加載中藥干預射血分數(shù)正常心力衰竭的系統(tǒng)評價

平 偉，趙志強，侯欣穎，王賢良，侯雅竹，毛靜遠

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·臨床醫(yī)學論著·

加載中藥干預射血分數(shù)正常心力衰竭的系統(tǒng)評價

平 偉1，2，趙志強2，侯欣穎1，王賢良2，侯雅竹2，毛靜遠2

目的 系統(tǒng)評價在西藥常規(guī)治療基礎上加載中藥治療射血分數(shù)正常心力衰竭的有效性和安全性。方法 從建庫起至2015年10月，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方期刊數(shù)據(jù)庫(WANFANG)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、EMBase、Cochrane Library，納入以射血分數(shù)正常/保留的心力衰竭或舒張性心力衰竭為研究對象的隨機對照臨床試驗，干預措施為西藥常規(guī)治療基礎上加載中藥(治療組)與單純西藥常規(guī)治療(對照組)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)開發(fā)的Revman5.3軟件提供的風險評估工具評價文獻質量，之后采用Revman5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。結果 入選9篇隨機對照試驗研究，共納入636例射血分數(shù)正常的心力衰竭病人。常規(guī)西藥加載中藥治療能提高心衰病人6 min步行試驗距離(6MWD)[隨機效應模型：SMD=1.24，95% CI(0.98，1.51)，P<0.001]，降低血漿N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平[MD=-135.97，95%CI(-164.60，-107.33)，P<0.001]，提高心臟超聲舒張早期血流峰速度(E峰)值[MD=10.36，95% CI(6.81，13.92)，P<0.001]，降低舒張晚期血流峰速度(A峰) 值[MD=-6.28，95%CI(-10.82，-1.75)，P=0.007]，升高E/A值[MD =0.30，95% CI(0.23，0.38)，P<0.001]，在臨床有效率方面，加載中藥治療優(yōu)于常規(guī)西藥治療[RR= 1.29，95%CI(1.15，1.44)，P<0.001]，在臨床顯效率方面也優(yōu)于常規(guī)西藥治療[RR=1.61，95%CI(1.19，2.19)，P=0.002]。安全性方面，未見嚴重不良事件及肝腎功能損害報道。結論 加載中藥治療射血分數(shù)正常的心力衰竭，能提高心衰病人6MWD，降低血漿NT-proBNP水平，升高心臟超聲E峰值，降低A峰值，升高E/A比值，提高臨床療效。

心力衰竭；射血分數(shù)正常；舒張性心力衰竭；中醫(yī)藥；系統(tǒng)評價

射血分數(shù)正常/保留的心力衰竭(HFNEF)，既往多稱為舒張性心力衰竭(DHF)。自1984年Dougherty等[1]報道收縮功能正常的心力衰竭之后，關于HFNEF的臨床研究逐漸成為熱點。HFNEF的發(fā)病率與死亡率均較高[2-6]，發(fā)病機制尚未完全闡明，多項關于HFNEF的臨床研究(包括PEP-CHF、CHARM-Preserved、I-Preserve、J-DHF等)均未證實對HFNEF有效的藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等，可改善HFNEF病人的預后和降低病死率[7-18]。目前HFNEF的治療手段仍然是減輕心臟負荷、積極控制血壓、控制心房顫動的心率和心律，阻止心肌纖維化，逆轉心肌肥厚，改善左心室功能[17-19]。在我國，中醫(yī)藥經(jīng)常被經(jīng)驗性的加載應用于HFNEF治療，也有一些臨床研究報道提示有效。本研究對在西藥常規(guī)治療基礎上加載中藥治療HFNEF/HFPEF或DHF的臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，以明確中醫(yī)藥治療HFNEF的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象 文獻中明確描述診斷標準的HFNEF/HFPEF/DHF人群[20-25]，排除肥厚性心肌病、限制性心包炎、惡性腫瘤、嚴重肝腎疾病等。

1.1.3 干預措施 對照組使用西藥常規(guī)治療，包括采用利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類等，治療組在西藥常規(guī)治療的基礎上加載中藥，包括中成藥、中藥湯劑或中藥針劑等治療。

