%[3]，而再次妊娠胎兒的患病率增至12%～20%[4-5]，因而抗SSA/Ro抗體對ACHB的研究具有重大意義。現就ACHB的發病機制、危險因素、診斷、產前干預及預后等方面進行綜述。

1　發病機制

ACHB的發生與母體自身抗體（抗SSA/Ro抗體和抗SSB/La抗體）相關，上述抗體常存在于干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡或僅僅是自身抗體陽性而無臨床癥狀的人群中[6]。多年來，抗Ro抗體被公認為是CHB的主要致病因子。SSA/Ro抗原是由Ro52和Ro60兩種多肽構成的一種核糖核蛋白復合物。在細胞和分子水平上，CHB是由免疫復合物沉積導致房室結炎癥、纖維化、鈣化所引起的。目前主要有炎癥理論及電生理理論兩種觀點。

Ro52和Ro60是細胞內蛋白，前者是E3泛素連接酶，常表達于免疫細胞，并參與干擾素介導的免疫調節；后者在RNA質量控制方面起到一定的作用。炎癥理論認為抗Ro60抗體結合凋亡的心肌細胞，將凋亡產物通過非炎癥通路即巨噬細胞的調理作用將其吞噬，導致炎癥反應發生及更多的細胞凋亡[7]。隨后的研究表明調理作用下的心肌凋亡細胞激活巨噬細胞產生促炎癥及促纖維化的細胞因子，這些反過來促進心肌細胞的纖維化[8]。有統計表明接近30%母體抗Ro抗體陽性的胎兒存在Ⅰ度房室傳導阻滯[9]，這些胎兒出生后有短暫的PR間期延長，隨后自行恢復正常，這些表明單純的炎癥學說無法解釋快速的電生理改變。電生理理論認為，抗Ro抗體作用于某些調節房室結電生理活動的鈣離子通道[10]，抗Ro52抗體結合心肌細胞引起鈣穩態失衡致細胞內鈣離子累積，心肌細胞超負荷而失去收縮功能，最終導致心肌細胞凋亡[11]，進而導致房室傳導阻滯。Ambrosi等[1]提出由炎癥學說及電生理學說共同解釋ACHB的發生，ACHB的發生是先影響心臟的房室結電活動，后因炎癥反應導致房室結的慢性炎癥和纖維化，使得胎兒ACHB的程度加重及不可逆。

2　其他危險因素

有研究認為，甲狀腺功能與ACHB的發生存在一定關系。在Spence等[12]的研究中，自身抗體陽性同時伴有甲狀腺功能減退的孕婦其胎兒發生Ⅲ度先天性房室傳導阻滯的概率是僅自身抗體陽性而甲狀腺功能正常孕婦的9倍。因而對于自身抗體陽性的孕婦，孕期監測甲狀腺功能，對有異常的孕婦及時進行調整或許可以降低胎兒先天性房室傳導阻滯的發生率。

3　診斷方法

胎兒ACHB的診斷方法有胎兒心電圖（fetal electrocardiography，fECG）、胎兒超聲心動圖、M型和脈沖多普勒（pulsed Doppler，PW）超聲及胎兒心磁圖（fetal magnetocardiography，fMCG）等。fECG最初用于確定心臟傳導節律，因存在很多噪聲如胎脂、羊水、基線漂移、工頻干擾、肌電干擾以及母親心電干擾等，導致信噪較低因而使用較局限[13-14]。胎兒超聲心動圖既可評估胎兒心臟結構及功能狀態，亦可協助判斷胎兒心律失常的性質，因而是產前診斷胎兒心律失常的常用工具。近年來，組織速度成像（tissue velocity imaging，TVI）和fMCG技術迅速發展，在胎兒心律失常的診斷和分型方面展現出良好的應用前景。Rein等[15]應用二維TVI獲得胎兒心肌運動的數據，分析房室間運動的時間關系，診斷出孕18～38周的31例胎兒心律失常。與傳統超聲心動圖相比，TVI不僅簡單可行，而且對心律失常的分型更加準確，對于傳統方法未能診斷的未下傳型房性期前收縮和室性期前收縮均能正確診斷。fMCG是一種能夠檢測胎兒心臟自發電生理的非侵入性技術，從胎兒心臟獲得的信號足夠精確評估PQRST波形的復雜變化，相比于胎心監護和fECG更加精確有效。因fMCG儀器較貴，使其在臨床應用中有其局限性[16]。