1.1.4 結局指標 使用下列≥1項結局指標的試驗均納入。主要結局指標：心衰再住院率、死亡率；次要結局指標：6 min步行距離試驗(6MWD)、B型腦鈉肽/N端B型腦鈉肽前體(BNP/NT-proBNP)、心臟超聲指標[舒張早期血流峰速度(E峰)、舒張晚期血流峰速度(A峰)、E/A、E/E’、 左房內徑(LAD)、左室收縮末期內經(jīng)(LVESD)、左室舒張末內徑(LVEDD)、E峰減速時間(DT)及左室等容舒張時間(IVRT)等]、明尼蘇達心力衰竭生存質量量表評分、健康相關生活質量評分、Lee氏心衰評分、心功能分級、臨床療效、中醫(yī)證候療效及不良反應情況。臨床療效判斷依據(jù)，顯效：癥狀及體征明顯減輕，或心功能提高2級以上；有效：癥狀及體征部分緩解或心功能改善1級；無效：癥狀及體征無改善，甚至加重或心功能改善不足1級。

1.2 文獻排除標準 動物實驗，非臨床研究數(shù)據(jù)，非隨機對照試驗，數(shù)據(jù)有誤或不完整導致無法納入的文獻、綜述、評論、重復發(fā)表的文獻。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫，包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方期刊數(shù)據(jù)庫(WANFANG)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館。檢索時間均為建庫至2015年10月。中文檢索主要采用主題詞聯(lián)合字段檢索，中文檢索詞主要為“射血分數(shù)正?！薄靶牧λソ摺薄爸兴帯保挥⑽牟捎弥黝}詞檢索，檢索詞主要為“heart failure with preserved ejection fraction”“heart failure with normal ejection fraction”“heart failure，diastolic”。

1.4 文獻篩選、資料提取 由兩名研究者(P.W.and H.X.Y)按照按射血分數(shù)正常性心力衰竭(HFNPEF)的納入與排除標準獨立進行文獻篩選，意見不一致時與第3者(Z.Z.Q)討論決定并裁定。提取內容主要包括：作者姓名、發(fā)表時間、試驗例數(shù)、納入標準、臨床指標、隨訪時間、不良反應等。

1.5 文獻質量評價 由兩名研究者(P.W.and H.X.Y)獨立進行文獻質量評價，利用 Review manager5.3軟件風險評估工具(來源：Cochrane協(xié)作網(wǎng))，按照隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、研究結果是否進行盲法評價、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇報告研究結果、其他偏倚等[18]對納入的每一篇RCT進行評價，意見不一致時通過討論或咨詢第三者(Z.Z.Q)決定。根據(jù)文章描述將風險評估分為“不清楚”“高風險”“低風險”等[26]。本系統(tǒng)評價與Meta分析是參照Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis statement(PRISMA聲明)相關條目執(zhí)行的。

1.6 數(shù)據(jù)提取 制定“文獻信息提取表”及“方法學質量評估表”，由一名研究者(P.W)進行數(shù)據(jù)提取和錄入，另一名研究者(H.X.Y)負責和對數(shù)據(jù)，信息提取表內包括研究類型、病人特征、治療方法、試驗結果等；另一張表中為Cochrane方法學質量評估的所有條目，提取獲得的信息由另兩名研究者仔細核對，意見不一致時通過討論或咨詢第三名研究者決定。

1.7 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.3軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計數(shù)資料有相對危險度(relative risk，RR)，計量資料采用加權均數(shù)差(weighed mean difference，WMD)或標準±均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)，兩者均以95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)表示。采用I2檢驗評價異質性，在Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions的5.0及以上版本中按照I2異質性分為：0～40%，輕度的異質性；40%～60%，中度異質性；50%～90%，較大異質性；75%～100%，很大的異質性。在Cochrane系統(tǒng)評價中，只要I2不大于50%，其異質性就可以接受[26]。I2<50%采用固定效應模型，I2大于50%采用隨機效應模型，通過順序去除其中的某一項研究進行敏感性分析，確定潛在異質性來源及該研究對整個匯總結果的影響[27]。由于在每項分析中符合納入標準的研究較少(<10篇)，故存在著發(fā)表偏倚。(軟件來源http：//tech.cochrane.org/revman/download)

2 結 果

2.1 文獻檢索(見圖1) 共檢索出文獻1 849篇，合格文獻9篇[28-36]，均為中文文獻。納入文獻的發(fā)表時間2011年—2015年。

圖1 文獻篩選流程圖

2 .2 納入文獻的一般特征與質量評價

2.2.1 病人情況(見表1) 9個RCT共納入病人636例，其中男性348例(54.72%)，女性288例(45.28%)，年齡35歲～86歲；4篇文獻提及心衰病程為2月至12年[28-30，36]。納入病人心功能均在NYHA分級Ⅰ級～Ⅳ級，5篇文獻對納入病例不同NYHA心功能分級情況進行了詳細描述[29-32，36]。

2.2.2 干預措施 9個RCT中，對照組僅用常規(guī)西藥治療，有4篇文獻明確所使用的藥物名稱及劑量[29-30，32-33]；治療組在常規(guī)西藥基礎上加用中藥湯劑、中成藥或中藥靜脈制劑治療，9篇文獻均提及中藥的用法用量[28-36]。

2.2.3 觀察指標 4篇文獻采用6MWD作為評價指標；4篇文獻采用NT-proBNP作為評價指標；1篇文獻采用BNP作為評價指標；4篇文獻采用心臟超聲指標作為評價指標，如E、A、E/A、E/E’、E峰減速時間(DT)、左房內徑、左室收縮末期內經(jīng)、左室舒張末內徑、左室等容舒張時間；1篇采用明尼蘇達心衰量表作為評價指標；2篇文獻采用SF-36量表作為評價指標；1篇文獻采用Lee氏心衰評分作為評價指標；5篇文獻采用臨床有效率作為評價指標；4篇文章采用臨床顯效率作為評價指標； 1篇文獻采用中醫(yī)癥候評分作為評價指標。2篇文獻提及不良事件及處理轉歸。

2.2.4 質量評價(見圖2) 納入的9篇文獻[28-36]，均采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，9篇文獻均未描述分配隱藏、盲法、研究結果的盲法評價、不完整數(shù)據(jù)、選擇性報告，故不排除偏倚可能。

2.3 療效評價

2.3.1 結局指標

2.3.1.1 6MWD 共納入4篇文獻，Meta分析結果顯示，加載中藥治療能增加病人6MWD[隨機效應模型：SMD 1.24，95%CI(0.98，1.51)，P<0.0001]。詳見圖3。但異質性檢驗顯示結果異質性很大(P<0.000 1，I2=92%)。詳見圖3。查找異質性潛在來源，去掉單一研究并未改變異質性的結果。敏感性分析結果分別是[SMD=0.99，95% CI(0.70～1.27)，P<0.000 1；異質性檢驗P=0.005，I2=81%][35]，[SMD=1.54，95%CI(1.22～1.86)，P<0.000 1；異質性檢驗P<0.001，I2=92%][29]，[SMD=1.07，95%CI(0.75～1.39)，P<0.001；異質性檢驗P<0.000 1，I2=94%][34]，[SMD=1.44，95%CI(1.13～1.76)，P<0.000 1； 異質性檢驗P<0.000 1，I2=93%][30]。

注：“？”表示風險評估結果為“不清楚”；“+”表示風險評估結果為“低風險”；“-”表示風險評估結果為“高風險” 。

圖2 風險評估圖

圖3 加載中藥治療對HFNEF病人6MWD的影響

2.3.1.2 NT-proBNP 共納入4個研究，Meta分析結果顯示加載中藥治療能降低心衰病人血漿NT-proBNP水平[固定效應模型：MD=-135.97，95%CI(-164.60，-107.33)，P<0.000 1]。詳見圖4。但異質性檢驗顯示結果異質性較大(P=0.02，I2=68%)。進行敏感性分析結果是[MD=-86.34，95% CI(-131.46，-41.22)]，P<0.000 1；異質性檢驗P=0.42；I2=0[28]。

圖4 加載中藥治療對HFNEF病人NT-pro BNP的影響

2.3.1.3 心臟超聲指標 E峰，納入2個研究，Meta分析結果顯示加載中藥治療能提高病人心臟超聲E峰值[固定效應模型：MD= 10.36，95% CI(6.81，13.92)，P<0.001；異質性檢驗P=0.86，I2=0%]。詳見圖5。

圖5 加載中藥治療對HFNEF病人E峰的影響

A峰，納入2個研究，Meta分析結果顯示加載中藥治療能降低病人心臟超聲A峰值[固定效應模型：MD=-6.28，95%CI(-10.82，-1.75)，P=0.007；異質性檢驗P=0.78，I2=0]。詳見圖6。