4　產前干預

即使在科學醫療衛生日益發展的今天，對于胎兒CHB的產前干預仍存在著很大的爭議，目前干預方法包括激素（非含氟類激素及氟化類激素）、免疫球蛋白、血漿置換等方法。

4.1非含氟類激素非含氟類激素僅僅用于有臨床癥狀的母體，強的松、強的松龍和甲基強的松為首選用藥，但不適用于母體抗SSA抗體陽性的胎兒CBH的預防。低劑量及中劑量使用這些激素并不能阻止CHB的發展[17]。

4.2氟化類激素氟化類激素包括地塞米松、倍他米松等，其不通過胎盤代謝而是以一種活性形式供給胎兒[18]。這些激素使用風險類似于糖皮質激素，高劑量可能會導致母體感染、骨質疏松、骨壞死、糖尿病、胎兒生長受限及羊水過少。Saleeb等[19]將47例已診斷為胎兒CHB抗SSA陽性或抗SSB陽性的母親分為2組（50個胎兒），28個胎兒使用地塞米松4～9 mg/d達3～19周或倍他米松12～24 mg/周，而在另外一組沒有使用氟化類激素。在使用激素的胎兒中，21個胎兒診斷為Ⅲ度房室傳導阻滯，4個診斷為Ⅱ度房室傳導阻滯的胎兒在出生后好轉為Ⅰ度房室傳導阻滯，然而隨訪中發現其中2個新生兒仍進展成Ⅱ度房室傳導阻滯。而在沒有使用激素的胎兒中18個診斷為Ⅲ度房室傳導阻滯，2個介于Ⅱ度至Ⅲ度房室傳導阻滯的胎兒出生后進展為Ⅲ度房室傳導阻滯，2個診診斷為Ⅱ度房室傳導阻滯的胎兒出生后進展為Ⅲ度房室傳導阻滯。此外，Askanase等[20]也統計了187例CHB的病例，4例在出生后房室傳導阻滯加重，其中有2例在宮內診斷為Ⅱ度房室傳導阻滯，出生前即用地塞米松干預，出生時轉復竇性心律，但最終進展成Ⅲ度房室傳導阻滯。Levesque等[2]也分析了24例Ⅱ度CHB的胎兒，在使用氟化類激素的13例胎兒中，9例進展成Ⅲ度房室傳導阻滯，1例介于Ⅰ度至Ⅱ度房室傳導阻滯間，1例在隨訪時房室傳導阻滯消失，2例停留在Ⅱ度房室傳導阻滯；另11例未治療胎兒中有8例進展為Ⅲ度房室傳導阻滯，2例逆轉為Ⅰ度房室傳導阻滯，1例無房室傳導阻滯存在。以上研究表明，使用氟化類激素與否對先天性房室傳導阻滯的預后沒有明顯影響。

4.3免疫球蛋白在Friedman等[21]的研究中，免疫球蛋白并不能降低母體抗體水平，也不能預防胎兒先天性房室傳導阻滯的發生。

4.4血漿置換血漿置換可有效降低血液循環中抗SSA抗體及抗SSB抗體濃度。Tonello等[22]的研究中，血漿置換被認為是產前聯合治療先天性房室傳導阻滯中的一個有用因素。在先天性房室傳導阻滯程度逆轉的病例中，母體抗體水平都有長期顯著的下降。因而該研究建議在抗SSA抗體陽性及抗SSB抗體陽性的孕婦中，在18～24周應常規監測抗體水平及每周常規胎兒超聲心動圖，以及早發現ACHB的發生并盡早干預治療。