圖6 加載中藥治療對HFNEF病人A峰的影響

E/A，納入3個研究，Meta分析結果顯示加載中藥治療能升高病人心臟超聲E/A值[固定效應模型：MD =0.30，95% CI(0.23，0.38)，P<0.001；異質性檢驗P=0.58，I2=0]。詳見圖7。

圖7 加載中藥治療對HFNEF病人E/A的影響

LVEDD，納入2個研究，Meta分析結果顯示加載中藥治療未 能降低病人心臟超聲LVEDD值[固定效應模型：MD =-0.28，95% CI(-0.69，-0.12 )，P=0.16；異質性檢驗P=0.90，I2=0]。詳見圖8。

圖8 加載中藥治療對HFNEF病人LVEDD的影響

2.3.1.4 臨床療效 有效率，共納入5個研究，Meta分析結果顯示加載中藥治療的臨床療效有效率優(yōu)于單純西藥治療[RR=1.29，95% CI(1.15，1.44)，P<0.001；異質性檢驗P=0.92，I2=0]。詳見圖9。

圖9 加載中藥治療HFNEF的臨床有效率

顯效率，共納入3個研究，Meta分析結果顯示加載中藥治療的臨床療效有效率顯著優(yōu)于單純西藥治療[RR=1.61，95%CI(1.19，2.19)，P=0.002；異質性P=0.31，I2=16%]。詳見圖10。

圖10 加載中藥治療HFNEF的臨床顯效率

2.3.2 其他結局指標的描述性分析

2.3.2.1 血漿BNP水平 黃飛翔[30]研究顯示加載中藥干預HFNFE12周后，治療組血漿BNP下降水平優(yōu)于對照組(P<0.01)。

2.3.2.2 心臟超聲 E/e’、DT、IVRT 鄒國良等[28]研究顯示加載中藥干預HFNEF15 d后，治療組E/e’降低優(yōu)于對照組(P<0.05)。張麗璇等[33]研究顯示加載中醫(yī)藥干預HFNEF30 d后，治療組E峰減速時間、左室等容舒張時間下降均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.3.2.3 生存質量 2篇文獻采用SF-36評價了舒張性心力衰竭病人的生存質量，康素嫻等[34]、劉培中等[35]研究均顯示加載中藥治療組的SF-36評分值優(yōu)于對照組，但由于兩項研究在8個生理維度指標上同質性較差，故未進行Meta分析。

2.3.2.4 Lee氏心衰評分 杜亞康[32]研究顯示加載中藥干預HFNEF30 d后，治療組與對照組比較未見明顯差異(P=0.1607)。

2.3.2.5 中醫(yī)癥候積分 2篇文獻評價了中醫(yī)癥候積分，黃飛翔等[30]及鄒國良等[28]研究均顯示治療組中醫(yī)癥候積分改善明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.4 安全性評價 1篇文獻[28]提及治療組3例病人大便變稀，1 d～2 d后自行好轉。1篇文獻[32]提及治療組1例輕度腹瀉，調整飲食腹瀉緩解，1例發(fā)生低血鉀，對照組3例發(fā)生低血鉀、3例發(fā)生低血壓，經(jīng)補鉀、停用利尿劑后低血鉀及低血壓恢復正常。治療前后兩組病人肝腎功能、血常規(guī)均未見明顯異常。其余6篇文獻未提及不良事件及其他安全性指標。

3 討 論

3.1 中藥治療HFNEF療效 本研究共納入9篇RCT研究636例符合HFNEF診斷標準的病人。系統(tǒng)評價表明加載中藥治療能提高HFNEF病人的6MWD、降低NT-proBNP，升高E峰值，降低A峰值，升高E/A比值，提高臨床療效。其中3篇文獻采用E/A評價心臟舒張功能，但該指標改善與心臟舒張功能改善并非線性關系，E/e’評價舒張功能優(yōu)于E/A但僅1篇文獻采用，因此加載中藥能否改善心臟舒張功能尚需進一步評價。

3.2 系統(tǒng)評價局限性

3.2.1 方法學質量評價 本研究納入的9篇文章均為隨機對照試驗，均使用隨機數(shù)字表法進行隨機，所有研究均未描述分配隱藏及盲法；未報告是否有不完整數(shù)據(jù)；僅有2篇文獻提及隨訪，故不能排除選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚等多種偏倚存在的可能[26]。