Di Mauro等[23]對1例已發現胎兒CHB（Ⅲ度房室傳導阻滯，無心臟解剖異常）的母親給予口服倍他米松、血漿置換及免疫球蛋白的聯合治療。在母體妊娠32+周時因胎心監護不滿意即行剖宮產分娩一男嬰，體質量1 515 g。該新生兒因心率持續＜70次/ min，出生后7 d即行起搏器植入，至40周，無任何心力衰竭表現。Eliasson等[24]對2000—2007年的175例Ⅱ度至Ⅲ度房室傳導阻滯胎兒進行了研究，結果并不支持對抗SSA抗體或抗SSB抗體陽性母親在宮內診斷為胎兒Ⅲ度房室傳導阻滯后行激素治療。對宮內診斷為Ⅱ度房室傳導阻滯的胎兒若母體使用激素可能降低發展為Ⅲ度房室傳導阻滯的風險。而Doti等[25]統計了1997—2014年的18例先天性房室傳導阻滯病例的治療及預后，證實藥物治療對胎兒先天性房室傳導阻滯并沒有作用。Ruffatti等[26]的研究表明血漿置換或免疫吸附聯合常規抗凝治療可能是一個有價值的、安全的治療方案，血漿置換及免疫球蛋白、類固醇激素的聯合使用顯著提高了胎兒出生時的心率，降低了出生后1年內起搏器的植入率。有研究建議孕期應常規監測抗SSA/Ro抗體[27]，還有研究證實使用激素對上述抗體陽性的孕婦發生胎兒先天性房室傳導阻滯具有保護作用[28]，而尚無明確針對該抗體陽性的干預方法。因為該病的發病率低，缺乏大樣本量統計，因而上述研究可信度仍有待考證。2014年美國心臟協會（AHA）胎兒心血管疾病診斷治療科學聲明，見表1。

5　預后

ACHB的預后取決于該病的發展程度，對心功能的影響，是否伴發心肌、瓣膜功能障礙及心內膜彈力纖維增生等。提示預后不良的因素有：孕周＜20周，心室率＜50次/min，胎兒水腫，左心室功能受損[24]。

6　結語與展望

綜上所述，很少有研究明確胎兒CHB的宮內治療方案，而基于大樣本量的隨機對照試驗基本不可能實現，因而在評估病情及治療方面需權衡利弊。隨著發病機制進一步被闡明，或許可為胎兒免疫性房室傳導阻滯的治療提供新思路、新途徑。但是新的治療方法的確認需要大樣本臨床隨機對照試驗驗證和循證醫學證據才能最終應用于臨床。

表1　房室傳導阻滯的宮內治療

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[本文編輯王琳]

Research Progress of Autoantibody-Related Congenital Heart Block

NI Qing，CHEN Li，CHEN Wen-wei.
Department of Obstetrics and Gynecology，The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

CHEN Wen-wei，E-mail:chenghang1953@163.com

The autoantibody-related congenital heart block(ACHB)is an autoimmune condition associated with transplacental maternal autoantibodies(anti-SSA/Ro antibodies and anti-SSB/La antibodies)which interfere in the developing heart conduction of the fetus,mostly manifesting as third degree atrioventricular block.The incidence of primary pregnancy in those patients with the positive anti-SSA/Ro antibody is 2%,and 12%-20%in secondary pregnancy.Atrioventricular conduction is the basis of cardiac electric activity and mechanical activity. Atrioventricular block is a disturbance in conduction of sinus or atrial impulse through the specialized conducting system and the severity depends on how fast the ventricular rate is.The incidence of ACHB is low,however,its poor prognosis should be concerned.This review was aimed to provide clinical evidence for screening,treatment and prognosis of this disease by describing the pathogenesis,risk factors,diagnostic methods,prognosis and prenatal interventions.

Heart block；Atrioventricular block；Autoimmune diseases；Fetus；Anti-SSA/Ro antibodies；Anti-SSB/La antibodies

國家自然科學基金（81300507）

210029南京醫科大學第一附屬醫院婦產科

陳文瑋，E-mail：chenghang1953@163.com

△審校者

（2016-07-22）