3.2.2 研究對象納入 本研究所納入的9篇文章中，所參照的HFNEF的診斷標準各不相同(見表1)。

3.2.3 干預措施 本研究納入的9篇文獻中，有8篇[28-33，35-36]提及了試驗藥物的來源、批號或具體處方劑量。

3.2.4 療效指標選擇及評價 9篇文獻采用了6MWD、NT-pro BNP/BNP、E/A、 E/e’、DT、IVRT、SF-36、心功能改善等作為療效評價指標，上述指標均為替代終點，無1篇文獻采用死亡率、再住院率等“硬終點”作為評價指標。同時，9個研究的療程從2周到6月不等，也是造成異質性較大的原因之一。

在指標評價方面，僅1篇文獻[34]介紹了關于6WMD操作規(guī)范；以BNP或NT-pro BNP為臨床指標的有5篇文獻[28，30-32，36]，描述了測量儀器及試劑來源；2篇文獻[31，36]描述了超聲心動儀的型號，但均無1篇納入文獻描述了各項指標的測量及評價是否為同一人員。

3.2.5 倫理方面 納入的9篇文獻中有2篇文獻[28，36]提及倫理學問題(簽署知情同意書)。

該系統(tǒng)評價初步顯示了加載中藥治療能夠提高HFNEF的臨床療效，且無嚴重不良事件/反應，但由于納入研究質量偏低，降低了結論的可靠性。加載中藥能否確切改善HFNEF病人心臟舒張功能、提高生存質量、改善遠期預后，尚亟待更高質量臨床研究提供科學證據(jù)證實。

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(本文編輯王雅潔)

Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Heart Failure with Normal Ejection Fraction：A Systematic Review

Ping Wei，Zhao Zhiqiang，Hou Xinying，Wang Xianliang，Hou Yazhu，Mao Jingyuan

School of Graduates，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；The First Teaching Hospital，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China

Zhao Zhiqiang(The First Teaching Hospital，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin，China)Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of traditional Chinese medicine(TCM) for heart failure with normal ejection fraction(HFNEF).Methods Electronic literature of CNKI， VIP， WanFang， China biological medical (CBM) literature，Pubmed， EMBase，Cochrane Library were searched until October，2015.Randomized controlled trails (RCTs) compared combined TCM with western medicine in patients with HFPEF or DHF were eligible for inclusion.The analysis was performed with the software of Rev-Man 5.3.Quality was assessed by using the Cochrane risk of bias tool .Results Nine RCTs，totally 636 patients with HFNEF were identified.Compared with the control group，the distances of the 6-minute walk test (6MWT) were increased [MD=1.24， 95% CI(0.98， 1.51)， P<0.001]， the values of N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) reduced [MD=-135.97，95% CI(-164.60，-107.33)， P<0.001]， the E value reduced [MD=10.36，95% CI(6.81，13.92)， P<0.001)， the A value improved [MD=-6.28，95% CI(-10.82，-1.75)， P=0.007]， the E/A value reduced [MD=0.30， 95% CI(0.23，0.38)， P<0.001] in the combination group.The efficiency was improved [RR= 1.29， 95% CI(1.15，1.44)，P<0.001].The clinically significant efficiency was improved [RR=1.61，95% CI(1.19，2.19)，P=0.002].No obvious adverse reactions and hepatic and renal impairment was reported during these trails.Conclusion Compared with the western medicine treatment， additional TCM for HFNEF was safe and effective.It could increase the distance of the 6MWT， reduce the values of NT-pro BNP， the value of E ， the value E/A and the A value， improve the clinical efficacy.

heart failure with normal ejection fraction；diastolic heart failure；traditional Chinese medicine；systematic review

國家自然科學基金青年基金項目(No.81202852)；教育部創(chuàng)新團隊發(fā)展計劃(No.IRT1276)；天津市高?！皟?yōu)秀青年教師”資助計劃；國家中醫(yī)藥管理局國家冠心病中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務建設科研專項課題(No.JDZX2015005)

1.天津中醫(yī)藥大學研究生院(天津300193)；2.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院

趙志強，E-mail：quanmingzhao@126.com

R541.6 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.21.001

1672-1349(2016)21-2465-07

2015-12-27)

引用信息：平偉，趙志強，侯欣穎，等.加載中藥干預射血分數(shù)正常心力衰竭的系統(tǒng)評價[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2016，14(21)：2465-2471.